4.1. Wat.

Ada banyak perbedaan antara viseral dan subkutan adiposa jaringan yang berkaitan
dengan adipokine secre- tion [84]. Dalam hal ini, perifer obesitas ditandai oleh akumulasi
subkutan jaringan adiposa dan lebih sering pada wanita. Jenis obesitas tidak terkait dengan
peningkatan risiko terkait patologi [85]. Namun, Pusat atau perut obesitas adalah lebih Umum
pada pria dan terdiri dari akumulasi viseral jaringan adiposa. Jenis obesitas telah dikaitkan,
melalui studi epidemiologi, dengan lebih tinggi risiko penyakit seperti resistensi insulin, diabetes
tipe 2, dan hipertensi, sangat meningkatkan risiko kardiovaskular [86]. Di bawah obesitas, diet
kelebihan dan obesitas itu sendiri menghasilkan akumulasi lemak di adiposit, memicu cellu- Lar
stres dan aktivasi jnk dan nf- B persiapan [87, 88]. Ini inflamasi sinyal jalur mengatur fosforilasi
protein dan berbeda transcrip- tional peristiwa yang menyebabkan peningkatan produksi
proinflamasi molekul, termasuk tnf-, Il-6, leptin dan resistin, kemokin seperti monosit
chemoattractant protein 1 (MCP-1), dan lain proatherogenic mediator, seperti PAI-1. Endotel
adhesi molekul (misalnya, icam-1 dan vcam-1) dan chemoattractant molekul (misalnya, ccx)
mengikat integrin dan kemokin reseptor (CCR), masing-masing, dan mereka mendukung
perekrutan monosit dan inflamasi lainnya sel ke jaringan adiposa. Diinternalisasi mono- cytes
membedakan untuk makrofag dan memperkuat inflam- matory respon memproduksi banyak dari
yang sama inflamasi sitokin dan kemokin Dijelaskan di atas [89] (gambar 1). Beberapa artikel
terbaru juga telah menyarankan bahwa T sel dapat memainkan peran penting dalam kedua
produksi proin- flammatory sitokin dan perekrutan makrofag ke jaringan adiposa di pasien
obesitas [90]. Yang lympho- cytes infiltrasi mendahului populasi monosit dalam menanggapi
tinggi lemak dan bisa memberikan proinflamasi mediator, yang mempromosikan perekrutan dan
aktivasi makrofag (gambar 1). Sitotoksik T limfosit cd8 + adalah sangat diperkaya di jaringan
adiposa tikus dikenakan tinggi lemak, yang konsisten dengan peningkatan yang signifikan dari
cd8 + sel di pasien obesitas [90]. Dengan demikian, tikus kekurangan cd8 sebagian tahan untuk
mengembangkan tinggi lemak diet- diinduksi obesitas, Sementara transfer cd8 + sel diperparah
peradangan jaringan adiposa [90]. Selain lemak dan inflamasi sel, sel lain jenis bisa berpartisipasi
dalam respon inflamasi. Dengan demikian, jaringan adiposa adalah vascularized dengan beberapa
kapiler berhubungan satu sama adiposit [91]. Dalam hal ini, untuk lemak ekspansi, mikrosirkulasi
bisa memainkan peran kunci dalam jaringan adiposa peradangan. Dengan demikian, leukosit tidak
akan mematuhi normal antilengket endotelium, Sementara endotelium mengungkapkan adhe- Sion
molekul dan mengikat leukosit setelah tinggi lemak administrasi [92]. Sel endotel dari jaringan
adiposa bisa meningkatkan adhesi protein, seperti icam-1, vcam- 1, e-selectin, dan p-selectin
dalam menanggapi peningkatan adipositas dan dengan demikian mempromosikan adhesi inflamasi
T sel dan monosit [93]. Meningkat adipositas mengaktifkan respon inflamasi tidak hanya di
adiposit tetapi juga di hati melalui vena portal [94] (gambar 1). Ini menunjukkan bahwa lipid
akumulasi dalam hati atau steatosis mungkin menginduksikan subakut respon inflamasi dalam
organ, yang mirip dengan lokal inflam- mation diamati di jaringan adiposa berikut ini lipid
accumu- lation di adiposit [94-96]. Proinflamasi molekul yang diproduksi di lemak perut melalui
portal sirkulasi dapat bertanggung jawab atas serangan hati peradangan. Selain itu, dalam lemak
hepatosit, aktivasi nf- B dan peningkatan ekspresi sitokin terjadi, termasuk tnf-, Il-6, dan Il-1 [94].
