Bab 2

Patofisiologi dan klasifikasi mual akibat kemoterapi dan

muntah
Patofisiologi CINV tidak sepenuhnya dipahami; Namun, hal itu diduga memiliki banyak jalur berkontribusi. Mekanisme umum
yang terlibat dalam refleks yang sangat kompleks ini telah diuraikan dalam jumlah tinjauan [1].
Latar belakang sejarah Sistem saraf pusat memainkan peran penting dalam fisiologi mual dan muntah, melayani sebagai situs
utama yang menerima dan cesses pro berbagai rangsangan muntah. Sistem saraf pusat juga memainkan peran utama dalam
menghasilkan sinyal eferen, yang dikirim ke sejumlah organ dan jaringan dalam proses yang akhirnya menghasilkan muntah. Itu
Wang dan Borison yang pertama kali mengusulkan gagasan dari pusat muntah [2]. Namun, beberapa pengamatan asli mereka
belum dukungan- porting oleh penelitian yang lebih baru. Sebagai contoh, mereka menunjukkan bahwa muntah dapat disebabkan
oleh stimulasi medula dorsolateral pada kucing, tetapi peneliti lain tidak mampu menemukan situs diskrit dari mana mereka
secara konsisten bisa menimbulkan muntah. Selain itu, muntah masih bisa diinduksi setelah badan sel saraf di medula
dorsomedial secara selektif lesi. Dengan demikian, konsep sederhana dari pusat muntah yang bisa dengan mudah dimanipulasi
farmakologi atau pembedahan belum ditegakkan [3].
Apa yang telah ditegakkan oleh penelitian berikutnya, bagaimanapun, adalah pengamatan nal origi- bahwa integritas vagus
perut sangat penting untuk emesis [4]. Dalam musang, stimulasi kemoreseptor mukosa di lambung atau usus dua belas jari dengan
hidroklorida luminal atau hasil salin hipertonik dalam latency panjang dan peningkatan mendadak debit eferen vagal yang
berhubungan dengan prodrome muntah. Dengan demikian, sinyal yang berhubungan dengan isi lumen terdeteksi oleh kemoreseptor
aferen vagal di mukosa dan diteruskan ke otak belakang oleh api cepat dan khas [5].
Mekanisme mual kemoterapi-induksi dan muntah Tiga komponen kunci yang melibatkan daerah di otak belakang dan abdomi-
aferen vagal nal telah diidentifikasi (Gambar 2.1). Saat ini, ia berpikir bahwa keberadaan pusat muntah anatomis diskrit tidak
mungkin [1]. Lokasi neuron yang mengkoordinasikan fungsi tubuh terkait dengan emesis tersebar di seluruh medula, mendukung
gagasan bahwa generator pola sentral mengkoordinasikan urutan
Gambar 2.1 Persiapan dimana agen kemoterapi menghasilkan respon emetik (berlawanan). Agen antineoplastik dapat
menyebabkan emesis melalui efek di sejumlah situs. Mekanisme yang terbaik didukung oleh penelitian melibatkan efek pada
bagian atas usus halus (bawah gambar). Setelah pemberian kemoterapi, radikal bebas yang dihasilkan, yang mengarah ke lokal
rilis exocytotic serotonin dari sel enterochromaffin; serotonin kemudian berinteraksi dengan 5-hydroxytryptamine-3 (5-HT
3)
reseptor pada terminal aferen vagal di dinding usus. Vagal serat aferen proyek untuk batang
otak dorsal, terutama untuk inti tractus solitarius, dan, pada tingkat lebih rendah, postrema daerah (AP), dua bagian otak disebut
secara kolektif di sini sebagai kompleks dorsal vagal. Reseptor untuk sejumlah neurotransmiter dengan peran potensial penting
dalam respon muntah yang hadir di kompleks dorsal vagal. Ini termasuk neurokinin-1, 5-HT
3,
dan reseptor dopamin-2, yang mengikat substansi P, serotonin dan dopamin, masing-masing. Eferen
serat proyek dari kompleks dorsal vagal ke efektor akhir dari refleks muntah, generator pola sentral, yang merupakan daerah
anatomis tidak jelas menempati lebih lokasi ventral di batang otak. Reseptor untuk lainnya mediator dirilis secara lokal, seperti
substansi P, cholecystokinin dan prostaglandin, juga hadir pada terminal aferen vagal. Namun, sejauh mana mediator ini terlibat
di situs perifer ini tidak diketahui. Agen antineoplastik juga dapat menyebabkan emesis melalui interaksi dengan AP dalam
kompleks vagal dorsal. AP adalah organ circumventricular terletak di ujung ekor dari lantai ventrikel keempat (lihat gambar 2.3),
yang dapat diakses untuk darah dan cairan-ditanggung cerebrospinal rangsangan muntah: mengandung zona kemoreseptor
trigger. Potensi sumber lain dari masukan eferen yang mengakibatkan emesis setelah kemoterapi termasuk sejumlah struktur di
lobus temporal, seperti amigdala. Bukti untuk jalur ini kurang mapan dibandingkan situs yang diusulkan lain dari tindakan
kemoterapi.5-HT

