Tinjauan Genetika Pada Cystoma Ovarii

Secara biomolekuler, kejadian Cystoma Ovarii dilatarbelakangi oleh peran tumor supresor gene
p27. Hilangnya ekspresi p27 menyebabkan pertumbuhan cystoma ovarii yang tidak terhambat,
dan juga dapat mengakibatkan perdarahan dan memicu perlekatan pada jaringan di sekitanya
sehingga meningkatkan stadium cystoma ovarii.

Dalam tahap progesi, perubahan-perubahan malignitas tersebut diakibatkan oleh adanya kelainan
atau mutasi pada beberapa gen, antara lain pada tumor suppresor gene (TSG), DNA mismatch
repair dan protoonkogen-onkogen serta gen apoptosis. TSG merupakan gen yang sangat penting
terutama bekerja pada fase G1-S yang diperankan oleh famili KIP, p21, p27 dan p57, terhadap
fungsi pengontrolan siklus sel. Hilangnya fungsi TSG akan menyebabkan kegagalan penghentian
siklus sel, sehingga bila terjadi kelanan gen pada sel maka perbaikan sel tidak dimungkinkan.
Akibatnya sel akan langsung membelah dengan kelainan-kelainan yang menyebabkan perubahan
sifat ataupun morfologi sel. Proliferasi sel atau pembelahan sel berjalan tanpa faktor kontrol.
DNA mismatch repair penting artinya untuk memperbaiki gen yang rusak. Kegagalan perbaikan
sel akan terjadi apabila gen yang mengatur atau mengontrol perbaikan mengalami mutasi
sehingga gen tersebut tidak berfungsi lagi. Onkogen merupakan gen yang berasal dari mutasi
proto-onkogen. Proto-onkogen merupakan gen normal tetapi karena proses mutasi menyebabkan
perubahan sehingga mempunyai sifat merangsang fungsinya untuk proliferasi sel yang
berlebihan dan kemudian dapat terjadi keganasan. Salah satu mekanisme penting untuk
mencegah hal ini adalah mekanisme apoptosis yang merupakan mekanisme kematian sel yang
terjadi akibat kerusakan gen. Dengan terjadinya apoptosis maka sel yang mengalami mutasi akan
mati kecuali adanya faktor-faktor penghambat apoptosis.

Proses transformasi sel normal menjadi cystoma merupakan akibat dari perubahan yang terjadi
pada salah satu gen pengatur yaitu protoonkogen yang bertugas menyandi protein yang terlibat
dalam regulasi sel normal, termasuk didalamnya tumor supresor gen, apoptois, growth factor,
inhibitor growth factor dan sinyal transduksi.
Siklus sel dikontrol oleh beberapa cyclin dan cyclin dependent kinase (CDK) komplek dan
diregulasi oleh famili inhibitor yang disebut CKIs. Dengan kata lain, cyclin dan cyclin dependent
kinase merupakan hal yang penting dalam regulasi siklus sel. Keduanya membentuk kompleks
yang bertanggungjawab dalam konduksi sel pada fase siklus sel. Aktivasi kompleks tersebut
diatur oleh INK4 dan Cip/Kip family protein. Kelompok protein cip/kip diantaranya p21,p27 dan
p57 dikenal sebagai CKI. Dapat berinteraksi dengan cyclin A,E,D1, D2 dan D3, dan pada
umumnya dengan kompleks cyclin D-CDK4/6 dan cyclin E-CDK2. Bertolak belakang dengan
protein INK4 dimana secara langsung berikatan dengan beberapa cyclin, protein cip/kip dan
menonaktifkan kompleks cyclin-CDK. P27 sendiri berfungsi menghambat kompleks CDK2-
cyclin E dengan regulasi check point pada G1 transisi ke S pada sel normal.

Protein p27 memiliki nama lain cyclin dependent kinase inhibitor 1B(CDKN1B) berada sebagian
besar di nukleus dan dalam kondisi tertentu keluar ke sitoplasma. Protein ini mengkodekan
cyclin dependent kinase inhibitor , yang mempunyai kemiripan dengan cyclin dependent kinase
inhibitor 1A atau lebih dikenal dengan p21. Protein yang dikodekan mengikat dan mecegah
aktivasi komplek cyclin D-CDK4, cyclin E-CDK2 dan berperan mengendalikan perkembangan
siklus sel di G1. Degradasi protein ini dipicu oleh fosforilasi dan ubiquination oleh kompleks
SCF yang diperlukan untuk transisi selular dari keadaan rest ke tahap proliferasi.

