Patofisiologi dan klasifikasi mual akibat kemoterapi dan muntah

Mekanisme CINV
Tiga komponen kunci yang melibatkan daerah di otak belakang dan abdomi- aferen vagal nal
telah diidentifikasi (Gambar 2.1). Saat ini, ia berpikir bahwa keberadaan pusat muntah anatomis
diskrit tidak mungkin [1]. Lokasi neuron yang mengkoordinasikan fungsi tubuh terkait dengan
emesis tersebar di seluruh medula, mendukung gagasan bahwa generator pola sentral
mengkoordinasikan urutan
Gambar 2.1 Persiapan dimana agen kemoterapi menghasilkan respon emetik (berlawanan).

Reflek muntah terjadi akibat aktivasi nucleus dari neuron yang terletak di medulla
oblongata. Pusat muntah dapt di aktifkan secara langsung oleh sinyal dari korteks
serebral (antisipasi, takut, memori), sinyal dari organ sensori (pemandangan yang
mengganggu, bau) atau sinyal dari apparatus vestibular dari telinga dalam (mual karena
gerakan tertentu/mabuk).

Pusat muntah juga dapat terjadi secara tidak langsung oleh stimulus tertentu yang
dapat mengaktifkan Chemoreseptor Triger Zone (CTZ). CTZ berada di daerah yang
memiliki banyak pembuluh darah postrema pada permukaan otak dan terkena oleh kedua
darah dan cairan serebrospinal. Selain itu, CTZ dapat bereaksi secara langsung terhadap
substansi dalam darah. CTZ dapat dipicu oleh sinyal dari lambung dan usus kecil yang
berjalan sepanjang saraf vagal aferen atau oleh tindakan langsung dari kompenen
emetogenik yang dibawa dalam darah (obat anti kanker, opoid, ipekak)

Efek samping dari kemoterapi berupa mual muntah dapat mengakibatkan stress
berat bagi pasien. Agen kemoterapi menstimulasi sel enterochromaffin pada saluran
pencernaan untuk melepaskan serotonin dengan memicu reseptor serotonin. Aktivasi
reseptor memicu aktifnya jalur aferen vagal yang mengakibatkan pusat muntah dan
menyebabkan respon muntah.

Potensi emetik agen kemoterapi itu sendiri merupakan stimulus utama terhadap
mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi (Chemoreceptor Induced Nausea
and Vomiting/CINV). Agen kemoterapi dinilai berdasarkan tingkat potensi emetiknya, 1
merupakan nilai terendah, sedangkan 5 merupakan nilai terbesar dari tingkat potensi
emetic. Salah satu contoh agen kemoterapi yang memiliki potensi emetik tinggi yaitu
Cisplatin dan potensi emetic terkecil yaitu Vincristin.
 Agen antineoplastik dapat menyebabkan emesis melalui efek di sejumlah situs.
Mekanisme yang terbaik didukung oleh penelitian melibatkan efek pada bagian atas usus
halus (bawah gambar). Setelah pemberian kemoterapi, radikal bebas yang dihasilkan,
yang mengarah ke lokal rilis exocytotic serotonin dari sel enterochromaffin; serotonin
kemudian berinteraksi dengan 5-hydroxytryptamine-3 (5-HT3) reseptor pada terminal
aferen vagal di dinding usus. Vagal serat aferen proyek untuk batang otak dorsal,
terutama untuk inti tractus solitarius, dan, pada tingkat lebih rendah, postrema daerah
(AP), dua bagian otak disebut secara kolektif di sini sebagai kompleks dorsal vagal.
Reseptor untuk sejumlah neurotransmiter dengan peran potensial penting dalam respon
muntah yang hadir di kompleks dorsal vagal. Ini termasuk neurokinin-1, 5-HT3, dan
reseptor dopamin-2, yang mengikat substansi P, serotonin dan dopamin, masing-masing.
Eferen serat proyek dari kompleks dorsal vagal ke efektor akhir dari refleks muntah,
generator pola sentral, yang merupakan daerah anatomis tidak jelas menempati lebih
lokasi ventral di batang otak. Reseptor untuk lainnya mediator dirilis secara lokal, seperti
substansi P, cholecystokinin dan prostaglandin, juga hadir pada terminal aferen vagal.
Namun, sejauh mana mediator ini terlibat di situs perifer ini tidak diketahui. Agen
antineoplastik juga dapat menyebabkan emesis melalui interaksi dengan AP dalam
kompleks vagal dorsal. AP adalah organ circumventricular terletak di ujung ekor dari
lantai ventrikel keempat (lihat gambar 2.3), yang dapat diakses untuk darah dan cairan-
ditanggung cerebrospinal rangsangan muntah: mengandung zona kemoreseptor trigger.
Potensi sumber lain dari masukan eferen yang mengakibatkan emesis setelah
kemoterapi termasuk sejumlah struktur di lobus temporal, seperti amigdala. Bukti untuk
jalur ini kurang mapan dibandingkan situs yang diusulkan lain dari tindakan kemoterapi.5-
HT