Proinflamasi sitokin terlibat dalam pengembangan resistensi insulin dan mengaktifkan penduduk
hati makrofag (kupffer sel). Dalam obesitas, meningkat adipositas tidak meningkatkan jumlah
kupffer sel Namun aktivasi terjadi [94]. Dalam hati, ada berbagai sel jenis terlibat dalam lokal
peradangan dan resistensi insulin seperti kekebalan dan endotel sel oleh karena itu, proinflamasi
dan proatherogenic mediator, yang diproduksi oleh jaringan adiposa dan hati dan yang terkait
dengan sel imun, menghasilkan sistemik peradangan yang menghasilkan resistensi insulin dalam
otot rangka dan jaringan perifer. di vaskular jaringan, resistensi insulin bisa membantu untuk
memulai aterogenik proses [96] (gambar 1). dalam hal ini, telah Dijelaskan bahwa novel dan rel-
evant adipokines sebagai visfatin dan dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) diproduksi oleh putih
jaringan adiposa yang mungkin memiliki dampak besar pada kardiovaskular komplikasi yang
terkait dengan obesitas. jadi, visfatin telah sangat pernah berhubungan dengan pro-inflamasi faktor
obesitas berat [97], novel penanda hipertensi di usia lanjut pasien [98] dan prediktor peradangan
dan endotel cedera di beberapa penyakit metabolis [99]. dalam hal ini, telah menunjukkan bahwa
visfatin / nampt mungkin mengerahkan langsung merugikan tindakan pada sistem kardiovaskular,
termasuk proliferasi sel, monosit / makrofag aktivasi dan perekrutan, vaskular peradangan, dan
renovasi, semua yang mengarah ke pengembangan aterosklerosis lesi [99]. Selain itu, dpp4 juga
berkorelasi positif dengan adipositas [100] dan resistensi insulin dalam pasien diabetes [101, 102].
DPP-4 adalah di mana-mana enzim yang mengatur incretins dan Akibatnya berhubungan dengan
patofisiologi diabetes melitus tipe 2. dpp4 terutama disekresikan oleh adiposit dan sel endotel dan
bertindak sebagai Pengawas protease untuk sitokin, kemokin, dan neuropeptida terlibat dalam
peradangan, kekebalan, dan pembuluh darah fungsi [103]. 4.2. kelelawar. di tikus, aktivasi coklat
jaringan adiposa mengurangi adipositas dan melindungi dari tinggi lemak-induced obesitas [104,
105]. dengan demikian, hilangnya BAT massa [5], seperti berat coklat lipoatrofi diinduksi oleh
reseptor insulin penghapusan dalam jaringan [66, 105], atau hilangnya UCP-1 [106]
menganugerahkan kerentanan untuk obesitas di tikus. dalam beberapa tahun terakhir, telah
Dijelaskan bahwa jumlah kelelawar yang terbalik berkorelasi dengan indeks massa tubuh pada
manusia, terutama di usia orang [32]. Selain itu, itu baru-baru ini menunjukkan bahwa BAT bisa
melindungi terhadap beberapa penyakit terkait dengan penuaan [8]. dengan demikian, individu
dengan lebih kecil Depot BAT lebih rentan terhadap menumpuk Wat dan untuk meningkatkan
berat Badan menunjukkan peningkatan risiko mengembangkan metabolik dan pembuluh darah
perubahan [96, 107]. Selain thermogenesis, studi terbaru menunjukkan bahwa BAT bisa memiliki
peran utama dalam lipid dan metabolisme karbohidrat (gambar 2). pertama, coklat jaringan
adiposa mungkin terlibat dalam pengurangan ditinggikan trigliserida concentra- tions dan oleh
karena itu dalam pengurangan obesitas pada manusia [41, 108]. dengan demikian, trigliserida kaya
lipoprotein (trls) membawa lipid dalam sirkulasi, di mana sebagian dari asam lemak dapat liber-
diciptakan oleh LPL [109]. lain perifer organ seperti putih adi- menimbulkan jaringan dan otot
rangka menangkap asam lemak, Sedangkan sisa kolesterol kaya partikel dikeluarkan oleh hati
[109]. Selain itu, tinggi kadar trigliserida dan cholesterol- kaya sisa partikel, seperti pada diabetes
dislipidemia, merupakan faktor risiko untuk mengembangkan penyakit kardiovaskuler [110, 111].
