BAB I

PENDAHULUAN

1.1.Latar belakang

Interaksi obat didefinisikan oleh Committee for Proprietary Medicine Product(CPMP)

sebagai suatu keadaan bilamana suatu obat dipengaruhi oleh penambahan obat lain dan

menimbulkan pengaruh klinis. Biasanya, pengaruh ini terlihat sebagaisuatuefeksamping,

tetapi terkadang pula terjadi perubahan yang menguntungkan. Obat yang memengaruhi

disebut sebagai precipitant drug, sedangkan obat yang dipengaruhi disebut sebagai object

drug.

Interaksi obat adalah peristiwa dimana aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh

obat lain yang diberikan bersamaan. Interaksi obat terjadi jika suatu obat mengubah efek obat

lainnya. Kerja obat yang diubah dapat menjadi lebih atau kurang aktif. Menurut Piscitelli dan

Rodvold (2005), Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika

obat dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi.Obat yang

diberikan dapat bersaing satu dengan yang lainnya, atau apa yang terjadi ketika obat hadir

bersama satu dengan yang lainnya sehingga interaksi obat menjadi penting untuk

dipertimbangkan(Stockley 2008).Interaksi obat dapat terjadi pada manusia maupun pada

hewan yang mengonsumsi obat.

Beberapa studi menyebutkan proporsi interaksi obat dengan obat lain (antar obat)

berkisar antara 2,2% sampai 30% terjadi pada pasien rawat-inap dan 9,2%sampai 70,3%

terjadi pada pasien-pasien rawat jalan,walaupun kadang-kadang evaluasi interaksi obat

tersebut memasukkan pula interaksi secara teoritik selain interaksi obat sesungguhnya yang

ditemukan dan terdokumentasi. Di Amerika Serikat, insidensi interaksi obat yang

1
mengakibatkan reaksi efek samping sebanyak 7,3% terjadi di rumah sakit lebih dari 88%

terjadi pada pasien geriatrik di rumah sakit. Orang mengalami resiko efek samping karena

interaksi obat, dan seberapa jauh risiko efek samping dapat dikurangi diperlukan jika akan

mengganti obat yang berinteraksi dengan obat alternatif. Dengan mengetahui bagaimana

mekanisme interaksi antar obat,dapat diperkirakan kemungkinan efek samping yang

akan terjadi dan melakukan antisipasi. Makalahini bermaksud menguraikan beberapa

mekanisme interaksi antar obat yang terjadi karena interaksi tersebut (Gitawati 2008)

1.2.Rumusan Masalah

a. Apa itu interaksi obat ?

b. Apa itu interaksi pada proses absorbsi ?

c. Bagaimana efek perubahan pada gastrointestinal ?

d. Bagaimana adsorpsi, kelasi dan mekanisme pembentukan ion kompleks ?

e. Bagaimana induksi atau inhibisi dari protein transporter obat ?

f. Bagaimana malabsorpsi yang disebabkan oleh obat ?

1.3. Tujuan

a. Untuk mengetahui apa itu interaksi obat

b. Untuk mengetahui interaksi pada proses absorpsi

c. Untuk mengetahui efek perubahan pada gastrointestinal

d. Untuk mengetahui adsorpsi,kelasi dan mekanisme pembentukan ion kompleks

e. Untuk mengatahui induksi dan inhibisi dari protein transporter obat

f. Untuk mengtahui malabsorpsii yang disebabkan oleh obat

2
 BAB II

ISI

2.1. Definisi Interaksi Obat

Interaksi obat yang terjadi di dalam tubuh dapat dibedakan menjadi dua, yaitu

interaksi farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Interaksi farmakodinamik adalah

interaksi antar obat (yang diberikan berasamaan) yang bekerja pada reseptor yang sama

sehingga menimbulkan efek sinergis, antagonis ataupun potensiasi. Sedangkan interaksi

farmakokinetik terjadi pada proses-proses peredaran obat di dalam tubuh.

