Pancreatic Regulation of Glucose Homeostasis

Pankreas Merupakan Sebuah Organ Eksokrin dan Endokrin

Pankreas, organ yang terletak di rongga kiri atas abdomen, memiliki fungsi utama sebagai kelenjar eksokrin yang
mensekresikan enzim-enzim pencernaan seperti amilase, lipase, dan tripsinogen. Fungsi kedua ialah sebagai
kelenjar endokrin yang mensekresikan hormon pankreas, dua diantaranya ialah insulin dan glukagon. Hormon
pankreas berfungsi untuk meregulasi gula darah,yakni glucagon untuk menginduksi gluconeogenesis dan
glikogenolisis sedangkan insulin dikeluarkan saat gula dalam darah tinggi.
Lajur Persinyalan Sekresi Insulin
Sel endokrin bekerja berdasarkan stimuli dari luar, disebut juga eksositosis yang dependen terhadap
stimuli.insulin dalam pancreas disimpan dalam bentuk granula Salah satu stimuli adalah peningkatan gula darah
setelah makan yang akan mengaktifkan transporter GLUT2 untuk memasukkan glukosa ke sel β pankreas dan
selanjutnya masuk ke siklus glikolisis untuk membentuk ATP. Peningkatan rasio ATP/ADP akan menutup kanal
KATP sehingga terjadi depolarisasi membran diikuti dengan pembukaan kanal VDC. Peningkatan kalsium
intraselular mengakibatkan pelepasan insulin dari granula insulin.
Molekul utama yang memediasi fusi dari granula insulin adalan SNAP-25, syntaxin1, dan synaptobrevin 2 yang
tergabung dalam kelompok SNARE.bersama dengan SM protein, mereka membentuk kompleks SNARE. Untuk
menginisiasi fusi, synaptobrevin 2 akan terlebih dulu melakukan fusi dengan SNARE yang terdapat pada
membrane sel target. Selain peran dari SNARE kompleks, dibutuhkan sensor kalsium untuk inisiasi fusi dari
membrane, yang dibantu oleh synaptotagmin untuk melakukan proses eksositosis yang dependen terhadap
kalsium.
Faktor Eksternal yang Mempengaruhi Sekresi Hormon Pankreas
Selain menginduksi pengeluaran insulin, glukosa juga dapat meningkatkan laju pengeluaran insulin melalui
rangkaian metabolisme-cAMP yakni rangkaian kaskade yang mengaktivasi protein kinase A kemudian
meningkatkan jumlah granula insulin yang sensitif terhadap kalsium.
Hormone GLP-1 yang disekresi oleh sel L dan hormone GIP yang disekresi oelh sel K melalui ransangan digesti
dari glukosa, fruktosa, asam amino, dan asam lemak, juga meningkatkan potensi pengeluaran insulin melalui
mekanisme efek inkretin. Ketika GLP1 dan GIP terikat ke reseptor masing-masing, terjadi perubahan konformasi
pada struktur reseptor yang diikuti oleh perubahan guanosin difosfat menjadi guanosin trifosfat dan G5αsubunit
reseptor. Subunit ini akan menstimulasi jalur sinyal cAMP. Selain itu GLP1 dapat berperan dalam kanal VDC
yang akan meningkatkan potensi pelepasan insulin.
Asam lemak bebas juga dapat memodulasi pelepasan insulin melalui interaksi ikatan asam lemak bebas rantai
panjang dengan rangkaian reseptor asam lemak bebas-protein G di sel β-pankreas. Rangkaian ini akan
mengaktivasi phospholipase C yang akan bekerja dengan hasil akhir pelepasan kalsium ke sitosol untuk
menstimulasi sekresi insulin. Sementara itu, asam lemak bebas rantai pendek dan hormone norepinefrin yang
dikeluarkan saat stress akan menghambat pengeluaran insulin melalui hambatan terhadap kanal kalsium.
Keterkaitan Antara Pulau-Pulau Pankreas dan Organ Lain
Pancreas memiliki banyak persyarafan simpatis maupun parasimpatis. Otak memiliki reseptor insulin yang
tersebar luas di seluruh area termausk hipotalamus, korteks serebri, serebelum, dan hipokampus. Adanya lesi pada
regio otak dapat mempengaruhi sekresi insulin oleh pancreas, contohnya kerusakan pada hipotalamus
ventromedial menyebabkan hipersekresi, sekresi glucagon dimodulasi oleh factor neutropik dari hipotalamus,
dan sistem melanocortin dapat menurunkan level insulin basal melalui stimulasi saraf simpatetik. NPY juga dapat
menghambat pengeluaran insulin dan berkurangnya efek NPY akan meningkatkan sekresi insulin basal, insulin
prandial, serta peningkatan ukuran islet. Efek inhibisi oleh NPY ini dependen terhadap Gβγ- dan kalsium.
Berikutnya ada melanin concentrating hormone, VIP,PACAP, dan gastrin releasing peptide yang dapat
menstimulasi insulin. Mereka menstimulasi pengeluaran insulin melalui berbagai macam jalur seperti
extracellular signal-regulated kinase (ERK)/Akt dan modulasi influks kalsium, cAMP, PI3K signaling,
PI3K/PKC signaling, dan mobilisasi kalsium dari rongga intraselular. Satu lagi pengaturan insulin oleh otak tanpa
peranan kadar glukosa yang disebut dengan respon insulin fase sefalik. Respon ini penting untuk menjaga kadar
insulin postprandial. Mekanisme yang mendasari adalah mekanisme kolinergik dan nonkolinergik.