telah Dijelaskan bahwa peningkatan aktivitas BAT oleh pendek terpapar dingin bisa mengontrol
metabolisme dari trls di tikus, dengan mengatur penghapusan ini lipoprotein dan kelebihan
mengedarkan lipid [41] dan dengan demikian mengurangi kadar trigliserida dan sedikit
meningkatkan HDL tingkat (gambar 2). dengan demikian, asam lemak yang efisien diperkenalkan
ke dalam coklat jaringan adiposa karena metabolik program yang mendorong trls ke yang sangat
efisien penyerapan asam lemak. proses ini dikaitkan dengan peningkatan ekspresi vegf [112]
menyebabkan peningkatan lipoprotein permeabilitas, yang memungkinkan trigliserida untuk
keluar dari kapiler. kelelawar diaktifkan oleh norepinefrin tidak hanya akan mengaktifkan asam
lemak rilis dari trigliserida dan yang lebih besar produksi vegf tetapi juga meningkatkan ekspresi
LPL [41, 113]. oleh karena itu, LPL menurunkan trigliserida dan memungkinkan bahwa asam
lemak mungkin tersedia melalui membran plasma transporter sebagai cd36. Selain itu, telah
ditampilkan pada manusia yang aktivasi dari kelelawar oleh dingin paparan meningkat yang
oksidatif metabolisme, menurunkan trigliserida konten dan memberikan kontribusi tegas untuk
pengeluaran energi [114]. oleh karena itu, aktivasi dari kelelawar akan mampu memperbaiki
hiperlipidemia, meningkatkan efek merusak obesitas dan dislipidemia seperti resistensi insulin
atau aterogenik proses. jadi, tahun ini, telah Dijelaskan bahwa BAT aktivasi mengurangi plasma
triglyc- eride dan kadar kolesterol dan attenuates diet-induced aterosklerosis pengembangan dalam
model percobaan [42]. awal studi menunjukkan bahwa BAT aktivasi pada manusia juga dapat
menurunkan trigliserida dan kadar kolesterol, tapi potensi antiatherogenic efek harus dinilai di
masa depan studi [42, 114]. di sisi lain, itu juga telah Dijelaskan bahwa BAT bisa mengatur
metabolisme karbohidrat [41] (gambar 2). mitokondria dari kelelawar gunakan piruvat untuk
pembakaran when- pernah UCP-1 diaktifkan oleh asam lemak [115]. Selain itu, glukosa
transporter kekenyangan-1 dan membanjiri-4, mungkin terlibat dalam glukosa penyerapan oleh
BAT karena aktivitas dan ekspresi baik transporter yang ditambah dengan baik dingin eksposur
dan norepinefrin

4.3. Pvat. Perivaskular jaringan adiposa yang meluas dari tdk sengaja lapisan kunci modulator dari
vaskular fungsi di kedua tipis model hewan dan subyek. Namun, di patho- logis kondisi terutama
terkait obesitas penyakit kardiovaskuler, yang efek yang menguntungkan dari pvat pada pembuluh
darah fungsi gangguan (pvat disfungsi) dan berubah menjadi merugikan peran [119]. jadi, yang
perivaskular jaringan meningkatkan ukuran, menciptakan lingkungan hipoksia yang bisa
mengurangi produksi adiponektin, yang memiliki pelindung efek terhadap aterogenesis dan
pembuluh darah komplikasi [46] (gambar 3). seperti lain jaringan adiposa Depot, pvat juga
mengeluarkan banyak biologis aktif zat yang dapat bertindak di kedua autokrin dan parakrin
fashion. pvat juga telah terbukti memiliki peran dalam pembuluh darah peradangan [119-121]. di
sisi lain, telah Dijelaskan bahwa diet disebabkan oleh penurunan berat Badan membalikkan
obesitas-induced pvat disfungsi melalui mekanisme yang melibatkan mengurangi peradangan dan
meningkat oksida nitrat sintase aktivitas dalam pvat [122]. Selain itu, di obesitas dan sindrom
metabolik, pvat kehilangan vasoregulatory kemampuan karena menurunnya rilis vasodilator
adipokines dan simultan peningkatan vasokonstriktor faktor rilis [123]. dengan demikian,
perivaskular jaringan adiposa memiliki anticontractile properti yang hilang di obesitas [44, 124]
(gambar 3). juga telah Dijelaskan bahwa peningkatan pvat bisa berkorelasi positif dengan jumlah
intra-perut jaringan adiposa [125] .therefore, di obesitas dan aterosklerosis, pvat, Selain
meningkatkan ukuran, dapat menyusup oleh sel imun, seperti makrofag dan T limfosit [78, 126].