Interaksi obat antagonis merupakan interaksi yang bersifat saling manurunkan bahkan

meniadakan khasiat dari masing-masing obat. Kegiatan obat pertama dikurangi atau

bahkan ditiadakan sama sekali oleh obat kedua yang memiliki khasiat farmakologis yang

bertentangan. Penurunan efek satu obat oleh obat yang lain atau antagonis antar obat pada

umumnya tidak diinginkan, tetapi kadang-kadang juga diinginkan. Pada kasus penurunan efek

obat yang tidak diinginkan, kombinasi obat dikatakan tidak sesuai (incompatible). Bila

senyawa antagonis diberikan sesudah agonis, yang dimaksudkan untuk menghilangkan

efek agonis atau efek sampingnya,maka disebut efek kuratif, misal untuk pengobatan

keracunan obat, senyawa antagonis berfungsi sebagai antidotum (Stockley 2008). Beberapa

obat yang memberikan interaksi antagonis antara lain obat yang bersifat beta agonis yaitu

Salbutamol untuk pengobatan asma dengan obat yang bersifat pemblok beta yaitu propanolol

untuk pengobatan hipertensi, dapat menyebabkan bronkospasme, vitamin K dan derivat

kumarin (warfarin), Simetidin dan propanolol, atropin terhadap asetilkolin.

Efek obat sinergisme adalah interaksi antara 2 atau lebih bahan yangmenghasilkan

suatu peningkatan kuantitatif dari efeknya dibandingkan bila diberikanbahan secara sendiri

3
(Tatro 2006). Efek obat sinergis dapat bermanfaat tapi dapat pula merugikan bagi tubuh. Efek

sinergis bermanfaat, jika penggunaan obat tunggal tidak memberikan efek terapi yang

memadai, perlu penggunaan kombinasi obat yang memiliki efek terapi yang sinergis

sehingga efek terapi lebih kuat dan memberikan efek bagi penderita sedangkan efek sinergis

yang merugikan dimana penggunaan dua obat atau lebih dengan efek yang sama dapat

menimbulkan efek yang berlebihan sehingga membahayakan bagi pasien. Contoh kombinasi

obat yang memiliki efek sinergis diantaranya: amoxicillin-erytromisin, sulfonamide-

trimetroprim,aminoglikosida-metronidazol, beta blocker-procainamide, beta blocker dengan

anti-angina, dan lain-lain (Lacy et all 2006)

Kadang-kadang efek sinergis suatu obat terhadap obat yang lain lebih besar daripada

efek gabungan dua obat dari golongan yang sama (Kee dan Hayes 1996). Kerja sama saling

memperkuat yang secara matematis terjadi efek melebihi jumlah a+ b disebut potensiasi atau

peningkatan potensi (Tjay dan Rahardja 2007). Jika obat adan b dikombinasi misalnya, maka

obat a yang dibutuhkan akan menjadi lebih sedikitdengan kekuatan akhir yang sama (Kee dan

Hayes 1996).

Interaksi farmakokinetik adalah interaksi antar 2 atau lebih obat yang

diberikanbersamaan dan saling mempengaruhi dalam proses ADME (absorpsi,

distribusi,metabolisme, dan eliminasi) sehingga dapat meningkatkan atau menurunkan

salahsatu kadar obat dalam darah. Interaksi dalam proses farmakokinetik yaitu

absorpsi,distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) dapat meningkatkan

ataupunmenurunkan kadar plasma obat (May 1997). Interaksi obat secara farmakokinetikyang

terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan untuk obat lainnyameskipun

cakupannya masih dalam satu kelas terapi. Hal ini disebabkan karena adanya

perbedaan sifat fisikokimia yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda.Contohnya

4
adalah interaksi farmakokinetik yang terjadi pada simetidin tidak dimiliki oleh H2 blocker

lainnya. Selain itu interaksi oleh terfenadin yang tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif

lainnya (Retno 2008)

2.2. Interaksi pada Proses Absorbsi

Interaksi pada proses absorpsi dapat terjadi akibat perubahan harga pH obat pertama.

Misalnya,apabila bersamaan dengan antasidadiberikan obat yang asam atau basa maka jumlah

absorpsi berubah akibat kenaikan harga pH dalam saluran lambung usus bagian atas

selanjutnya pengaruh absorbs suatu obat kedua mungkin terjadi akibat perpanjangan atau

pengurangan waktu huni dalam saluran cerna atau akibat pembentukan kompleks .

