Efek perlindungan bisoprolol terdapat kerusakan myocard dan disfungsi paru paru

pada pasien dengan CHF

Shigeru Toyoda, Akiko Haruyama, Shu Inami a, Hirohisa Amanoa, Takuo Arikawa, Masashi
Sakumaa, Shichiro Abe, Atsushi Tanaka, Koichi Node, Teruo Inoue
ABSTRAK
Objektif :
Penelitian ini bertujuan untuk menjelaskan perbedaan efek dari 2 beta blockers, bisoprolol dan
carvedilol, pada pasien dengan CHF
Latar Belakang :
Meskipun beta blockers bisoprolol dan carvedilol sudah sering digunakan pada pasien dengan
CHF, perbedaan pada efikasi dan keamanan dari kedua obat ini belum ditegakkan pada kedua
populasi pasien
Metode Penelitian :
Pasien dengan CHF sistolik, dengan ejection fraction 45%, yang telah menerima pengobatan
intensif kecuali beta blockers, secara acak dibagi menjadi 2 kelompok yakni kelompok
bisoprolol dan kelompok carvedilol dan diberikan pengobatan selama 24 minggu.
Hasil :
Total sebanyak 67 pasien diteliti (bisoprolol : 38 pasien, carvedilol : 29 pasien). Tidak ada
perbedaan yang ditemukan pada perbaikan dari kelas NYHA, ejection fraction, ataupun tingkat
N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide pada kedua kelompok. Perbedaan bermakna
yang dapat ditemukan dalam penelitian ini adalah penurunan tingkat high sensitivity troponin
T pada kelompok bisoprolol [4.1 0.9 to 4.5 0.8 log (ng/ml), p = 0.003], tetapi tidak
terdapat perubahan pada kelompok carvedilol [4.41.1 to4.60.8 log (ng/ml), P=0.161].
Terdapat peningkatan Forced expiratory volume in the first second (FEV1) pada kelompok
bisoprolol [2.26 0.70 to 2.40 0.70 (L), P = 0.014], tetapi tidak terdapat perubahan pada
kelompok carvedilol [2.53 0.71 to 2.59 0.78 (L), P = 0.127].
Kesimpulan:
Bisoprolol mungkin lebih baik dibandingkan carvedilol dalam menyediakan perlindungan dari
kerusakan myocard dan mempertahankan fungsi paru-paru pada pasien dengan CHF sistolik.

1. PENDAHULUAN
Efek dari penggunaan beta blockers jangka panjang pada morbiditas dan mortalitas
telah cukup jelas diketahui pada pasien CHF dengan penurunan fungsi ventrikel kiri. Dari
berbagai macam beta blockers, hanya carvedilol dan bisoprolol yang telah disetujui oleh
guidelines Jepang untuk pengobatan pada pasien CHF. Bisoprolol merupakan beta blockers
selektif tingkat tinggi untuk reseptor beta-1, sedangkan carvedilol merupakan beta blocker non-
selektif dengan efek antagonis alfa reseptor secara bersamaan.
Brain-type natriuretic peptide (BNP) dan N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide
(NT-proBNP) telah menjadi biomarkers yang sering digunakan untuk mendiagnosis dan
menentukan prognosis pada CHF. Baru baru ini high sensitivity troponin T (hsTnT), dilepaskan
oleh jaringan myocardial yang mengalami kerusakan, telah ditetapkan sebagai marker pada
gagal jantung. Walaupun telah banyak penelitian yang dilakukan pada perbandingan bisoprolol
dan carvedilol pada pasien dengan CHF di Jepang dan di negara barat, belum ada penelitian
yang focus pada tingkat hsTnT. Maka dari itu peneliti merancang Bisoprolol Improvement
Group for chronic heart failure treatment study in Dokkyo Medical University (BRIGHT-D)
dengan tujuan untuk secara langsung membandingkan toleransi obat, gejala gagal jantung,
biomarkers, dan fungsi jantung serta paru-paru di antara bisoprolol dan carvedilol pada pasien
CHF dengan penurunan ejection fraction.