akumulasi T lym- phocytes bisa mendukung perluasan jaringan adiposa karena adipogenesis
stimulasi oleh peningkatan 15d-pgj2 produksi dan ppar- aktivasi [127]. Namun, makrofag tidak
mempengaruhi pvat ekspansi tapi menghasilkan sitokin yang mengubah yang adipokine sekresi
[82]. dengan demikian, Lower adiponektin tingkat [124] dan peningkatan leptin tingkat [81, 127],
proinflamasi sitokin dan kemokin [128-130], dan spesies oksigen reaktif (Ros) [44, 131] dan
diesterifikasi asam lemak [104] telah Dijelaskan di pvat dari kedua pasien obesitas dan model
hewan obesitas (gambar 3). Namun, itu telah Dijelaskan bahwa inflamasi sifat dari epikardial
jaringan adiposa independen dari obesitas [132]. dalam hal ini, studi baru-baru di tikus juga
menunjukkan bahwa pvat sekitarnya dada aorta arteri sangat mirip dengan BAT dalam hal
morfologi dan ekspresi gen profil [78]. Selain itu, perivaskular jaringan adiposa di dada aorta
bersama-sama dengan BAT lebih resis- tant peradangan yang disebabkan oleh tinggi lemak [78]
(gambar 3). Selain itu, pvat yang memiliki termogenik properti mirip dengan kelelawar di tikus
dan beige lemak pada manusia bersama-sama dengan trigliserida clearance mungkin menghambat
pengembangan aterosklerosis [47]. akan menarik untuk memeriksa apakah perivaskular jaringan
adiposa di pasien obesitas dengan dan tanpa penyakit kardiovaskular memiliki serupa morfologi
dan ekspresi gen profil untuk kelelawar di yang dipelajari murine models.thus, aktivasi BAT
fenotipe di pvat bisa menguntungkan dalam rangka untuk mencegah penyakit pembuluh darah
yang terkait dengan obesitas, seperti hipertensi dan aterogenesis.

2.3.7. Potensi terapi gunakan pada manusia. Karakteristik putih adiposit jaringan (Wat) adalah
kemampuan untuk mengubah dimensi. Ketika peningkatan dari asupan kalori atau penurunan
aktivitas fisik menghasilkan energi positif menyeimbangkan adiposit sel menjadi hipertrofik [116,
117]. Di obesitas dan diabetes orang, perluasan melalui adiposit hyper- trofi disertai dengan
pergeseran ke merugikan adipokine sekretorik profil, yang biasanya termasuk peningkatan Array
proinflamasi faktor, seperti TNF, Il-1, Il-6, Il-8, resistin, dan monosit chemoattractant protein 1
(mcp1), dengan paralel pengurangan anti-inflamasi faktor, seperti Il-10, adiponektin, dan fgf21
[118]. Di obesitas, Wat dapat menjadi sangat disfungsional dan dengan demikian gagal appropri-
ately memperluas untuk menyimpan surplus energi. Di seluruh tubuh tingkat, ini disfungsi
menghasilkan ektopik lemak deposisi lain tis- menggugat yang mengatur metabolisme
homeostasis seperti hati, pankreas, dan otot rangka tissues.the rendah kondisi peradangan di
obesitas orang mengurangi sensitivitas insulin dan menyebabkan sebagian besar kardiovaskular
komplikasi [13, 119]. Sudah ada banyak studi klinis manusia dewasa yang menyarankan efek
menguntungkan dari mengaktifkan beiging dari Wat. Yoneshiro et Al. [120] menunjukkan bahwa
setiap hari 2 jam dingin paparan di 17 ∘ c selama 6 Minggu mengakibatkan peningkatan BAT
aktivitas dan dingin diinduksi bertahap dari pengeluaran energi dan bersamaan penurunan lemak
tubuh massa. Chondronikola et Al., 2014 [121], melaporkan bahwa berkepanjangan dingin
paparan selama 5 8 jam mampu meningkatkan beristirahat pengeluaran energi (Ree) 15%, dan
plasma glukosa (30%) dan FFA (70%) con- tributed untuk diamati peningkatan Ree. Glukosa
pembuangan meningkat di BAT / beige dan seluruh tubuh glukosa pembuangan secara signifikan
meningkat. Di diabetes mellitus tipe 2 sub jects, 10 hari dari dingin aklimatisasi meningkat perifer
sensitivitas insulin 43%. Basal otot rangka glukosa transporter jenis 4 (glut4) translokasi adalah
nyata meningkat dan glukosa penyerapan di otot rangka meningkat setelah dingin aklimatisasi.