Misalnya ,apabila pelewatan melalui usus dipercepat dengan pemberian

metoklopramida ,maka khusus senyawa-senyawa yang sukar diabsorpsi tidak lagi diabsorpsi

dalam jumlah yang normal karena senyawa-senyawa ini tidak lagi cukup lama berkontak

dengan permukaan absorpsi. Pengurangan absorpsi tersebut elah dibuktikan antara lain

digoksin.Efek yang sebaliknya yang dapat ditarik adalah pada perlambatan pelewatan melalui

saluran cerna jadi,anti kolinergika meningkatkan jumlah absorpsi obat-obat lain

Senyawa-senyawa kompleks terbentuk pada pemakaian dalam waktu sama tetrasiklin dan

garam besi . Gagalnya terapi dengan sediaan besi pada waktu bersamaan sebagian disebabkan

karena hal ini

Sebagai dammar penukar anion yang berguna untuk menurunkan lipids misalnya,kolestiramin

atau kolestipol ,absorpsi obat lain dapat dikurangi atau dicegah sama sekali karena

pembentukan garam . berikut interaksi yang telah diamati yaitu menurunnya kerja hormone

kelenjar tiroid ,tetrasiklin dan asamkenodioksikolat atau asam ursodeoksikoat jelas

memperkecil garam absorpsi garam besi .pada dasarnya, setelah pemberian dammar penukar

5
ion maka obat kedua baru diberikan minimum satu jam kemudian akibat kerusakan flora usus

antibiotika spectrum luas ,dapat menganggu sirkulasi enterohepatik senyawa-senyawa yang

dikonjugasi dalam hati dan didekonjugasi lagi dalam usus oleh flora usus .

2.2.1 Efek perubahan pH gastrointestinal

Obat yang melalui membran mukosa dengan difusi pasif tergantung apakah Obat tersebut

dalam bentuk terlarut lemak yang terionisasi. Absorbsi ditentukan dengan nilai pKa obat,

kelarutannya dalam lemak, pH isi usus dan beberapaparameter terkait dengan formulasi obat.

Sebagai contoh adalah asam salisilat oleh lambung lebih optimal pada pH rendah daripada pH

tinggi (Stockley 2008).

1) Asam asetil salisilat (Aspirin) dengan antasid (Antasida DOEN).

Mekanisme kerja Aspirin : menghambat enzim siklooksigenase dan menghambat

pembentukan enzim siklik endoperoksida.

Mekanisme kerja Antasida : menetralkan asam lambung sehingga berguna untuk

menghilangkan nyeri tukak peptik.

Mekanisme interaksi: Antasida akan menyebabkan kondisi cairansaluran cerna

bersifat basa sehingga akan meningkatkan daya kelarutanaspirin yang sukar larut dalam

saluran cerna. Dengan meningkatnya kelarutan aspirin maka kemampuan absorbsi Aspirin

juga meningkat.

2) Tetrasiklin (Cetacycline) dengan Antasida

Mekanisme kerja Tetrasiklin : Menghambat proses sintesis protein dari bakteri yang

menyerang tubuh.

Mekanisme kerja Antasida : menetralkan asam lambung sehingga berguna untuk

menghilangkan nyeri tukak peptik.

6
 Mekanisme interaksi: Suasana alkalis yang terjadi pada saluranpencernaanakan

membentuk kelat sehingga mengurangi kelarutan obat yang bersifat basa

(misalnyatetrasiklin) dalam cairan saluran cerna, sehingga mengurangi absorpsinya.

3) Ketokonazol (Mycoral) pada lingkungan asam di saluran pencernaan.

Mekanisme kerja Ketokonazol : Berinteraksidenganenzim P-450

untukmenghambatdemetilasilanosterolmenjadiergosterol yang

pentinguntukmembranjamur.

Mekanisme interaksi: Ketokonazol yang diberikan secara peroralakanmembutuhkan

suasana lumen yang asam untuk melarutkan sejumlah obatyang dibutuhkan sehingga tidak

memungkinkan diberikan bersama antasida,obat antikolinergik, penghambatan H2, atau

inhibitor pompa proton (misalnyaomeprazol). Ketika pH lambung meningkat, Ketokonazol

sulit untuk terlarut maka absorbsi Ketokonazol juga menurun.

Tabel 2. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi perubahan pH

OBAT (A) OBAT (B) EFEK INTERAKSI

Aspirin Antasida, NaHCO3 Disolusi (A) kecepatan abs (A)

Eritromisin Antasida pH lambung absorpsi obat (A)

Tablet Besi Antasida pH lambung absorpsi obat (A)

Tablet Besi Vitamin C pH lambung absorpsi obat (A)

Tetrasiklin NaHCO3 Kelarutan (A) absorpsi obat

(A)

