BETA-THALASEMIA

Ringkasan
Karakteristik klinis.
Beta-thalassemia (β-talasemia) ditandai dengan berkurangnya sintesis beta subunit
hemoglobin (rantai beta hemoglobin) yang menghasilkan anemia hipokromik
mikrositik, smear perifer darah abnormal dengan sel darah merah nukleasi, dan
jumlah hemoglobin A (HbA) yang berkurang. pada analisis hemoglobin. Individu
dengan thalassemia mayor mengalami anemia berat dan
hepatosplenomegali; mereka biasanya datang ke perawatan medis dalam dua tahun
pertama kehidupan. Tanpa perawatan, terkenaAnak-anak mengalami kegagalan
yang parah untuk berkembang dan mempersingkat harapan hidup. Pengobatan
dengan program transfusi dan terapi khelasi yang teratur, yang bertujuan
mengurangi kelebihan zat besi transfusi, memungkinkan pertumbuhan dan
perkembangan normal dan dapat memperbaiki keseluruhan prognosis. Individu
dengan thalassemia intermedia hadir kemudian dan memiliki anemia ringan yang
jarang membutuhkan transfusi. Individu-individu ini berisiko kelebihan zat besi
sekunder akibat peningkatan penyerapan zat besi pada usus akibat eritropoiesis
yang tidak efektif.

Diagnosis / pengujian.
Diagnosis β-talasemia bergantung pada pengukuran indeks sel darah merah yang
mengungkapkan anemia hipokromik mikrositik, sel darah merah nukleasi pada
pemeriksaan darah tepi, analisis hemoglobin yang menunjukkan penurunan jumlah
HbA dan peningkatan jumlah hemoglobin F (HbF) setelah usia 12 bulan, dan
keparahan klinis anemia. Varian patogenik heterogen dalam HBB , gen
yang mengkodekan beta subunit hemoglobin, mungkin berguna untuk diagnosis
pada individu berisiko di bawah usia 12 bulan yang memiliki hasil skrining
bayi positif atau sugestif baru , riwayat keluarga talasemia β, dan / atau yang tidak
dapat dijelaskan. anemia hipokromitik mikrositik dengan sel darah merah nukleasi
pada apusan darah tepi.

Pengelolaan.
Pengobatan manifestasi:
 Thalassaemia mayor. Transfusi yang teratur memperbaiki anemia, menekan
eritropoiesis, dan menghambat peningkatan penyerapan zat besi
gastrointestinal. Satu-satunya penyembuhan definitif yang tersedia adalah
transplantasi sumsum tulang dari keluarga yang cocok atau donor darah atau
transplantasi darah yang tidak terkait dari donor terkait.
  Thalassaemia intermedia. Terapi simtomatik berdasarkan splenektomi
pada individu yang paling terpengaruh , transfusi sel darah
merah sporadik pada beberapa, suplementasi asam folat dan khelasi besi.
Pencegahan manifestasi primer : Lihat Pengobatan manifestasi .
Pencegahan komplikasi sekunder: Penilaian kelebihan zat besi melalui satu atau
lebih dari berikut ini: konsentrasi feritin serum, biopsi hati, biosuskeptometri
magnetik, dan teknik MRI; Pencegahan overload besi transfusi dengan terapi
chelation besi yang adekuat (yaitu, desferroxamin B, deferiprone,
deferasirox); pengobatan osteoporosis, termasuk pertimbangan terapi bifosfonat.
Surveilans: Talasemia utama: Pemantauan efektivitas / efek samping terapi
transfusi dan terapi khelasi pada individu yang terpengaruh dari semua umur
melalui pemeriksaan fisik bulanan; penilaian triwulanan terhadap tes fungsi hati,
penentuan konsentrasi serum feritin dan evaluasi pertumbuhan dan perkembangan
(selama masa kanak-kanak); evaluasi tahunan terhadap mata, pendengaran,
jantung, fungsi endokrin (tiroid, pankreas endokrin, paratiroid, adrenal, hipofisis),
dan hati (pemeriksaan ultrasound). Pada orang dewasa: densitometri tulang untuk
menilai osteoporosis; konsentrasi alpha-fetoprotein serum untuk deteksi dini
hepatokarsinoma pada orang dengan hepatitis C dan kelebihan berat zat
besi; echogram empedu biasa untuk deteksi dini cholelithiasis bagi mereka yang
berisiko.
Agen / keadaan yang harus dihindari: Konsumsi alkohol, sediaan yang
mengandung zat besi.
Evaluasi kerabat yang berisiko: Jika diagnosis pralahir tidak digunakan dan jika
varian patogen telah diidentifikasi pada anggota keluarga yang terkena
dampak , pengujian genetik molekuler pada saudara kandung berisiko harus
ditawarkan untuk memungkinkan diagnosis dini dan penanganan yang tepat.
Manajemen kehamilan: Wanita dengan talasemia intermedia yang tidak pernah
menerima transfusi darah atau yang menerima jumlah minimal darah berisiko
mengalami anemia aloomi berat jika transfusi darah diperlukan selama kehamilan.