Perilakuselama emesis. Generator pola sentral menerima masukan langsung dari kedua postrema
daerah (zona pemicu kemoreseptor) dan vagus perut dengan cara solitarius inti tractus.
Zona pemicu kemoreseptor Zona pemicu kemoreseptor terletak di postrema daerah di ujung
bawah dari ventrikel keempat. Ini adalah organ circumventricular yang pada dasarnya berarti
bahwa struktur ini tidak memiliki penghalang darah-otak efektif dan mampu mendeteksi agen
muntah di kedua sirkulasi sistemik dan
Persiapan dimana agen kemoterapi menghasilkan respon muntah
pusat sistem saraf yang lebih tinggi pusat
Serotonin 5-HT
3
reseptor
Amigdala
Medulla
vagussaraf
APdan NTS
Kemoterapi
punggung vagalkompleks
generator pola Central
sel Enterochromaffin
usus halus
vagal aferen
8 • pencegahan mual dan muntah pada pasien kanker
cairan cerebrospinal. Studi pada hewan model telah menunjukkan bahwa opioid dan agonis
dopaminergik dapat menginduksi emesis ketika mereka mengikat ke situs ini. Daerah postrema
memiliki aferen dan eferen koneksi dengan struktur yang mendasari, gelatinosus subnucleus dan
inti tractus solitarius, menerima serabut aferen vagal dari saluran pencernaan.
Aferen vagal perut The aferen vagal perut tampaknya memiliki relevansi terbesar untuk CINV.
Berbagai reseptor, termasuk 5-hydroxytryptamine-3 (5-HT
3),
neurokinin-1 (NK-1), dan
cholecystokinin-1, terletak di ujung terminal aferen vagal. Reseptor ini terletak di dekat sel-sel
enterochromaffin terletak di mukosa gastrointestinal dari usus kecil proksimal, yang berisi
sejumlah mediator lokal, seperti serotonin, zat P, dan cholecystokinin.
Berikut paparan radiasi atau obat sitotoksik, serotonin dilepaskan dari sel-sel enterochromaffin
di usus kecil mukosa adja- sen ke neuron aferen vagal yang 5-HT
3
reseptor berada. Serotonin ini merilis mengaktifkan
neuron aferen vagal melalui 5-HT
3 reseptor, yang berujung pada respon
muntah dimediasi melalui zona pemicu kemoreseptor dalam postrema daerah. Meskipun saraf
vagus relay informasi kepada postrema daerah, sebagian besar informasi sensorik dari saraf vagus
diteruskan ke solitarius tractus, lanjut berinteraksi dengan generator pola sentral.
Saat ini, jalur vagal tergantung ini dianggap sebagai mekanisme utama yang paling agen
kemoterapi memulai emesis akut.
Neurotransmiter Investigasi selama tiga dekade terakhir telah secara bertahap dijelaskan
signifikansi klinis dari beberapa neurotransmitter dalam proses muntah. Neurotransmitter
serotonin, zat P dan dopamin semua tampaknya memainkan peran penting dalam proses ini [1,6]
dan akan dibahas secara lebih rinci.
patofisiologi dan Klasifikasi • 9
Serotonin reseptor Serotonin Serotonin (atau 5-HT) pertama kali diisolasi pada tahun 1948 [7].
90% berada di sel enterochromaffin, diyakini memainkan peran paling penting dalam proses
CINV akut. Berikut paparan radiasi atau obat sitotoksik, serotonin dilepaskan dari sel-sel
enterochromaffin di mukosa dari usus kecil, yang berdekatan dengan neuron aferen vagal yang
5-HT
3
reseptor berada.
5-HT
3
reseptor Of reseptor serotonin beberapa diidentifikasi untuk saat ini, 5-HT
3
reseptor tampaknya paling penting dalam fase
akut CINV meskipun peran dalam fase tertunda tidak dapat benar-benar dikesampingkan. The 5-
HT
3
reseptor adalah satu-satunya monoamine
neurotransmitter reseptor yang berfungsi sebagai ligand dioperasikan saluran ion (Gambar 2.2).
Telah diidentifikasi hanya dalam neuron, dalam otonom pusat dan perifer, sensorik, dan sistem
enterik. Kepadatan tertinggi 5-HT
3
reseptor di otak yang terletak di postrema daerah, inti tractus solitarius,
dan punggung vagal nukleus motorik,
5-HT
3
reseptor
Gambar 2.2 5-HT
3
Na + / Ca2
5-HT
5-HT
α
ααβ