Glibenklamid, glipizid, Antasida, H2- pH lambung absorpsi obat (A)

tolbutamid blocker, proton

pump inhibitor

Ketokonazol, itrakonazol Antasida, H2- pH lambung absorpsi obat (A)

blocker, proton
(basa lemah)
pump inhibitor

Seruroksim asetil, Obat-obat yg pH lambung absorpsi obat (A)

meningkatkan pH
Sefrodoksim proksetil
cairan saluran cerna
(butuh deesterifikasi pd

suasana asam sebelum

diabsorpsi)

Note: H2 blocker, misalnya simetidin, ranitidin; proton pump inhibitor misalnya, omeprazol

2.2.2 Adsorpsi, kelasi dan mekanisme pembentukan ion kompleks

Arang aktif (C) bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus untukpengobatan

overdosis obat atau untuk menghilangkan bahan beracun lainnya, tetapidapat mempengaruhi

penyerapan obat yang diberikan dalam dosis terapeutik.Antasida juga dapat menyerap

sejumlah besar obat-obatan.

1. Tetrasiklin (Cetacycline) dengan ion logam divalen dan trivalen (Ca, Bi,Al dan Fe).

8
 Mekanisme interaksi: Antibiotik ini akan membentuk kelasi dengan ionlogam tersebut. Hal

ini terjadi karena dengan ikatan ion tersebut akanmembentuk ikatan ion kompleks yang

kurang diserap serta berkurangnyaefek bioavailabilitas karena besarnya struktur

molekul dari ikatan ion logam beserta obat tersebut.

2. Fluorokuinolon (ciprofloxasin) dengan ion-ion bivalen dan trivalen (Ca,Mg, dal Al)

Mekanisme interaksi: Ikatan terserbut dapat menurunkan absorbsi,bioavailabilitas

dan efek terapetik obat. Ikatan tersebut akan membentukion kompleks yang kurang diserap

serta efek antibakterinya berkurang.(Stockley 2008).

Efek interaksi dari kedua contoh diatas dapat secara signifikandikurangi dengan

memberikan antasida beberapa jam sebelum atau setelahpemberian obat. Jika antasida benar-

benar dibutuhkan, penyesuaian terapi, misalnya penggantian dengan obat - obat antagonis

reseptor H2 atauinhibitor pompa proton dapat dilakukan. Beberapa obat antidiare

(yangmengandung atapulgit) menyerap obat-obat lain, sehingga menurunkanabsorpsi

2.2.3 Perubahan motilitas saluran pencernaan

Perubahanmotilitassaluran cerna berakibat pada

perubahankecepatan/lajupengosonganlambung. Interaksiobat yang

terkaitdenganperubahanmotilitas saluran cerna bergantungpadakarakteristikdisolusi,

kelarutanobat, dan kecepatanpelepasanobatdaribahanpembawanya.

Interaksidemikianakanberpengaruhterhadaplaju/kecepatan (rate) dan jumlah (extent)

absorpsiobat, yaknidapatmeningkatataumenurun.

- Obat yang mempercepat/memperpendekwaktupengosonganlambung (misalnya,

metoklopramid) akanmempercepatabsorpsiobatlain

9
 - Obat yang memperlambat/memperpanjangwaktupengosonganlambung (misalnya,

antihistamin, antikolinergik, analgetiknarkotik, antidepresantrisiklik)

akanmemperlambatabsorpsiobatlain

Usushalus (intestin) adalahtempatabsorpsiutamadarisemuaobat. Absorpsi di

intestinberlangsungjauhlebihcepatdaripadaabsorpsi di lambung, semakincepatobatsampai di

intestin, makalajuabsorpsimakincepatdemikian juga jumlahobat yang

diabsorpsimakinmeningkat.

Darilambung, obatakanmasukkeintestin dan transit di sana untukwaktutertentu.

Waktutransit intestinaladalah lama waktu yang dibutuhkanolehobat/zatuntukberada

(singgah) di intestin, yang biasanyatidakmempengaruhiabsorpsiobat di intestin,

kecualiuntuk:

- Obat-obat yang sukarlarutdalamsaluran cerna: digoksin, kortikosteroid

- Obat yang sukar diabsopsi: dikumarol

- Obat yang diabsorpsi secara aktif hanya di satu segmen intestine saja: missal Fe

dan riboflavin (di segmen intestin bagian atas); vitamin B12 (di ileum)

Berikut adalah contoh interaksi obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu pengosongan

lambung dan waktu transit usus.