2. METODE PENELITIAN
2.1. Populasi
Penelitian ini memiliki desain prospektif, open label, randomized trial, dan dilakukan
di Dokkyo Medical University (UMIN000011261). Protokol penelitian ini telah disetujui oleh
Institutional Review Committee on Human Research, Dokkyo Medical University, dan
informed consent didapatkan pada setiap pasien sebelum dilakukan penelitian.
Subyek penelitian yakni pasien mondok di rumah sakit dengan CHF yang tidak menjalani
pengobatan beta blockers dan telah memenuhi kriteria inklusi: 1) umur 20 tahun, 2) ejection
fraction ventrikel kiri 45% dengan echocardiography, 3) gejala gagal jantung yang stabil
sesuai dengan kelas fungsi New York Heart Association (NYHA), selama minimal satu bulan
sebelum dilaksanakannya penelitian, dan 4) Menerima pengobatan angiotensin converting
enzyme (ACE) inhibitors atau angiotensin receptor blockers (ARBs). Kriteria eksklusinya
sebagai berikut: 1) gagal jantung berat, dengan kelas NYHA IV, 2) aritmia berat seperti
ventricular tachycardia atau bradycardia terus menerus (<60x/menit), dan juga termasuk atrio-
ventrikuler blok derajat 2 tanpa implantasi pacemaker, 3) sindroma coroner akut selama 3
bulan sebelum berjalannya penelitian, 4) hipotensi terus menerus (tekanan darah sistolik
istirahat <90 mmHg), 5) disfungsi hati atau ginjal berat (tingkat serum alanine
aminotransferase 50 IU/L dan/atau tingkat serum kreatinin 3.0 mg/dL, 6) kontraindikasi
terhadap beta blockers, seperti asma bronkial, dan 7) dokter penanggung jawab pasien menolak
untuk diikutkan di dalam penelitian ini.
2.2. Protokol penelitian
Pasien yang memenuhi kriteria secara acak dibagi menjadi dua kelompok untuk
mendapatkan antara bisoprolol atau carvedilol. Pasien yang masuk dalam kelompok bisoprolol
menerima bisoprolol satu kali sehari, dengan dosis permulaan 0.625 mg/hari, dan ditingkatkan
setiap 2 minggu selama dapat mentoleransi (1.25, 2.5, dan 3.75 mg/hari) sampai dosis
maksimum yakni 5 mg/hari. Pasien yang masuk dalam kelompok carvedilol menerima
carvedilol dua kali sehari, dengan dosis permulaan 1.25 mg dua kali sehari (2.5 mg/hari), dan
ditingkatkan setiap 2 minggu selama dapat mentoleransi (5 dan 10 mg/hari) sampai dosis
maksimum yakni 20 mg/hari. Pasien dinilai pada permulaan pemberian obat dan pada minggu
ke 24 pemberian obat dengan parameter sebagai berikut: kelas fungsional NYHA, denyut nadi,
tekanan darah, rasio cardiothoracic pada rontgen dada, estimated glomerular filtrating rate
(eGFR), tingkat hemoglobin darah, dan tingkat serum NT-ProBNP dan hsTnT.
Echocardiographic dan fungsi paru juga diukur (Gambar 1). Pasien yang berhenti menjalani
pengobatan dengan alasan apapun dieliminasi dari analisis data terakhir.

2.3. Pengukuran tingkat NT-ProBNP dan hsTnT

Sampel darah yang diambil untuk pengukuran NT-ProBNP dan hsTnT langsung
dilakukan centrifuge dengan kecepatan 1500 x g selama 15 menit pada suhu ruangan. Serum
yang didapatkan lalu dibekukan dan disimpan pada suhu 80 oC hingga saatnya dianalisa.
Penilaian NT-ProBNP menggunakan Roche Diagnostic NT-ProBNP electrochemiluminescent
immunoassay kit pada Elecsys 2010 analyzer (Roche Diagnostics Ltd., Rotkreuz, Switzerland)
dan digunakan sesuai dengan petunjuk penggunaan. Variabilitas intra-assay dari uji NT-
ProBNP pada institute peneliti sebesar 3.9%. Serum hsTnT dihitung menggunakan Elecsys
Troponin T High Sensitive immunoassay (Roche Diagnostics Ltd., Rotkreuz, Switzerland).
