Peran G6PD pada metabolisme eritrosit

Pada sel eritrosit terjadi metabolism glukosa untuk menghasilkan energy

(ATP), yang digunakan untuk kerja pompa ionic dalam rangka mempertahankan

milieu ionic yang cocok bagi eritrosit. Pembentukan ATP ini berlangsung melalui

jalur Embden Meyerhof yang melibatkan sejumlah enzim seperti glukosa fosfat

isomerase dan piruvat kinase, sebagian kecil glukosa mengalami metabolisme

dalam eritrosit melalui jalur heksosa monofosfat dengan bantuan enzim G6PD

untuk menghasilkan glutation yang penting untuk melindungi hemoglobin dan

membrane eritrosit dari oksidan. Defisiensi enzim piruvat kinase, glukosa fosfat

isomerase dan G6PD dapat mempermudah dan mempercepat hemolisis. Yang

paling sering mengalami defisiensi adalah G6PD.23

G6PD adalah enzim "housekeeping" yang melakukan fungsi-fungsi vital di

seluruh sel tubuh. Namun, dalam eritrosit yang tidak memiliki nukleus,

mitokondria, organel lainnya, ada hambatan tertentu pada metabolisme dan enzim

ini memiliki peran penting. G6PD mengkatalisis langkah pertama dari jalur fosfat

pentosa (jalur heksosa monofosfat), sejumlah reaksi sampingan dari jalur utama

glikolisis dalam eritrosit dan dalam semua sel tubuh.24

Metabolisme glukosa melalui jalur heksosa monofosfat meningkat beberapa

kali ketika eritrosit terpapar dengan obat-obatan atau toksin yang membentuk

radikal bebas (Rinaldi,2009). G6PD menginisiasi jalur ini dengan menjadi katalis

oksidasi glukosa-6-fosfat menjadi 6-phosphogluconolactone oleh ko-enzim

nikotinamida adenin-dinucleotidephosphate (NADP), yang dikurangi menjadi

NADPH. 6-phosphogluconolactone menghidrolisis secara spontan untuk 6-

phosphogluconate. Ini berfungsi sebagai substrat untuk 6-phosphogluconate

dehidrogenase dan NADP. Langkah kedua dalam jalur enzimatik ini juga

berhubungan dengan pengurangan NADP+ untuk NADPH. NADPH dihasilkan

sebagai akibat dari reaksi mengurangi glutation teroksidasi (GSSG) untuk

mengurangi glutation (GSH) dalam reaksi dikatalisis oleh glutation reduktase.

GSH kemudian mengurangi hidrogen peroksida, oksidan kuat yang dihasilkan

dalam metabolisme sel dan sebagai konsekuensi dari respon inflamasi, dan

oksidan endogen dan eksogen lainnya, pada reaksi katalis oleh glutathione

peroksidase.24

Gambar 2: Jalur fosfat pentosa, dikutip dari Cappellini,2008

 Fungsi utama dari jalur fosfat pentosa adalah menghasilkan kapasitas

pengurangan melalui produksi NADPH dan akhirnya GSH. Hanya ini mekanisme

yang tersedia bagi eritrosit untuk menghasilkan kapasitas pengurangan

dan sehingga penting untuk kelangsungan hidup sel, sedangkan pada sel lain

dari tubuh berarti produksi NADPH tetap ada dan jalur pentosa fosfat hanya untuk

60% dari produksi NADPH.24

GSH dihasilkan melalui jalur fosfat pentosa, seperti diuraikan di atas,

melindungi hanya terhadap stres oksidan dalam eritrosit. Dalam eritrosit yang

normal tanpa tekanan G6PD, aktivitas G6PD hanya sekitar 2% dari total

kapasitas. Ini meningkatkan kemungkinan terhadap tantangan dari stres oksidan

dan GSH dipertahankan pada tingkat stabil. Namun, eritrosit defisiensi G6PD

telah sangat mengurangi aktivitas G6PD (10 sampai 20% dari normal pada G6PD

A (-) dan 0 sampai 10% dari normal pada G6PD Mediteranian dan varian serupa).

Peningkatan stress oksidan dapat menyebabkan penipisan GSH ditandai sebagai

kemampuan dari defisiensi G6PD untuk menghasilkan NADPH terlampaui oleh

tingginya tingkat kehilangan GSH.24

Stres oksidan tidak terkompensasi dalam eritrosit normal (atau lebih mudah

dalam eritrosit defisiensi G6PD) menghasilkan oksidasi hemoglobin menjadi

methem-globin, pembentukan Heinz body, dan kerusakan membran. Jika terjadi

sangat berat akan mengakibatkan hemolisis, sementara bila terjadi lebih ringan

tetapi stres oksidan tidak terkompensasi akan mengurangi kemampuan eritrosit

dan meningkatkan kemungkinan bahwa eritrosit akan dikeluarkan dari sirkulasi

ke sistem retikuloendotelial. Akibat hilangnya eritrosit , hematopoiesis

ditingkatkan karena tubuh berusaha untuk mempertahankan fungsi normal

vaskular, dan ada banyak retikulosit yang dikeluarkan (eritrosit muda dilepaskan

dari sumsum tulang). Retikulosit biasanya mencapai kurang dari 1% eritrosit total,

tapi berikut hemolisis dapat terdiri sampai 15% dari eritrosit.22,24

Efek dari usia eritrosit pada aktivitas eritrosit-G6PD

G6PD adalah enzim age-dependent. Dalam G6PD B yang normal aktivitas

eritrosit dari G6PD menurun secara eksponensial, dengan waktu paruh 62 hari.

Namun, meskipun ini kehilangan aktivitas enzim G6PD B eritrosit yang lebih tua

mengandung aktivitas G6PD yang cukup untuk mempertahankan kadar GSH

dalam menghadapi suatu stres oksidan dan usia rata-rata G6PD B eritrosit adalah

100 hingga 120 hari22,24

Pada eritrosit dengan defek G6PD A (-) adalah karena ketidakstabilan enzim

yang lebih besar. Secara baru terbentuk G6PD A (-) eritrosit mempunyai aktivitas

enzimatik yang sama seperti eritrosit yang baru dibentuk dari individu G6PD B.

Namun, aktivitas G6PD dari sel ini menurun dengan cepat. Waktu paruh dari

G6PD A (-) eritrosit hanya 13 hari, dan pada individu G6PD A (-) populasi terdiri

dari campuran eritrosit terus menurunkan tingkat aktivitas. 22,24

Pada individu G6PD A (-) ras afrika, enzim G6PD lebih besar

ketidakstabilannya, waktu paruh eritrosit ini hanya sekitar 8 hari. Retikulosit yang

dilepaskan ke dalam sirkulasi pada orang ras afrika telah mengurangi kadar G6PD

dan eritrosit dewasa memiliki tingkat enzim biasanya dibawah 1% aktivitas

normal, Hal ini yang mengakibatkan riwayat An RL di transfusi hampir setiap

bulan sekali.22,24

Pada pasien dengan defisiensi G6PD A(-), hemolisis terjadi self limited

sehingga tidak perlu terapi khusus kecuali terapi untuk infeksi yang mendasari

dan hindari zat oksidan yang mencetuskan hemolisis serta mempertahankan aliran

ginjal yang adekuat karena adanya hemoglobinuria saat hemolisis akut.

Sedangkan pada hemolisis berat mungkin diperlukan transfusi darah.