Tabel 3. Beberapa Contoh Interaksi Obat yang dipengaruhi oleh perubahan waktu

pengosongan lambung dan transit usus

OBAT (A) OBAT (B) EFEK INTERAKSI

Antikolinergik, levodopa Obat (A) memperpanjang waktu

10
antidepresan trisiklik pengosongan lambung

bioavailabilitas obat (B)

Al(OH)3 INH, klorpromazin Idem

Litium klorpromazin Idem

Antikolinergik digoksin Obat (A) memperpanjang waktu

transit usus bioavailabilitas obat

(B)

Antidepresan trisiklik dikumarol Idem

Metoklopramid parasetamol, Obat (A) mempercepat waktu

diazepam, pengosongan lambung

propranolol mempercepat absorpsi obat (B)

Metoklopramid levodopa Obat (A) mempercepat waktu

pengosongan lambung

bioavailabilitas obat (B)

Metoklopramid digoksin Obat (A) memperpendek waktu transit

usus bioavailabilitas obat (B)

Mg(OH)2 digoksin,

prednison,
Idem
dikumarol

11
 Umumnya obat diabsorpsi di dalam usus, dimana absorpsi di usus jauh lebih cepat

dibandinkan di lambung. Oleh karena itu makin cepat obat sampai ke usus maka makin cepat

juga diabsorpsi. Obat-obat yang memperpendek waktu pengosongan lambung akan

mempercepat absorpsi obat lain yang diberikan secara bersamaan dan begitu juga sebaliknya

obat yang memperpanjang waktu pengosongan lambung akan memperlambat absorpsi obat

lain.

1. Propentelin (pharpros) dan Parasetamol

Mekanisme interaksi: Akibat sebagian besar obat diserap di bagian atasusus kecil, obat-

obatan yang mengubah laju pengosongan lambung dapatmempengaruhi absorpsi.

Propantelin misalnya, menghambat pengosonganlambung dan mengurangi penyerapan

parasetamol (asetaminofen),sedangkan metoklopramid memiliki efek sebaliknya

(Stockley, 2008).

2. Metoclopramid dan Parasetamol

Mekanisme kerja Metoclopramid : Memperkuat pergerakan dan pengosongan lambung

dengan merintangi

neurotransmisidarictzkepusatmuntahdenganmemblokadereseptordopamin.

Mekanisme interaksi : Mempercepat pengosongan lambung sehingga meningkatkan

absorbsi Parasetamol.

2.2.4 Induksi dan inhibisi protein transport obat

Ketersediaan hayati beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter obat. Saat ini,

transporter obat yang terkarakteristik paling baik adalah P-glikoprotein. Digoksin adalah

substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan yang menginduksi protein ini, seperti rifampisin,

dapat mengurangi ketersediaan hayati digoksin (Stockley, 2008).

12
 Mekanisme kerja rifampisin : Membentuk kompleks yang stabil dengan DNA

dependent RNA polymerase menyebabkan penghambatan pembentukan rantai pada sintesis

RNA.

Mekanisme kerja digoksin : penghambatan Na+K+ ATPase dan peningkatan arus masuk

ion kalsium ke intra sel.

Mekanisme interaksi : Digoxin sudah di absorbsi dalam plasma kemudian dengan

adanya Rifampicin yang bekerja mengaktifkan enzim P-glikoprotein sebagai substrat digoxin

menarik kembali digoxin dari plasma kembali ke usus menyebabkan penurunan kadar digoxin

dalam plasma sehingga efek terapi digoxin yang di inginkan tidak tercapai.

Transporter di saluran cerna protein yang berperan dalam transpor aktif (up-take dan efflux)

zat/obat dari saluran cerna melalui membran mukosa saluran cerna

Protein Uptake transporterdi saluran cerna, antara lain adalah:

- OATP (Organic Anionic Transporting Polypeptide): untuk anion organik

- OCT (OrganicCationicTransporter): untuk kation organik

Protein Efflux transporter(terdapat di usus, hati, ginjal, sel endotel) adalah:

- P-glikoprotein (P-gp)

Adanya hambatan pada transporter OATP, OCT oleh suatu zat/obat berakibat

terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang

merupakan substrat transporter tersebut, contoh:

- jus buah grapefruit adalah inhibitor OATP; obat-obat betabloker, fexofenadin

(= substrat OATP) jika diberikan bersama jus grapefruit, maka kadar

plasma/bioavailitas obat-obat tersebut akan menurun.

13
 - Siklosporin (inhibitor OATP) jika diberikan bersama atorvastatin (substrat

OATP) makan bioavailabilitas atorvastatin meningkat.