Gen p27 memiliki sekuens DNA mirip dengan anggota lain dari keluarga Cip/Kip yang meliputi
p21Cip1/Wafl dan p57Kip2 gen. Selain itu kesamaan struktural Cip/Kip protein berbagai
karakteristik fungsional mampu mengikat berbagai kelas molekul cyclin dan CDK. Sebagai
contoh, p27 mengikat cyclin D baik sendiri, atau ketika dikomplekskan untuk CDK4 subunit
katalitik p27 menghambat aktivitas katalitik CDK4, yang berarti mencegah CDK dari
penambahan residu fosfat untuk substrat pokoknya, retinoblastoma (PRB) protein. Peningkatan
kadar protein p27 biasanya menyebabkan sel memiliki kemampuan menangkap dalam fase G1
dari siklus sel. P27 juga mampu mengikat protein CDK lainnya ketika dikomplekskan untuk
cyclin subunit seperti cyclin E/CDK2 dan cyclin A/CDK2.

Patogenesis cystoma ovarii meliputi kehilangan kontrol proliferasi sel yang dihubungkan dengan
penyebaran lokal atau jauh, dimana cystoma ovarii tidak menyebabkan gangguan katabolisme,
konsekuensi metabolisme atau kematian.
Ketidakstabilan genomik dikenal sebagai karakteristik cystoma ovarii. Secara somatik, akan
menunjukkan perubahan genetik serupa dengan yang ditemukan dalam karsinoma, yaitu
menyebabkan ekspansi klon sel-sel yang abnormal secara genetik. Cystoma ovarii adalah
monokonal yang dicirikan oleh hilangnya heterozigostas/LOH (loss of heterozygosity) dalam
75% dari kasus cystoma ovarii yang berhubungan dengan adenokarsinoma dan 28% kasus tanpa
karsinoma. Yang paling sering terkena lengan kromosom 9p, 11q, dan 22q. LOH di 5q, 6q, 9p,
11q, 22q, p16 dan p53. Hal ini menunjukkan hilangnya tumor supressor gen, dan telah
diidentifikasi dalam cystoma ovarii maupun clear cell carsinoma.
Beberapa penelitian mengenai LOH (disebut juga ketidakseimbangan alelik) pada DNA yang
diperoleh dari jaringan cystoma ovarii. Metode spesifik menggunakan analisis PCR berbasis
mikrosatelit bagian kromosom yang berbeda dengan tujuan mengevaluasi potensi calon
inaktivasi lokus genetik yang terlibat dalam kerentanan terhadap penyakit. Studi allelotyping
memiliki kelemahan bahwa gen harus dipilih secara tepat. Gangguan terhadap bagian tersebut
harus terdeteksi oleh metode yang dipilih.

Sebagian besar gen yang ditargetkan oleh LOH belum teridentifikasi, namun lokus genetik 9p21
diketahui sebagai lokasi TSG regulator siklus sel p161nk4, gen reseptor pogesteron terletak di
11q22 kromosom q23, sedangkan gen reseptor esterogen dan TSG superoksida dismutase gen2
terpetakan pada 6q meskipun minimal.
Siklus sel dikontrol oleh beberapa cyclin dan cyclin dependent kinase (CDK) komplek dan
kesemuanya diregulasi oleh famili inhibitor yang disebut CKIs. Dengan kata lain, cyclin dan
cyclin dependet kinase merupakan hal yang paling penting dalam regulasi siklus sel. Keduanya
membentuk kompleks yang bertanggungjawab dalam konduksi sel pada fase siklus sel. Aktivasi
kompleks tersebut diatur oleh INK4 dan Cip/Kip famil protein. Kelompok protein Cip/Kip
diantaranya p21, p27 dan p57 dikenal sebagai CKI. Dapat berinteraksi dengan cyclin A,B, D1,
D2 dan D3, dan pada umumnya dengan kompleks cyclin D-CDK4/6 dan cyclin E-CDK2.
Bertolak belakang dengan protein INK4 dimana secara langsung berikatan dengan beberapa
cyclin protein Cip/Kip dan menonaktifkan kompleks cyclin CDK. P27 sendiri berfungsi
menghambat kompleks CDK2-cyclin E dengan regulasi check point pada G1 transisi ke S pada
sel normal.