Pengukuran hsTnT pada penelitian ini telah sesuai dengan tingkat presisi yang diperlukan
sesuai dengan guideline untuk definisi universal dari infark miokard: kenaikan kadar troponin
jantung didefinisikan dengan pengukuran melebihi persentil 99 dari populasi acuan normal,
dan tingkat presisi optimal pada persentil 99 harus kurang dari 10%. Nilai normal untuk
marker troponin hsTnT pada orang dewasa adalah 0.014 ng/ml (persentil 99). Batas deteksi
yakni konsentrasi terkecil yang dapat diukur dengan terpercaya yakni 0.003 ng/ml.
2.4. Echocardiography
Echocardiography dilakukan pada pasien dengan posisi left lateral decubitus.
Gambaran 2D, Mode M, color- and tissue- Doppler didapatkan menggunakan SONOS 7500
(Phillips Ultrasound, Bothell, Washington, WS, USA) atau menggunakan Vivid 7 (GE
Vingmed Ultrasound AS, Horten, Norway). Pengambilan gambar dilakukan oleh 2 kardiolog
yang tidak mengetahui desain penelitian ini. Gerakan dinding dan katup diobservasi
menggunakan gambaran 2D, dan regurgitasi valvular dievaluasi menggunakan color-flow
imaging. Left ventricular end-diastolic volume (LVEDV) dan end-systolic volume (LVESV)
ditentukan menggunakan metode Simpsons, serta left ventricular ejection fraction (LVEF)
dihitung menggunakan [(LVEDV LVESV) / LVEDV] x 100 (%). Left ventricular diastolic
transmitral flow direkam pada ujung dari katup mitral menggunakan pulsed-Doppler dengan
gambaran apical. Peak early diastolic flow velocity (gelombang E) ditentukan berdasarkan pola
arus. Early diastolic mitral annular velocity (E) ditentukan pada septum mitral annular
menggunakan tissue Doppler pada tampilan apikal 4 ruangan, dan rasio E ke E dihitung.
Dimensi ventrikel kanan juga ikut dihitung sebagai dimensi ventrikel basal kanan. Semua
parameter ditetapkan dengan merekam 3 siklus jantung pada kondisi stabil dan rata rata
hitungan digunakan untuk analisa.
2.5. Uji fungsi paru
Spirometry dilakukan di laboratorium peneliti dengan standar prosedur operasi untuk
menentukan kualitas pengujian dan interpretasinya, menggunakan sistem uji fungsi paru,
FUDAC 77N (Fukuda Denshi, Tokyo, Japan). Subyek penelitian diposisikan duduk dan
menggunakan pencapit hidung, melakukan buang napas paksa, yang menentukan forced
expiratory volume in the first second (FEV1). Setiap subyek penelitian diperbolehkan untuk
melakukan sebanyak 15 kali maneuver buang napas paksa, dalam rangka untuk mendapatkan
tiga nilai yang dapat diterima dengan nilai FEV1 tertinggi.
 2.6. Analisis statistik
Semua data dinyatakan dengan mean standar deviasi untuk variable kontinyu atau
banyaknya (persen) pasien untuk variabel kategori. Uji distribusi normalitas pada variable
kontinyu dilakukan menggunakan uji Shapiro-Wilk. Perbandingan antar kelompok pada
variabel kategori menggunakan uji chi-square atau uji Fishers exact. Variabel kontinyu yang
telah terdistribusi dengan normal dibandingkan menggunakan uji t berpasangan dan uji t tidak
berpasangan untuk antar kelompok dan sesama kelompok,secara masing-masing. Apabila
variabel-variabel tidak terdistribusi dengan normal, ujia Mann-Whitney berpasangan dan tidak
berpasangan digunakan untuk antar kelompok dan sesama kelompok. Karena nilai distribusi
dari NT-ProBNP dan hsTnT menunjukkan tidak terdistribusi dengan baik, transformasi
logaritma digunakan untuk analisis. Perbandingan antar kelompok dari tingkat hsTnT juga
dianlisa setelah dilakukan penyesuaian untuk perubahan denyut nadi, menggunakan metode
ANOVA. Semua ujia analisa statistik dilakukan menggunakan SAS software, versi 9.4 (SAS
Institute, Cary, NC, USA). Nilai p < 0.05 dianggap signifikan.