Keterkaitan kedua dijalin oleh islet pankreas dengan liver. Liver merupakan organ utama bagi proses glikolisis
dan glikogenolisis/gluconeogenesis. Glikogenolisis adalah proses yang mengakibatkan pelepasan fosfat dan
glukosa bebas. PGC1 yang diaktivasi melalui gluconeogenesis hepatic, Bersama dengan HNF4, menginduksi
transkripsi dari phosphoenolpyruvate carboxykinase, diikuti dengan reverse glikolisis, yaksi inhibisi terhadap
glikolisis berkelanjutan dan menghasilkan rpoduksi glukosa alih-alih piruvat. Dalam hal ini, inaktivasi glikogen
sintase hepatis oleh PKA menurunkan sintesis glikogen dan meningkatkan kadar glukosa hepatis. Insulin
sebaliknya menstimulasi glikolisis melalui ekspresi gen glucokinase hepatis yang berperan dalam konversi
glukosa menjadi glukosa6P. Melalui jalur PI3K, insulin akan mengaktivasi glikogen sintase. Selain insulin dan
glucagon dalam liver, HNF1α dapat menutup sekresi insulin melalui respon terhadap kalsium intraselular.
Hepatokinasi betatrofin (TD26), RIFL, lipasin, atau ANGPTL 8 merupakan factor yang menstimuli proliferasi
sel β, namun tidak pada manusia, dan sejauh ini hal tersbut masih dalam penelitian.
Keterkaitan berikutnya merupakan keterkatian antara pancreas dengan saluran cerna. Usus mengeluarkan
hormone saat terdapat nutrisi di dalamnya, melipusi GLP1 dan GIP. Kedua hormon ini menstimulasi respon
pancreas terhadap kadar nutrisi yang diserap untuk mengeluarkan insulin. Selain incretin, ada pula dekretin yang
disekresi pada saat puasa untuk menekan pelepasan insulin, disekresikan pada lumen gastrointestinal, disebut
limostatin dan neuromedin U. neuromedin U akan berikatan dengan reseptor yang disekresikan oleh pancreas
untuk menekan pengeluaran insulin. Hormone lain yang berperan adalah gastin dan kolesistokinin yang
meningkatkan pertumbuhan islet, menginduksi proliferasi precursor sel ductular, dan neogenesis sel β. CCK juga
berperan dalam potensiasi sekresi insulin basal maupun yang terinduksi oleh glukosa dan asam amino dalam
tubuh.
Insulin juga diregulasi oleh keterkaitan antara jaringan adiposa dan otot melalui reseptor GLUT4. Adipokin dan
miokin memodulasi pengeluaran insulin melalui hormone leptin yang disekresikan oleh jaringan adiposa.
Reseptor leptin terletak di nucleus arkuata hipotalamus untuk meregulasi asupan makan pada manusia, juga pada
islet pancreas dimana stimulasi leptin akan menurunkan sekresi insulin melalui aktivasi kanal K ATP. Adipokin
lain juga berperan dalam menekan sekresi insulin dalam potensi dan mekanisme yang berbeda-beda..
Modulasi Sekresi Insulin Sebagai Terapi Terhadap Diabetes
Dengan diketahuinya mekanisme regulasi pancreas terhadap insulin, kini telah dikembangkan berbagai macam
obat yang bekerja pada pancreas sebagai terapi terhadap DMtipe2. Sulfonylurea (SU), sekalipun tidak
mentargetkan pancreas atau sekresi insulin secara spesifik, menurunkan absorbsi glukosa di intestinal dan
meningkatkan sensitivitas insulin. SU merupakan salah satu obat awal terhadap DMtipe2. SU bekerja dengan cara
berikatan dengan SU reseptor pada kanal KATP yang akan menyebabkan inaktivasi dari kanal tersebut.
Kelompok pengobatan lain disebut dengan incretin mimetic yang terdiri dari GLP1 dan GIP. Pada terapi diabetes,
obat ini berfokus sebagai reseptor antagonis. GLP1 menginduksi kaskade sinyal yang meningkatkan potensi
sekresi insulin.
Metformin merupakan obat yang paling banyak dipakai sebagai lini pertama pengobatan diabetes. Metformin
disebut insulin sensitizer karena menurunkan pengeluaran glukosa hepatic dan juga meningkatkan pengambilan
glukosa ke jaringan perifer dengan cara aktivasi AMPK α2. Metformin juga membantu penurunan berat badan
dengan cara menurunkan asupan makanan. Metformin dapat bekerja pada fungsi sel β untuk meningkatkan
ekspresi gen insulin. Selain metformin, obat lain yang mningkatkan sensitivitas insulin adalah thiazolidinedione,
yang bekerja dengan melibatkan aktivasi PPARγ untuk menginduksi lipogenesis dan mengurangi asam lemak
bebas dari peredaran darah. Pioglitazone juga mencegah apoptosis dengan menurunkan ekspresi gen penginduksi
apoptosis.
Inhibitor α-glukosidase seperti acarbose menurunkan pemecahan pati menjadi glukosa di usus halus dan
menurunkan bioavailabilitasnya, menyebabkan penurunan glukosa yang masuk ke peredaran darah. Selain itu
juga dapat menurunkan tekanan darah, membantu penurunan berat badan, meningkatkan sensitivitas insulin dan
kadar trigliserida, dan menurunkan ukuran sel β dalam rangka menunda kejadian diabetes.