Konseling genetik
The β-talasemia diwariskan secara autosomal resesif . Pada saat pembuahan, setiap
saudara dari individu yang terkena dampak memiliki kemungkinan 25% terkena
dampak, kemungkinan 50% menjadi pembawatanpa gejala , dan kemungkinan
25% tidak terpengaruh dan bukan pembawa. Heterozygot (yaitu, pembawa)
mungkin sedikit anemia namun secara klinis asimtomatik. Operator sering disebut
memiliki talasemia minor (atau β-talasemia minor). Pengujian carrier untuk
individu yang berisiko (termasuk anggota keluarga, donor gamet, dan anggota
populasi berisiko) adalah mungkin. Tes kehamilan untuk kehamilan dengan
peningkatan risiko dimungkinkan jika varian patogen dalam keluarga diketahui.
Lingkup GeneReview

Beta-Thalassemia: Termasuk Gangguan

 Thalassaemia mayor
 Thalassaemia intermedia
 Thalassemia minor

Menetapkan Diagnosis
Diagnosis thalassemia β terbentuk pada proband yang lebih tua dari usia 12
bulan berdasarkan temuan hematologis anemia hipokromik mikrositik ( Tabel 1 ),
sel darah merah nukleasi pada apusan darah tepi, dan analisis hemoglobin yang
menunjukkan penurunan jumlah HbA dan meningkat jumlah hemoglobin F (HbF)
( Tabel 2 ).
Diagnosis talasemia β terbentuk pada proband yang lebih muda dari usia 12
bulan berdasarkan temuan berikut:
 Hasil skrining positif atau sugestif baru lahir
o Diagnosis β 0- talasemia (di mana tidak ada protein beta-globin yang
diproduksi) dapat dibuat saat lahir dengan mendeteksi tidak adanya
hemoglobin A.
o Diagnosis definitif β + - talasemia (di mana protein beta globin
diproduksi namun pada tingkat yang berkurang) dengan teknik ini
tidak mungkin terjadi pada masa bayi baru lahir, karena jumlah
hemoglobin A yang berkurang tumpang tindih dengan kisaran bayi
normal.
 Anemia hipokromik mikrositik dengan sel darah merah nukleus pada
apusan darah tepi
 Varian patogenik secara paralel pada HBB (lihat Tabel 3 )

Temuan Hematologis
Indeks sel darah merah menunjukkan anemia mikrositik ( Tabel 1 ).
Tabel 1.

Indeks Sel Darah Merah dalam Beta-Thalassemia

1 1
Normal Terkena Pembawa

Indeks Sel Darah Merah

β-Thal
Pria Wanita β-Thal Minor
Major

89,1 ± 87,6 ±
Volume corpuscular rata-rata (MCV fl) 50-70 <79
5,01 5,5

Rata-rata hemoglobin corpuscular (MCH 30,2 ±

30,9 ± 1,9 12-20 <27
pg) 2,1

Laki-laki: 11.5-
14,0 ±
Hemoglobin (Hb g / dL) 15,9 ± 1,0 <7 15.3
0,9
Betina: 9.1-14

1.