3. HASIL
3.1.Analisis hasil pasien
Sebanyak total 84 pasien (42 pasien dalam kelompok bisoprolol dan 42 pasien dalam
kelompok carvedilol) diikutkan dalam penelitian ini. Namun sebanyak 17 pasien (4 pasien
bisoprolol dan 13 pasien carvedilol) dieleminasi dari analisis data. Dari 17 pasien yang
tereliminasi, 11 pasien berhenti menggunakan obat-obat dalam penelitian ini karena beberapa
hal: 3 pasien dilakukan operasi bypass coroner (kelompok carvedilol), 2 pasien dilakukan
percutaneous coronary intervention (kelompok bisoprolol), 3 pasien dilakukan terapi cardiac
resynchronization device (2 pasien kelompok bisoprolol dan 1 pasien kelompok carvedilol), 1
pasien mengalami sick sinus syndrome (kelompok carvedilol), dan 1 pasien mengalami kanker
pancreas (kelompok carvedilol). Laju perubahan yang terjadi pada setiap kejadian dapat
dibandingkan pada kedua kelompok bisoprolol dan carvedilol (tabel 1). Sebanyak 6 pasien
(kelompok carvedilol) lost to follow up.

3.2. Karakteristik dasar

Data dianalisis berdasarkan total 67 pasien (38 pasien kelompok bisoprolol dan 29
pasien kelompok carvedilol), yang telah menyelesaikan 24 minggu periode penelitian.
Karakteristik dasar yang dinilai yakni umur, jenis kelamin, penyebab gagal jantung,
komorbiditas, dan pengobatan dapat dibandingkan diantara 2 kelompok (tabel 2). Dosis
terakhir pada penelitian ini adalah 2.5 1.6 mg/hari pada kelompok bisoprolol dan 6.1 4.0
mg/hari pada kelompok carvedilol.

3.3. Gejala gagal jantung

Pada 38 pasien di kelompok bisoprolol, 4 pasien (10.5%), 31 pasien (81.6%), dan 3
pasien (7.9%) memperlihatkan gejala gagal jantung NYHA kelas I, kelas II, dan kelas III secara
berurutan pada awal penelitian. Pada minggu ke 24 penelitian, kelas fungsional NYHA telah
meningkat menjadi kelas I sebanyak 36 pasien (94.7%), kelas II sebanyak 2 pasien (5.3%), dan
kelas III sebanyak 0 pasien (0%). Pada 29 pasien di kelompok carvedilol, 3 pasien (10.5%), 25
pasien (86.2%), 1 pasien (3.4%) memiliki gejala gagal jantung NYHA kelas I, kelas II, dan
kelas III secara berurutan pada awal penelitian. Pada minggu ke 24 penelitian, kelas fungsional
NYHA telah meningkat menjadi kelas I sebanyak 25 pasien (86.2%), kelas II sebanyak 3 pasien
(10.4%), dan kelas III sebanyak 1 pasien (3.4%). Kelas NYHA dan perkembangan setelah 24
minggu pengobatan dapat dibandingkan diantara kelas bisoprolol dan carvedilol (Gambar 2).

3.4. Perubahan pada parameter yang dihitung

Denyut nadi pada awal penelitian pada kedua kelompok adalah sebanding (79 13 dan
78 13 x/menit, secara berurutan). Pada minggu ke 24 penelitian, denyut nadi berkurang
menjadi 65 11 (p<0.001) dan 71 11 (p = 0.023) x/menit pada kelompok bisoprolol dan
carvedilol secara berurutan. Denyut nadi pada minggu ke 24 secara signifikan lebih rendah
pada kelompok bisoprolol dibandingkan dengan kelompok carvedilol (p = 0.040).