Tampaknya dingin paparan mampu meningkatkan pengeluaran energi dan memiliki efek yang
menguntungkan pada metabolisme glukosa mendukung perannya dalam mengobati obesitas dan
terkait gangguan metabolisme pada manusia mungkin melalui mempengaruhi beige aktivasi
adiposa berasal sel induk bisa dipaksa untuk membedakan untuk beige adiposit dalam banyak hal;
banyaknya penelitian di daerah ini menunjukkan sejumlah besar potensi obat dalam beberapa
tahun ke depan. obyektif, beige adiposit di dewasa telah terbukti memiliki efek menguntungkan
pada kedua sensitivitas insulin dan penurunan berat Badan [122]. Meskipun mekanisme yang efek
ini terjadi belum cukup Dijelaskan, menggunakan modulasi beige adiposit di adiposa sel
progenitor di dewasa jelas sebuah pendekatan terapeutik, terutama untuk diabetes melitus tipe 2.
memperhitungkan bahwa diabetes mellitus tipe 2 memiliki dua kunci patofisiologi komponen,
pengurangan sekresi insulin dan perifer ketahanan terhadap insulin tindakan, perubahan
sensitivitas insulin dimediasi oleh peningkatan jumlah beige adiposit bisa menjadi besar ther-
apeutic strategi. Selain itu, penurunan berat Badan mungkin menyebabkan penurunan beban pada
aktivitas pankreas. studi di mouse model menunjukkan bahwa manipulasi beige adiposit sudah
cukup untuk mengubah pengeluaran energi dan homeostasis. beberapa percobaan telah
menunjukkan bahwa penurunan kadar glukosa seiring dengan peningkatan sensitivitas insulin
dapat diperoleh dengan induksi beige / coklat lemak pada manusia [121]. tertentu terapi efek harus
dievaluasi sebelum mungkin klinis penggunaan beige adiposit induksi. pertama, itu harus
ditentukan apakah metabolik efek beige adiposit tergantung pada peningkatan ucp1 atau ada
alternatif metabolik jalur yang bisa meningkatkan condi- tion dari adiposa sel [123]. hal ini
dimungkinkan bahwa dirangsang beige adiposit, seperti coklat adiposit, tidak hanya adalah panas
generator tetapi juga berkontribusi terhadap peningkatan metabolisme glukosa dan lipid melalui
sekresi spesifik faktor. lain yang diperlukan aspek alamat apakah ada lebih spesifik detektor untuk
kehadiran beige adiposit dalam organisme; Meskipun f-fdg-hewan peliharaan telah ditingkatkan
consid- erably, hal ini diinginkan untuk mengembangkan alat-alat baru atau instrumen yang dapat
mengukur jumlah beige adiposit jaringan dalam tubuh. biologi beige adiposit begitu novel bahwa
itu adalah neces- Sary untuk mendapatkan pemahaman tentang kondisi fisiologis, jumlah hari
bahwa sel dapat bertahan hidup, unsur-unsur yang mungkin diperlukan untuk mempertahankan
fungsi ini jenis sel, dan sebagainya. akhirnya, penting untuk menentukan spesifik faktor yang
menyediakan plastisitas untuk beige jaringan adiposa, yang membuatnya mungkin mereka
diferensiasi dari dewasa putih adiposa sel. proses beiging dari kedua prekursor adiposa sel maupun
dari White adiposa sel mungkin diinginkan elemen untuk pengurangan berat Badan.