Perilakuselama emesis. Generator pola sentral menerima masukan langsung dari kedua postrema daerah (zona pemicu
kemoreseptor) dan vagus perut dengan cara solitarius inti tractus.
Zona pemicu kemoreseptor Zona pemicu kemoreseptor terletak di postrema daerah di ujung bawah dari ventrikel keempat. Ini
adalah organ circumventricular yang pada dasarnya berarti bahwa struktur ini tidak memiliki penghalang darah-otak efektif dan
mampu mendeteksi agen muntah di kedua sirkulasi sistemik dan
Persiapan dimana agen kemoterapi menghasilkan respon muntah
pusat sistem saraf yang lebih tinggi pusat
Serotonin 5-HT
3
reseptor
Amigdala
Medulla
vagussaraf
APdan NTS
Kemoterapi
punggung vagalkompleks
generator pola Central
sel Enterochromaffin
usus halus
vagal aferen
8 • pencegahan mual dan muntah pada pasien kanker
cairan cerebrospinal. Studi pada hewan model telah menunjukkan bahwa opioid dan agonis dopaminergik dapat menginduksi
emesis ketika mereka mengikat ke situs ini. Daerah postrema memiliki aferen dan eferen koneksi dengan struktur yang mendasari,
gelatinosus subnucleus dan inti tractus solitarius, menerima serabut aferen vagal dari saluran pencernaan.
Aferen vagal perut The aferen vagal perut tampaknya memiliki relevansi terbesar untuk CINV. Berbagai reseptor, termasuk 5-
hydroxytryptamine-3 (5-HT
3),
neurokinin-1 (NK-1), dan cholecystokinin-1, terletak
di ujung terminal aferen vagal. Reseptor ini terletak di dekat sel-sel enterochromaffin terletak di mukosa gastrointestinal dari usus
kecil proksimal, yang berisi sejumlah mediator lokal, seperti serotonin, zat P, dan cholecystokinin.
Berikut paparan radiasi atau obat sitotoksik, serotonin dilepaskan dari sel-sel enterochromaffin di usus kecil mukosa adja- sen
ke neuron aferen vagal yang 5-HT
3
reseptor berada. Serotonin ini merilis mengaktifkan neuron aferen vagal
melalui 5-HT
3 reseptor, yang berujung pada respon muntah
dimediasi melalui zona pemicu kemoreseptor dalam postrema daerah. Meskipun saraf vagus relay informasi kepada postrema
daerah, sebagian besar informasi sensorik dari saraf vagus diteruskan ke solitarius tractus, lanjut berinteraksi dengan generator pola
sentral.
Saat ini, jalur vagal tergantung ini dianggap sebagai mekanisme utama yang paling agen kemoterapi memulai emesis akut.
Neurotransmiter Investigasi selama tiga dekade terakhir telah secara bertahap dijelaskan signifikansi klinis dari beberapa
neurotransmitter dalam proses muntah. Neurotransmitter serotonin, zat P dan dopamin semua tampaknya memainkan peran
penting dalam proses ini [1,6] dan akan dibahas secara lebih rinci.
patofisiologi dan Klasifikasi • 9
Serotonin reseptor Serotonin Serotonin (atau 5-HT) pertama kali diisolasi pada tahun 1948 [7]. 90% berada di sel
enterochromaffin, diyakini memainkan peran paling penting dalam proses CINV akut. Berikut paparan radiasi atau obat
sitotoksik, serotonin dilepaskan dari sel-sel enterochromaffin di mukosa dari usus kecil, yang berdekatan dengan neuron aferen
vagal yang 5-HT
3
reseptor berada.
5-HT
3
reseptor Of reseptor serotonin beberapa diidentifikasi untuk saat ini, 5-HT
3
 reseptor tampaknya paling penting dalam fase akut CINV
meskipun peran dalam fase tertunda tidak dapat benar-benar dikesampingkan. The 5-HT
3
reseptor adalah satu-satunya monoamine neurotransmitter
reseptor yang berfungsi sebagai ligand dioperasikan saluran ion (Gambar 2.2). Telah diidentifikasi hanya dalam neuron, dalam
otonom pusat dan perifer, sensorik, dan sistem enterik. Kepadatan tertinggi 5-HT
3
reseptor di otak yang terletak di postrema daerah, inti tractus solitarius, dan punggung vagal
nukleus motorik,
5-HT
3
reseptor
Gambar 2.2 5-HT
3
Na + / Ca2
5-HT
5-HT
α
ααβ