Tekanan darah sistolik dan diastolic pada awal penelitian sebanding pada kedua kelompok.
Pada minggu ke 24 penelitian tekanan darah tidak berubah secara signifikan pada kedua
kelompok. Pada awal penelitian rasio jantung paru pada rontgen dada sebanding di kedua
kelompok (55 6 dengan 53 6%). Pada minggu ke 24 penelitian rasionya sama sama
berkurang menjadi 50 5 (p<0.001) dan 47 5 % (p<0.001) pada kelompok bisoprolol dan
carvedilol secara berurutan.
Pada minggu ke 24 rasio jantung paru secara signifikan lebih rendah pada kelompok carvedilol
dibandingkan dengan kelompok bisoprolol (p = 0.004). Pada awal penelitian tingkat eGFR dan
hemoglobin sebanding pada kedua kelompok. Pada minggu ke 24 penelitian tingkat eGFR dan
hemoglobin tidak berubah secara signifikan pada kedua kelompok. Pada awal penelitian
LVEDV/LVESV sebanding pada kedua kelompok bisoprolol dan carvedilol (181 62/127 51
dengan 182 64/130 55 ml, berurutan). Pada minggu ke 24 penelitian, LVEDV/LVESV
berkurang sebanding pada kedua kelompok menjadi 141 45/77 31 (p<0.001/p<0.001) dan
144 65/85 55 ml (p<0.001/p<0.001). LVEDV/LVESEV pada minggu ke 24 pada kedua
kelompok sebanding. LVEF pada awal penelitian sebanding pada kedua kelompok bisoprolol
dan carvedilol (31 8 dan 31 8 %, berurutan). Pada minggu ke 24 LVEF meningkat
bersamaan menjadi 46 9 (p<0.001) dan 44 12% (p<0.001) pada kelompok bisoprolol dan
carvedilol secara berurutan. LVEDV pada minggu ke 24 pada kedua kelompok sebanding.
Pada awal penelitian E/E sebanding pada kedua kelompok bisoprolol dan carvedilol (18 10
dengan 17 10, berurutan). Pada minggu ke 24 penelitian, E/E meningkat sebanding pada
kedua kelompok menjadi 13 5 (p<0.001) dan 12 5 (p<0.001). E/E pada minggu ke 24
pada kedua kelompok sebanding. Pada awal penelitian RVD sebanding pada kedua kelompok
bisoprolol dan carvedilol (36 8 dengan 34 6 mm, berurutan). Pada minggu ke 24 penelitian,
RVD berkurang sebanding pada kedua kelompok menjadi 32 6 (p<0.001) dan 31 4
(p<0.001). RVD pada minggu ke 24 pada kedua kelompok sebanding (tabel 3).
3.5. NT-proBNP, hsTnT, dan FEV1
Pada awal penelitian tingkat NT-proBNP sebanding pada kedua kelompok bisoprolol
dan carvedilol (6.53 1.19 dengan 6.63 0.84 log (pg/ml), berurutan). Pada minggu ke 24
penelitian, tingkat NT-proBNP berkurang pada kedua kelompok menjadi 5.60 1.34 (p<0.001)
dan 5.69 1.56 log pg/ml) (p = 0.002). Pada awal penelitian tingkat hsTnT sebanding pada
kedua kelompok bisoprolol dan carvedilol (-4.1 0.9 dengan -4.4 1.1 log (ng/ml), berurutan).