Data dari Galanello et al [1979]

Peredaran darah perifer

 Individu yang terkena menunjukkan perubahan morfologis sel darah merah
(microcephalosis) dari microcytosis, hypochromia, anisocytosis,
poikilocytosis (spiculated tear-drop dan sel memanjang), dan sel darah
merah nukleasi (yaitu eritroblast). Jumlah eritroblas berhubungan dengan
tingkat anemia dan meningkat secara nyata setelah splenektomi.
 Operator menunjukkan penurunan volume corpuscular rata-rata (MCV),
mean corpuscular hemoglobin (MCH) ( Tabel 1 ), dan perubahan morfologi
RBC yang kurang parah dibandingkan pada individu
yang terkena . Erythroblasts biasanya tidak terlihat.
Analisis hemoglobin kualitatif dan kuantitatif (dengan elektroforesis selulosa
asetat dan mikrokromatografi DE-52 atau HPLC) mengidentifikasi jumlah dan
jenis hemoglobin yang ada. Jenis hemoglobin (Hb) berikut paling relevan dengan
talasemia β:
 Hemoglobin A (HbA): dua rantai alfa globin dan dua rantai beta globin
(α 2 β 2 )
  Hemoglobin F (HbF): dua globin alpha chains dan dua globin gamma chains
(α 2 γ 2 )
 Hemoglobin A 2 (HbA 2 ): dua rantai alfa globin dan dua rantai delta globin
α2δ2)
Pola hemoglobin pada β-talasemia bervariasi menurut tipe β-talasemia ( Tabel 2 ).

Meja 2.

Pola Hemoglobin pada Beta-Thalassemia (Usia> 12 Bulan)

Terkena Pembawa

Jenis
Normal 1
Hemoglobin
β º-Thal β + -Thal Homozigot atau β + / β º β-Thal
2
Homozigot Senyawa Heterozigot 3 Minor

96% -
HbA 0 10% -30% 92% -95%
98%

HbF <1% 95% -98% 70% -90% 0,5% -4%

HbA 2 2% -3% 2% -5% 2% -5% > 3,5%

1.

Data dari Telen & Kaufman [1999]

2.

β º-talasemia: tidak adanya produksi rantai beta globin

3.

β + -thalassemia: tingkat variabel pengurangan sintesis rantai beta globin

Elektroforesis hemoglobin dan HPLC juga mendeteksi hemoglobinopati lainnya

(S, C, E, O Arab , Lepore) yang dapat berinteraksi dengan talasemia β.
Klik di sini (pdf) untuk informasi tentang hasil sintesis in vitro rantai globin
berlabel radioaktif pada individu yang terkena .
Pendekatan pengujian molekuler dapat mencakup analisis yang ditargetkan
untuk varian patogen atau pengujian gen tunggal .
Analisis yang ditargetkan untuk varian patogen berdasarkan leluhur dapat
dipertimbangkan terlebih dahulu. Varian patogen yang lazim terbatas pada masing-
masing populasi berisiko (lihat Tabel 4 ).
Pengujian gen tunggal
1.
Analisis urutan HBB dapat dipertimbangkan terlebih dahulu jika individu
yang terkena tidak berasal dari keturunan yang berisiko tinggi atau jika
analisis yang ditargetkan hanya menunjukkan satu atau tidak varian
patogen .
2.
Gen bertarget analisis penghapusan / duplikasi dari HBB dapat
dipertimbangkan jika hanya satu atau tidak ada varian patogen yang
ditemukan setelah analisis urutan telah dilakukan.

Tabel 3.

Pengujian Genetik Molekuler yang Digunakan dalam Beta-Thalassemia

Proporsi Probands dengan Varian Patogen 2 Terdeteksi

Gen 1 Metode Uji
dengan Metode Ini

Analisis yang ditargetkan untuk Variabel tergantung varian patogen yang termasuk dalam
varian patogen 3 panel dan etnis individu

4
HBB Analisis urutan 99%

Analisis deletion / duplikasi

Variabel tergantung pada etnisitas individu
yang diseleksi gen 5

1. Lihat Tabel A. Gen dan Database untuk lokus kromosom dan nama protein.

2. Lihat Genetika Molekuler untuk informasi tentang varian alelik yang terdeteksi
pada gen ini .

3.Varian patogen yang termasuk dalam panel dapat bervariasi menurut laboratorium.