Adanya penghambatan pada transporter P-glikoprotein (P-gp) oleh suatu zat/obat

berakibat terjadinya penurunan atau peningkatan kadar plasma/biovailabilitas obat yang

merupakan substrat transporter tersebut, contoh:

- Ketokonazol, kuinidin, amiodaron (= inhibitor P-gp) jika diberikan bersama

digoksin (= substrat P-gp) maka akan terjadi peningkatan absorpsi dan kadar

plasma digoksin, terjadi penurunan ekskresi empedu dan penurunan sekresi tubular

proximal digoksin terjadi gagal jantung

Distribusi obat menuju ke otak, dan beberapa organ reproduksi seperti testis,dibatasi

aksi protein transporttasi obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktifmembawa obat

keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif.Obat yangtermasuk inhibitor

transporter dapat meningkatkan penyerapan substrat obat ke dalamotak, yang dapat

meningkatkan efek samping CNS (Stockley, 2008).

1. Asam valproate (Amicain)dan Fenitoin (Kutoin)

Mekanisme interaksi: Asam valproat dapat menggeser fenitoin dariikatannya dengan

protein dan menghambat metabolisme fenitoin. Apabilapasien mengkonsumsi kedua

obat ini, kadar fenitoin tak terikat akanmeningkat secara signifikan, menyebabkan efek

samping yang lebih besar.Sebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam

valproat. Terapikombinasi kedua obat ini harus diawasi dengan ketat dan

dilakukanpenyesuaian dosis secara bertahap.

2.2.5 Malabsorbsi dikarenakan obat

14
Neomisinmenyebabkansindrommalabsorpsidandapatmengganggupenyerapansejumlah

obat-obatantermasukdigoksindanmetotreksat (Stockley, 2008).

Mekanisme interaksi : Neomycin menginaktivasi

15
 DAFTAR PUSTAKA

Darmansjah I et al. 2000.Informasi Obat Nasional Indonesia (IONI). CV. Sagung

Seto: Jakarta.

Gitawati R. 2008. Interaksi Obat dan Beberapa Implikasinya.Puslitbang Biomedis

dan Farmasi: Media Litbang Kes. 18(4): 175-183.

Ito K, Iwatsubo T, Kanamitsu S et al.1998. Prediction of pharmacokinetics alterations

caused by drug-drug interactions: Metabolic interaction in the liver. J. Pharm

Rev. 50(3):387-411.

Kee Joyce L, Hayes Evelyn R. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan.

Anugerah Peter, penerjemah; Asih Yasmin, editor. Jakarta: Penerbit Buku

Kedokteran EGC. Terjemahan dari: Pharmacology: A Nursing Approach.

Lacy et al. 2006.Drug Information Hanbook 14

th

edition. Lexi Company: USA

May RJ. 1997. In: pharmacotherapy a pathophysiologic approach. Adverse drug

16
reactions and interactions.101-116.

Patriquin C, Crowther M. 2011. Treatment of Warfarin-Associated Coagulopathy

with Vitamin K. Expert Reviews Ltd.:Rev Hematol. 4(5):657-667.

Pelkonen O, Maenpaa J, Taavitsainen P, Rautio A, Raunio H. 1998. Inhibition and

induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes.J. Xenobiotica.

28:1203-1253.

Piscitelli SC, Rodvold KA. 2005. Drug Interaction in Infection Disease. Edisi kedua.

New Jersey (US): Humana Press.

Rahmawati Min et al. 2013. Diktat Kuliah Farmakologi Veteriner II. Fakultas

Kedokteran Hewan IPB: Bogor

Retno G. 2008. Interaksi obat dan beberapa implikasinya.Artikel Media Litbang

Kesehatan.18(4):175-184.

Stockley Ivan and B. Pharm. 1974. Drug Interactions and their mechanisms.

Phannaceutical Journal.

Stockley IH. 2008. Stockleys Drug Interaction. Edisi kedelapan. Great Britain (UK):

Pharmaceutical Press.

Tatro D.S. 2006. Drug Interaction Facts.Fifth Edition.Factor and Comparisons.

Colifornia: a Walter Klower Company.

Tjay Tan Hoan, Rahardja Kirana. 2007. Obat-obat Penting: Kasiat, Penggunaan dan

17
Efek-efek Sampingnya. Jakarta: Elex Media Komputindo.

Walsky RL dan Obach RS. 2004. Validated assays for human Cytochrome P450

activities. Drug Metab Dispos.32:647-660

18