Pada minggu ke 24 penelitian, tingkat hsTnT berkurang pada kelompok bisoprolol menjadi -
4.5 0.8 log (ng/ml) (p = 0.03), sedangkan pada kelompok carvedilol tidak berubah secara
signifikan [menjadi -4.8 0.8 log (ng/ml); p = 0.161]. Setelah menyesuaikan dengan perubahan
pada denyut nadi, perubahan pada hsTnT pada minggu ke 24 penelitian pada kelompok
bisoprolol didapatkan signifikan (p = 0.005), teteapi tidak signifikan pada kelompok carvedilol
(p = 0.141). Pada awal penelitian FEV1 sebanding pada kedua kelompok bisoprolol (n=29)
dan carvedilol (n=23) (2.26 0.70 dengan 2.53 0.71 L, berurutan). Pada minggu ke 24
penelitian, FEV1 meningkat pada kelompok bisoprolol menjadi 2.40 0.70 L (p = 0.014),
sedangkan pada kelompok carvedilol tidak didapatkan perubahan signifikan ( 2.59 0.78 L; p
= 0.328).
 4. PEMBAHASAN
Pada penelitian ini, peneliti membandingkan efek dari 2 beta blockers, bisoprolol dan
carvedilol, pada pasien dengan ras jepang yang memiliki gagal jantung dan penurunan fungsi
sistolik ventrikuler kiri. Peneliti menemukan bahwa gejala gagal jantung, berdasarkan kelas
fungsional NYHA dan fungsi ventrikel kiri secara echocardiographic, secara signifikan dan
bersamaan membaik pada kedua kelompok setelah pengobatan minggu ke 24. Pada kedua
kelompok bisoprolol dan carvedilol, kadar NT-proBNP secara signifikan dan bersamaan
berkurang. Namun kadar hsTnT hanya berkurang secara signifikan pada kelompok bisoprolol
sedangkan pada kelompok carvedilol tidak ditemukan adanya perubahan. Sebagai tambahan,
FEV1 meningkat secara signifikan pada kelompok bisoprolol sedangkan tidak berubah secara
signifikan pada kelompok carvedilol
 4.1. Efek beta blockers pada penurunan denyut nadi
Pada penelitian sebelumnya, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study in Ederly (CIBIS-
ELD), dimana membandingkan efek dari bisoprolol dan carvedilol pada pasien yang sudah tua
dengan gagal jantung kronis, bisoprolol lebih menyebabkan bradikadi dibandingkan dengan
carvedilol. Begitu juga pada penelitian ini di mana terdapat penurunan denyut nadi yang lebih
menonjol pada kelompok bisoprolol dibandingkan dengan kelompok carvedilol, meskipun satu
pasien pada kelompok carvedilol harus berhenti menggunakan obat karena sick sinus
syndrome. Efek menurunkan denyut nadi yang lebih kuat pada bisoprolol dapat disebabkan
oleh aktivitas beta-1 antagonis yang sangat selektif. Maka dari itu perlu diberikan pengawasan
lebih lanjut ketika menggunakan bisoprolol pada pasien gagal jantung dengan bradikardi
4.2. Berbagai efek dari bisoprolol dan carvedilol pada tingkat hsTnT
BNP dan NT-proBNP dilepaskan dari otot ventrikel dalam respon terhadap penekanan
jantung dan/atau volume berlebih, sehingga sering digunakan sebagaibiomarker untuk gagal
jantung. Baru baru ini biomarker untuk kerusakan miokard, hsTnT, juga telah diketahui sebagai
tanda dari gagal jantung, dan telah terbukti sebagai refleksi dari keparahan dan dapat
memperkirakan prognosis dari pasien, seperti halnya BNP dan NT-proBNP. Oleh karena kadar
hsTnT meningkat ketika terjadi iskemik miokard akut, peneliti mengeksklusikan pasien yang
telah terkena sindrom koroner akut dalam jangka 3 bulan ketika dimulainya penelitian ini,
walaupun 16-17% pasien dari penelitian ini telah terkeni penyakit jantung iskemik yang
disebabkan oleh gagal jantung. Meskipun demikian, bisoprolol, bukan carvedilol, secara
signifikan mengurangi kadar hsTnT setelah 24 minggu pemberian obat, sedangkan kedua beta
blockers sama-sama menurunkan kadar NT-proBNP. Peneliti mempertimbangkan berbagai
efek dari pengobatan pada kadar hsTnT mungkin dapat bergantung terhadap perubahan dari
denyut nadi. Sehingga peneliti menyesuaikan kadar hsTnT pada minggu ke 24 dengan
perubahan denyut nadi. Dengan hasil peneliti menemukan bahwa setelah perubahan denyut
nadi disesuaikan, kadar hsTnT secara signifikan berkurang pada kelompok bisoprolol namun
tidak pada kelompok carvedilol. Hasil ini menunjukkan bahwa bisoprolol bisa saja memiliki
keuntungan lebih dibandingkan dengan carvedilol pada proteksi terhadap kerusakan miokard
yang berhubungan dengan gagal jantung, walaupun memiliki efek menurunkan denyut nadi.