β
Na + / Ca2
reseptor. 5-HT, 5-hydroxytryptamine; 5-HT
3,
5-hydroxytryptamine-3.
10 • pencegahan mual dan muntah pada Pasien Kanker
Alokasi 5-HT
3
reseptor di sistem saraf pusat
Gambar 2.3 Alokasi 5-HT
3
Tinggi 5-HT
3 daerah postrema tractus solitarius
Rendah 5-HT
3 sistem limbik hippocampus korteks serebral
Coronal bagian
Corpus striatum

{berekor
putamen
inti
Putih peduli
Cerebral cortex
Thalamus
Globus pallidus
Amigdala
Hippocampus Tractus solitarius
bagian Mid-sagital
Thalamus
Cerebellum
di area postrema
sistem limbik
Otak
tengah,5-hydroxytryptamine-3 reseptor. Berdasarkan data dari
Miller et al [8], Moulignier [9], dan Peroutka et al [10].
reseptor di sistem saraf pusat. 5-HT
3
patofisiologi dan Klasifikasi • 11
seperti yang digambarkan dalam Gambar 2.3. Mereka memediasi respon depolarizing cepat terkait dengan peningkatan konduktansi
membran mengikuti pembukaan saluran kation-selektif; masuknya natrium dan kalsium berkontribusi penting untuk respon.
Respon terhadap serotonin biasanya digambarkan sebagai efek koperasi, di mana pendudukan satu subunit reseptor meningkatkan
mengikat molekul agonis lainnya. The 5-HT
3
reseptor mungkin telah berevolusi untuk menengahi peristiwa sinaptik cepat. Namun, perlu dicatat bahwa dalam semua 5-
HT
3
sistem diperiksa, berulang tantangan untuk serotonin dipenuhi oleh desensitisasi
dan penurunan cepat dalam amplitudo depolarisasi. Hipotesis yang5-HT
3
antagonisreseptor (RA) mungkin berguna sebagai antiemetik didasarkan pada hasil beberapa
penelitian, termasuk temuan bahwa metoclopramide adalah lemah 5-HT
3
-RAs dan metoclopramide dosis tinggi efektif terhadap cisplatin imbas
emesis [11]. Temuan ini menyebabkan perkembangan RA serotonin selektif dan publikasi studi klinis pertama dari 5-HT
3
-RA pada tahun 1987 [12].
Substansi P dan neurokinin-1 reseptor substansi P pertama kali ditemukan pada tahun 1931, namun target molekuler yang tidak
teridentifikasi sampai beberapa dekade kemudian [13]. Penelitian awal untuk menjelaskan peran peptida ini berfokus pada efek
perilaku dan fisiologis dalam sistem saraf pusat dan perifer. Substansi P, ligan alami dari NK-1 reseptor, telah terbukti terlibat
dalam misi trans- rangsangan menyenangkan, seperti nyeri, gangguan mood, kecemasan, stres, dan mual dan muntah. Substansi P
adalah neuropeptida yang bertindak sebagai neurotransmitter atau neuromodulator dalam kedua sistem saraf pusat dan perifer
dengan istimewa mengikat NK-1 reseptor (Gambar 2.4). Selama dua dekade terakhir, beberapa penelitian telah nyarankan- gested
bahwa substansi P juga mungkin neurotransmitter yang relevan di CINV [14]. Dalam studi awal itu menunjukkan bahwa
pemberian zat P untuk anjing bisa menginduksi emesis [15]. Dalam penelitian lebih lanjut, beberapa selektif NK-1 antagonis
reseptor pada model binatang mengungkapkan khasiat antiemetik substansial seluruh spektrum yang luas dari rangsangan
muntah.