β
Na + / Ca2
reseptor. 5-HT, 5-hydroxytryptamine; 5-HT
3,
5-hydroxytryptamine-3.
10 • pencegahan mual dan muntah pada Pasien Kanker
Alokasi 5-HT
3
reseptor di sistem saraf pusat
Gambar 2.3 Alokasi 5-HT
3
Tinggi 5-HT
3 daerah postrema tractus solitarius
Rendah 5-HT
3 sistem limbik hippocampus korteks serebral
Coronal bagian
Corpus striatum
{berekor
putamen
inti
Putih peduli
Cerebral cortex
Thalamus
Globus pallidus
Amigdala
Hippocampus Tractus solitarius
bagian Mid-sagital
Thalamus
Cerebellum
di area postrema
sistem limbik
Otak
tengah,5-hydroxytryptamine-3 reseptor.
Berdasarkan data dari Miller et al [8], Moulignier [9], dan Peroutka et al [10].
reseptor di sistem saraf pusat. 5-HT
3
patofisiologi dan Klasifikasi • 11
seperti yang digambarkan dalam Gambar 2.3. Mereka memediasi respon depolarizing cepat terkait
dengan peningkatan konduktansi membran mengikuti pembukaan saluran kation-selektif;
masuknya natrium dan kalsium berkontribusi penting untuk respon. Respon terhadap serotonin
biasanya digambarkan sebagai efek koperasi, di mana pendudukan satu subunit reseptor
meningkatkan mengikat molekul agonis lainnya. The 5-HT
3
reseptor mungkin telah berevolusi untuk menengahi peristiwa sinaptik cepat. Namun, perlu
dicatat bahwa dalam semua 5-HT
3
sistem diperiksa, berulang tantangan untuk serotonin
dipenuhi oleh desensitisasi dan penurunan cepat dalam amplitudo depolarisasi. Hipotesis yang5-
HT
3
antagonisreseptor (RA) mungkin berguna sebagai antiemetik didasarkan
pada hasil beberapa penelitian, termasuk temuan bahwa metoclopramide adalah lemah 5-HT
3
-RAs dan metoclopramide dosis tinggi efektif terhadap
cisplatin imbas emesis [11]. Temuan ini menyebabkan perkembangan RA serotonin selektif dan
publikasi studi klinis pertama dari 5-HT
3
-RA pada tahun 1987 [12].
Substansi P dan neurokinin-1 reseptor substansi P pertama kali ditemukan pada tahun 1931,
namun target molekuler yang tidak teridentifikasi sampai beberapa dekade kemudian [13].
Penelitian awal untuk menjelaskan peran peptida ini berfokus pada efek perilaku dan fisiologis
dalam sistem saraf pusat dan perifer. Substansi P, ligan alami dari NK-1 reseptor, telah terbukti
terlibat dalam misi trans- rangsangan menyenangkan, seperti nyeri, gangguan mood, kecemasan,
stres, dan mual dan muntah. Substansi P adalah neuropeptida yang bertindak sebagai
neurotransmitter atau neuromodulator dalam kedua sistem saraf pusat dan perifer dengan
istimewa mengikat NK-1 reseptor (Gambar 2.4). Selama dua dekade terakhir, beberapa
penelitian telah nyarankan- gested bahwa substansi P juga mungkin neurotransmitter yang
relevan di CINV [14]. Dalam studi awal itu menunjukkan bahwa pemberian zat P untuk anjing
bisa menginduksi emesis [15]. Dalam penelitian lebih lanjut, beberapa selektif NK-1 antagonis
reseptor pada model binatang mengungkapkan khasiat antiemetik substansial seluruh spektrum
yang luas dari rangsangan muntah.