Setelah stimulus mitogenic, keputusan untuk memasuki siklus sel diatur oleh komplek-komplek
cyclin B-CDK1 dan cyclin C-CDK3. Selanjutnya selama fase G1, cyclin D da E meregulasi dan
merakit dengan pasangan Cdk masing-masing. Cyclin D-CDK4/6 dan komplek cyclin E-CDK2
kemudian memfosforilasi proses retinoblastoma (pRb)
P27, sebuah cyclin-CDK inhibitor, adalah tumor supressor gen. Pada jumah yang sangat besar
berkolerasi dengan besarnya tumor pada manusia. Pada hewan percobaan penurunan ekspresi
p27 mendukung insiden terjadinya tumor. Inaktivasi sebagian besar tumor supressor gen terjadi
pada tingkat mutasi gen atau silencing, sedangkan p27 diatur postranscriptionally. P27 dapat
secara langung menghambat aktivitas enzimatik CDK cyclin komplek. Proses regulasinya pada
fase G1 ke S dan menjaga sel tetap dalam keadaan istirahat. Berkurangnya ekspresi dari cyclin
dependet kinase inhibitor, p27 terbukti berhubungan dengan prognosis buruk pada beberapa
kasus keganasan.
Deregulasi tumor supresor gen, p27 telah terlibat dalam berbagai kanker manusia, mungkin ini
dapat menjadi sasaran terapi yang baik dengan adanya perkembangan pemahaman ntervensi dan
regulasi p27 spesifik pada sel normal maupun patologis. Karakteristik p27 sebagai cyclin
dependent kinase inhibitor, gangguan fungsi inhibitor berperan dalam tumorgenesis. Sebuah
pemahaman yang lebih komprehensif p27 akan memfasilitasi perkembangan terapeutik terhadap
ganggan p27 berkaitan dengan kanker pada manusia.

Mutasi gen atau silencing pada lokus p27 sangat jarang, dan ekspresi dari p27 tampaknya
sebagian besar dikendalikan oleh mekanisme postranskripsional. Mekanisme pengendalian
ekspresi p27 didapat dari translasi dalam sel sehingga mekanisme proteolitik yang bekerja pada
tahap tertentu siklus sel atau di kompartemen spesifik subeluler, seperti sitoplasma atau inti sel.
Fokus pada pergantian protein dan lokalisasi, terdapat 3 jalur mekanisme. Yang paling mudah
dipahami, melalui jalur ubiquination SCFskp2/cks1 dalam siklus sel di S dan G2/M. Dengan
tidak adanya jalur ini, penurunan tingkat p27 menyebabkan sel kembali masuk dan terakumulasi
di siklus sel pada fase S yang akhirnya mengarah pada aneuploidi dan masalah progresi di G2/M.
Diduga mutasi treonin 187 menjadi alanin (187A) mencegah ubiquitination p27 oleh
SCFskp2/cks1. Tetapi sel-sel ini tidak bermitosis dari fenotip skp2- deficient cells. Pembatasan
jalur p27 untuk sel di S dan G2/M dijelaskan oleh pertumbuhan akumulasi skp2 dan bahan untuk
cyclin A-cdk2 menampilkanp27 dalam SCFskp2/cks1 komplek yang kurang dipahami adalah
jalur dimana p27 diekspor ke sitoplasma. Diduga mungkin teregradasi dalam KPC1/2-induced,
ubiquitin-dependent manner. Di jalur ini, p27 difosforilasi pada serin 10 yang mempromosikan
ikatan CRM1-dependent dan ekspor nuklir. Jalur ini bekerja di G1 atau distimulasi untuk masuk
kembali ke siklus sel dari fase istirahat. Selain itu, aktin-dependent nuclear dapat dipicu oleh
fosforilasi treonin 187. Namun sementara mekanisme ini hanya menjelaskan regulasi p27 pada
tumor tertentu.
 Tinjauan Genetika Cystoma Ovarii
Diajukan untuk Memenuhi Tugas Mata Genetika Dasar

Disusun Oleh:

Dini Eka Pripuspitasari

(NIM : 166070400111005)

PROGRAM STUDI MAGISTERKEBIDANAN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
TA 2016 - 2017
 Tinjauan Pustaka

Roman LD, Muderspach LI, Stein SM, Laifer-Narin S, Groshen S, Morrow CP. Pelvic
examination, tumor marker level, and gray-scale and Doppler sonography in the prediction of
pelvic cancer. Obstet Gynecol 1997;89:493–500.

Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Onsrud M, Kiserud T, Halvorsen T. Evaluation of a risk

of malignancy index based on serum CA125, ultrasound findings and menopausal status in the
pre-operative diagnosis of pelvic masses. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:826–31.

Andolf E, Jorgensen C. Cystic lesions in elderly women, diagnosed by ultrasound. Br J Obstet

Gynaecol 1989;96:1076–9.