4.Analisis urutan mendeteksi varian yang jinak, cenderung jinak, tidak pasti , cenderung
patogenik, atau patogen. Varian patogen mungkin termasuk penghapusan / insersi intragenik
kecil dan varian missense , nonsense ,
dan sambatan ; Biasanya, ekson atau penghapusan gen utuh / duplikasi tidak
terdeteksi. Untuk masalah yang perlu dipertimbangkan dalam interpretasi hasil analisis
urutan , klik di sini .

5. Analisis penghapusan / duplikasi yang ditargetkan untuk hewan mendeteksi penghapusan

atau duplikasi intragenik. Metode yang dapat digunakan dapat mencakup: kuantitatif PCR ,
jarak PCR, multiplex ligation-dependent penyelidikan amplifikasi (MLPA), dan genmicroarray -
targeted dirancang untuk mendeteksi tunggal ekson penghapusan atau duplikasi.

Deskripsi Klinis
Fenotip dari talasemia beta- homozigot termasuk talasemia mayor dan thalassemia
intermedia. Tingkat keparahan klinis dari sindrom β-talasemia bergantung pada
tingkat rantai alfa globin chain / non-alpha globin (yaitu, β + γ)
ketidakseimbangan. Rantai globin alfa non-rakitan yang dihasilkan dari rantai alfa
globin chain / non alpha globin yang tidak seimbang sehingga terbentuk endapan
dalam bentuk inklusi. Inklusi rantai alfa globin ini merusak prekursor eritroid di
sumsum tulang dan di limpa, menyebabkan erythropoiesis tidak efektif. Namun,
pemeriksaan sumsum tulang biasanya tidak diperlukan untuk diagnosis
yang terkenaindividu. Sumsum tulang sangat selular, terutama sebagai akibat dari
hiperplasia erythroid yang ditandai, dengan rasio myeloid / erythroid terbalik dari
normal (3 atau 4) menjadi 0,1 atau kurang.
Individu dengan thalassemia mayor biasanya mendapat perhatian medis dalam dua
tahun pertama kehidupan; Mereka kemudian membutuhkan transfusi sel darah
merah reguler untuk bertahan hidup. Mereka yang hadir nanti dan tidak secara
teratur mewajibkan transfusi dikatakan memiliki thalassemia intermedia.
β-talasemia mayor. Presentasi klinis thalassemia mayor terjadi antara usia enam
dan 24 bulan. Bayi yang terkena gagal berkembang dan menjadi semakin
pucat. Masalah pemberian makan, diare, mudah tersinggung, demam berulang, dan
pembesaran abdomen progresif akibat splenomegali dapat terjadi. Jika diagnosis
thalassemia mayor ditetapkan pada tahap ini dan jika program transfusi reguler
yang mempertahankan konsentrasi Hb minimum 95 sampai 105 g / L dimulai,
pertumbuhan dan perkembangan normal setidaknya sampai usia sepuluh sampai 11
tahun.
Setelah usia sepuluh sampai 11 tahun, orang-orang yang terkena dampak berisiko
mengalami komplikasi berat yang berkaitan dengan kelebihan zat besi, tergantung
pada kepatuhan mereka terhadap terapi khelasi (lihat Manajemen). Komplikasi
kelebihan zat besi pada anak-anak meliputi keterbelakangan pertumbuhan dan
kegagalan pematangan seksual dan pada orang dewasa termasuk keterlibatan
jantung (kardiomiopati dilatasi), hati (fibrosis dan sirosis), dan kelenjar endokrin
(mengakibatkan diabetes mellitus dan ketidakcukupan paratiroid, tiroid, kelenjar di
bawah otak, dan, yang kurang umum, kelenjar adrenal). Pada individu yang telah
ditransfusi secara teratur, kelebihan zat besi terutama disebabkan oleh
transfusi. Komplikasi lain adalah hipersplenisme, hepatitis kronis (akibat infeksi