Walaupun mekanisme pelepasan troponin jantung yang pasti pada gagal jantung belum
dapat dijelaskan, diperkirakan disebabkan oleh inflamasi, aktivitas saraf simpatis, hipoksia,
dan kerusakan miokard sekunder yang disebabkan oleh variabilitas tekanan darah. Kenaikan
kadar catecholamine memiliki dampak meningkatkan pelepasan ion kalsium yang berlebih
pada miokard, sehingga menyebabkan disfungsi cardiomyocyte. Bisoprolol yang memiliki efek
menurunkan denyut nadi lebih kuat dibandingkan carvedilol, bisa saja menyebabkan
penurunan aktivitas saraf simpatis, konsumsi oksigen miokard, dan stress pada cardiomyocytes
yang kuat, menyebabkan penurunan kadar hsTnT, dibandingkan dengan carvedilol. Belum lagi
pelepasan troponin pada kegagalan miokard, bahkan pada gagal jantung non-iskemik,
diperkirakan disebabkan oleh ketidakseimbangan pada sirkulasi mikro koroner. Di antara 3
beta-adrenergic receptors, beta-1,-2, dan -3, reseptor beta-2 bertindak untuk melemaskan sel
otot polos vaskuler. Sehingga blokade dari reseptor beta-2 dapat berefek pada sirkulasi mikro
koroner. Sehingga antagonis beta-1 selektif seperti bisoprolol dapat menghasilkan efek yang
lebih menguntungkan pada kadar hsTnT, dibandingkan dengan beta blocker non selektif
seperti carvedilol. Walaupun telah dilaporkan bahwa metoprolol, antagonis beta-1 selektif, dan
propranolol, non-selektif beta agonis, memiliki efek yang sama pada mikrosirkulasi koroner,
belum ada perbandingan yang dilakukan antara bisoprolol dan carvedilol.
4.3. Efek beta blockers pada fungsi paru-paru
Beberapa laporan telah menunjukkan bahwa pembesaran jantung mengurangi volume
paru-paru, menyebabkan pengurangan force vital capacity dan FEV1 pada pasien dengan gagal
jantung. Pada penelitian ini, rasio jantung paru pada rontgen dada pada minggu ke 24 penelitian
menunjukkan lebih rendah pada kelompok carvedilol dibandingkan dengan kelompok
bisoprolol. Meskipun begitu, peningkatan FEV1 signifikan pada kelompok bisoprolol
sedangkan pada kelompok carvedilol tidak ada perubahan. Pada pasien dengan gagal jantung,
disfungsi ventrikel kiri dan kelebihan cairan dapat menyebabkan penyumbatan vaskularisasi
bronkus, yang dapat menyebabkan penurunan FEV1. Maka dari itu peningkatan FEV1 pada
kelompok bisoprolol dapat disebabkan oleh perbaikan dari fungsi ventrikel kiri akibat efek
obat. Walaupun pada penelitian ini fungsi ventrikel kiri yang ditunjukkan dengan
echocardiographic dan juga NT-proBNP meningkat pada kedua kelompok, sehingga efek
bisoprolol pada peningkatan FEV1 dapat dipercayai sebagai efek bronkial. Terdapat efek yang
menguntungkan dari beta blockers pada gagal ventrikel kanan, seperti mencegah remodeling
patologis dan meningkatkan pengisian diastolic pada ventrikel kanan yang overload. Pada
penelitian ini, RVD berkurang pada kedua kelompok. Sehingga perbedaan FEV1 mungkin saja
tidak merefleksikan perbedaan pada efek antara bisoprolol dan carvedilol pada fungsi ventrikel
kanan, walaupun peneliti tidak dapat mengevaluasi fungsi ventrikel kanan menggunakan data
RVD saja.