virus yang menyebabkan hepatitis B dan / atau hepatitis C), sirosis (dari kelebihan
zat besi dan hepatitis kronis), infeksi HIV, trombosis vena, dan
osteoporosis. Risiko karsinoma hepatoseluler meningkat akibat infeksi virus hati,
kelebihan zat besi, dan kelangsungan hidup lebih lama [Borgna-Pignatti et al
2004 , Borgna-Pignatti et al 2014 ].
Prognosis untuk individu dengan talasemia beta β telah meningkat secara dramatis
dalam dekade terakhir dengan munculnya metode non-invasif untuk mengukur besi
organ sebelum munculnya gejala klinis, chelator baru, dan tindakan pengamanan
darah yang meningkat.
Setelah tahun 2000, semua perkembangan ini telah menyebabkan kecenderungan
penurunan mortalitas jantung yang signifikan, yang sebelumnya dilaporkan
menyebabkan 71% kematian pada individu dengan talasemia β-talasemia [ Borgna-
Pignatti et al , 2004 , Telfer et al 2006 , Modell et al 2008 ]. Studi terbaru
menunjukkan bahwa walaupun ada perbedaan geografis, kebanyakan individu
dengan talasemia yang bergantung pada transfusi memiliki besi kardusnormal
namun proporsi yang signifikan memiliki kelebihan zat besi secara simultan
( Aydinok et al, 2015 ).
Gambaran klinis klasik dari talasemia mayor saat ini hanya terlihat di beberapa
negara berkembang, di mana sumber daya untuk melaksanakan program transfusi
jangka panjang tidak tersedia. Gambaran yang paling relevan dari orang yang tidak
diobati atau orang yang tidak transfusi adalah retardasi pertumbuhan, pucat,
ikterus, pigmentasi coklat pada kulit, otot yang lemah, genu valgum,
hepatosplenomegali, borok kaki, perkembangan massa dari hematopoiesis
ekstrameduler, dan perubahan kerangka yang diakibatkan oleh perluasan sumsum
tulang Perubahan kerangka ini meliputi kelainan pada tulang panjang kaki dan
perubahan kraniofasial yang khas (pertarungan frontal, keunggulan malar,
jembatan hidung yang tertekan, kecenderungan celah fisura palebebra, dan
hipertrofi maksila, yang cenderung mengekspos gigi bagian atas), dan osteoporosis
. Individu yang belum pernah transfusi secara teratur biasanya meninggal sebelum
dekade ketiga. Individu yang telah mengalami transfusi buruk juga berisiko
mengalami komplikasi kelebihan zat besi.
β-thalassemia intermedia Gambaran klinis adalah pucat, ikterus, cholelithiasis,
pembesaran hati dan limpa, perubahan kerangka sedang sampai berat, ulkus kaki,
massa ekstramedulla dari sumsum erythroid hyperplastic, kecenderungan untuk
mengembangkan osteopenia dan osteoporosis, dan komplikasi trombotik akibat
akumulasi besi dan keadaan hiperkoagulasi sekunder komposisi membran lipid
dari sel darah merah abnormal [ Eldor & Rachmilewitz 2002 , Cappellini et al
2012 ]. Menurut definisi, transfusi tidak diperlukan atau hanya sesekali
diperlukan. Besi yang berlebihan terjadi terutama dari peningkatan penyerapan zat
besi oleh usus yang disebabkan oleh defisiensi hepcidin, peptida asam 25-amino
yang diproduksi oleh hepatosit yang memainkan peran sentral dalam pengaturan
homeostasis besi [Nemeth & Ganz 2006 , Origa et al 2007 ]. Komplikasi terkait
kelebihan zat besi hadir kemudian, tapi mungkin sama parahnya dengan yang
terlihat pada individu dengan talasemia mayor yang bergantung pada transfusi.

Genotype-Phenotype Correlations

Menetapkan genotipe / fenotipe korelasi membutuhkan penentuan HBB varian

patogen dan penilaian untuk coinheritance dari mereka penentu genetik mampu
mempertahankan produksi terus menerus dari rantai gamma globin (HbF) di masa
dewasa atau mampu mengurangi alpha / non-alpha rantai globin
ketidakseimbangan. Kondisi yang diwariskan atau diperoleh yang mengurangi
ketidakseimbangan rantai alfa / non-alfa globin dalam talasemia β menghasilkan
tingkat curah rantai alfa globin yang lebih rendah dan menyebabkan fenotip β-
thalassemia ringan.
Salah satu mekanisme yang paling umum dan konsisten adalah homozigositas atau
heterozigositas senyawa untuk dua varian β + -talasemia ringan dan diam patogen
(lihat Tabel 5 ).
Sebaliknya, heterozigositas majemuk untuk β + ringan / diam dan varian patogen
yang parah menghasilkan fenotipebervariasi , mulai dari thalassemia intermedia
sampai talasemia mayor. Oleh karena itu, keberadaan genotipe ini tidak
memprediksi fenotip ringan. Hemoglobin E (HbE), yang merupakan varian
struktural thalassemic yang ditandai dengan adanya struktur abnormal serta defek
biosintesis, harus disertakan dalam kelompok ini. Substitusi nukleotida pada kodon
26, yang menghasilkan varian HbE (α 2 β 2 26 E> K), mengaktifkan daerah
sambatan RNA samar yang potensial, sehingga
menghasilkan splicing alternatif pada posisi ini. The homozigotkeadaan untuk HbE
menghasilkan anemia mikrositik ringan hemolitik. Senyawa heterozigositas untuk
β-talasemia dan HbE menghasilkan berbagai fenotipe klinis yang sering parah
namun terkadang ringan atau bahkan klinis.
Gambaran klinis yang dihasilkan dari homozigositas untuk β + - talasemia atau
homozigositas untuk varian patogen βº-thalassemia dapat diperbaiki dengan
koinansi varian patogen pada gen yang mengkodekan rantai globin alfa yang
terkait dengan talasemia α , yang mengurangi keluaran gen yang mengkodekan
rantai alfa globin dan karena itu menurunkan ketidakseimbangan rantai alfa / non-
alpha globin. Karena coinherited α-thalassemia tidak selalu menghasilkan efek
yang konsisten, maka tidak dapat digunakan untuk memprediksi fenotip .
Koitansi dari beberapa determinan genetik yang mampu mempertahankan produksi
rantai gamma globin secara terus-menerus (HbF) pada kehidupan dewasa juga
dapat mengurangi tingkat ketidakseimbangan rantai alfa / non-alfa globin:
 Varian patogen β-thalassemia per se meningkatkan output gamma globin
chain (HbF). Hal ini terjadi dalam dua situasi berikut:
 o δβ º thalassemia disebabkan oleh penghapusan ukuran variabel
dalam cluster gen HBB .
o Penghapusan hanya menghapus area 5 ' promotor HBB , yang juga
menghasilkan tingkat HbA 2 yang tinggi.
 Transmisi persalinan hemoglobin janin (HPFH) turun temurun, yang
merupakan hasil varian nukleotida tunggal pada promotor hemoglobin Gγ
( HBG2 ) atau hemoglobin Aγ ( HBG1 ). Yang paling umum adalah substitusi
single-base C sampai T pada posisi 158 di bagian atas dari situs mulai
transkripsi HBG2 , yang diam pada individu normal dan heterozigot β-
talasemia, namun menyebabkan peningkatan produksi HbF pada individu
dengan tekanan eritropoietis, seperti terjadi pada talasemia
β homozigot . Varian patogen HBG2 ini , yang kadang disebut Gγ-158 C> T,
secara resmi ditetapkan sebagai c.-210C> T. Hal ini dalam kaitan
disekuilibrium (dalam konfigurasi cis ) dengan beberapa HBBvarian
(lihat Tabel 4 dan Tabel 5 ). Ini menjelaskan fenotipringan yang mungkin
timbul dari warisan varian patogen ini.
 Coinheritance of heterocellular HPFH mungkin atau mungkin tidak terkait