Penelitian CIBIS-ELD juga menunjukkan keuntungan dari bisoprolol dibandingkan
dengan carvedilol pada fungsi paru-paru. Aktivitas beta-1 antagonis selektif dari bisoprolol
dapat menyebabkan blockade beta-2 yang lebih sedikit, sehingga menyebabkan
bronkokonstriksi yang lebih sedikit dibandingkan beta blocker non selektif seperti carvedilol.
Pada penelitian ini, satu pasien pada kelompok carvedilol, namun tidak ada pada kelompok
bisoprolol, mendapat asma bronkial onset baru sehingga harus berhenti menerima pengobatan.
Efek bisoprolol pada fungsi paru-paru menunjukkan adanya keuntungan pada pasien gagal
jantung dengan komplikasi penyakit paru obstruksi kronis (PPOK). Diperkirakan sekitar 20-
30% dari pasien dengan gagal jantung kronis juga menderita PPOK, dan bisoprolol seharusnya
menjadi pertimbangan untuk populasi pasien ini.
4.4. Keterbatasan penelitian
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, jumlah sampel yang terlalu
sedikit untuk mendapatkan bukti klinis yang relevan. Keterbatasan terbesar adalah dosis
terakhir yang diberikan dari penelitian ini terlalu rendah pada kedua kelompok (2.5 1.6
mg/hari pada kelompok bisoprolol, 6.1 4.0 mg/hari pada kelompok carvedilol) dan peneliti
tidak dapat mencapai dosis maksimum yang diperbolehkan dari kedua obat di Jepang, yakni 5
mg/hari untuk bisoprolol dan 20 mg/hari untuk carvedilol. Baru-baru ini penelitian kohort
retrospektif di negara Denmark menunjukkan hasil bahwa carvedilol dosis tinggi ( 50
mg/hari) berhubungan dengan penurunan resiko mortalitas yang signifikan, dibandingkan
dengan bisoprolol dosis tinggi ( 10 mg/hari) begitu pula dengan metoprolol dosis tinggi (
200 mg/hari), dan menurunkan bisoprolol menjadi opsi ketiga, hanya menjadi pertimbangan
setelah carvedilol dan metoprolol. Penelitian ini dapat memiliki konflik dengan opini peneliti
bahwa bisoprolol memiliki potensial lebih dibandingkan carvedilol. Dibandingkan dengan
penelitian di Denmark, dosis bisoprolol dan carvedilol yang diperbolehkan di Jepang lebih
rendah dan dosis pada penelitian ini lebih rendah. Hori et al melaporkan bahwa carvedilol dosis
rendah meningkatkan LVEF dan menurunkan angka rawat inap pada pasien gagal jantung
kronis di Jepang, sedangkan beta blockers dosis tinggi sering digunakan untuk pengobatan
gagal jantung di negara barat. Karena sensitifitas reseptor beta-1 lebih tinggi pada orang asia
dibandingkan orang barat, perbedaan dosis efektif pada pasien di Jepang dan negara barat dapat
bergantung pada perbedaan sensitifitas reseptor beta-1. Bagaimanapun juga penelitian yang
lebih besar menggunakan dosis yang lebih tinggi dari kedua obat diperlukan pada pasien gaal
jantung di Jepang.
5. KESIMPULAN
Bisoprolol dan carvedilol menunjukkan keamanan dan efikasi yang sama pada pasien
gagal jantung kronis dan menurnkan fungsi sistolilk ventrikel kiri di Jepang. Bisoprolol
mungkin memiliki keuntungan yang lebih dibandingkan dengan carvedilol dalam proteksi
terhadap kerusakan miokard dan pemeliharaan fungsi paru.