dengan cluster gen HBB . Studi yang menggunakan studi asosiasi genom-
wide (G-WAS) telah mengidentifikasi dua lokus sifat kuantitatif ( QTLs )
( BCL11A pada daerah intergenik kromosom 2p16 dan HBS1L-MYB pada
kromosom 6q23) yang mencakup 20% -30% variasi umum HbF tingkat pada
orang dewasa sehat dan orang dengan beta talasemia dan penyakit sel
sabit [ Uda et al 2008 , Thein et al 2009 ]. BCL11A tampaknya terlibat dalam
regulasi proses switching gen globin [ Sankaran et al 2008 ]. Efek ameliorasi
QTL dan talasemia thα pada tingkat keparahan fenotipikhomozigot β ° -
thalassemia telah dilaporkan [ Galanello et al 2009 ]. Baru-baru
ini, lokus potensial tambahan telah diidentifikasi saat varian nukleotida
tunggal di KLF1 ditemukan terkait dengan HPFH dalam keluarga Maltese
dan dalam keluarga dari Sardinia [ Borg et al 2010 , Satta dkk 2011 ]. KLF1
adalah regulator transkripsi transkripsi sel saraf zinc yang mengikat elemen
promoter kritis gen β-globin dewasa. Ini memainkan peran penting dalam
mengatur peralihan antara ekspresi hemoglobin janin dan orang dewasa
baik dengan aktivasi langsung β-globin dan represi tidak langsung ekspresi
gen γ-globin pada progenitor erythroid dewasa melalui
regulasi BCL11A . BeberapaKLF1 varian patogen telah diidentifikasi pada
individu dengan fenotip pembawa thalassemia dan bentuk penyakit sabit
yang sangat ringan [ Gallienne et al 2012 ]. Kemungkinan besar QTL terkait
HbF lainnya juga ada.
Faktor modifikasi lainnya. Fenotipe klinis dari talasemia beta- homozigot juga
dapat dimodifikasi oleh koinherensi pemetaan faktor genetik lainnya di
luar cluster gen β-globin .
 Yang paling dikenal dari gen modifikasi ini adalah UGT1A , gen
yang mengkodekan uridin-diphosphoglucuronyltransferase. Bila
dikombinasikan dengan thalassemia mayor atau thalassemia
intermedia, varian patogen UGT1A yang menyebabkan penyakit Gilbert
(yaitu, (TA) 7 konfigurasi dan bukan (TA) 6 dalam kotak TATA) menyebabkan
peningkatan penyakit kuning dan peningkatan risiko batu empedu [ Origa
et al 2009 ].
 Variasi genetik enzim glutathione S-transferase M1 (GSTM1) tampaknya
terkait dengan deposisi besi jantung dan pada individu dengan talenta
mayor β yang memiliki zat besi rendah, genotipe GSTM1- null adalah faktor
predisposisi untuk overload besi miokard, mungkin karena penambahan
masuknya besi ke jantung saat GSTM1 tidak ada [ Origa et al 2008 ].
Faktor memodifikasi kurang didefinisikan adalah gen yang mengkode HFE -
associated hemochromatosis keturunandan gen yang terlibat dalam metabolisme
tulang.
Dalam beberapa kasus, β-thalassemia heterozigot dapat
menyebabkan fenotip thalassemia intermedia dan
bukan keadaan pembawa asimtomatik . Mekanisme molekuler yang diketahui
meliputi:
 Heterozygositas untuk varian patogen dalam HBB yang menghasilkan
hemoglobin hyper-unstable (dominant β-thalassemia), yang mengendap
dalam membran sel darah merah bersama dengan rantai globin alpha yang
tidak tersusun, menghasilkan eritropoiesis yang sangat tidak
efektif. Sebagian besar varian patogen HBB ini terletak
pada ekson ketiga dan menyebabkan produksi varian Hb yang sangat tidak
stabil sering tidak terdeteksi pada darah tepi.
 Senyawa heterozigositas untuk varian patogen khas β-thalassemia
dan susunan gen alpha tiga kali lipat (atau lebih jarang) (αα / αα atau ααα /
ααα atau αααα / αα dapat meningkatkan ketidakseimbangan rasio rantai
alfa / non-alpha globin. dari keseluruhan gugus gen alpha globin telah
dilaporkan menyebabkan thalassemia intermedia berhubungan
dengan status carrier β-thalassemia [ Harteveld et al 2008 , Sollaino et al
2009 ].