: Perubahan BIOKIMIAWI dan REGULATOR pertumbuhan SEL KANKER KANKER :

Perubahan BIOKIMIAWI dan REGULATOR pertumbuhan SEL KANKER .

kanker biasanya mengandung jumlah kromosom atau rearrangements kromosom yang abnormal
(aneuploidi), yang menunjukkan instabilitas genetik yang berperan penting pada tumorigenesis.
Selain itu, sel kanker seringkali berbeda dari sel normal dalam beberapa sifat biokimiawi,
termasuk di antaranya peningkatan glikolisis, sekresi faktor pertumbuhan, sekresi protease,
penurunan ekspresi protein permukaan yang diperlukan untuk adhesi, dan disorganisasi
sitoskeleton.

Seperti telah dikemukakan sebelumnya, beberapa di antara perubahan ini secara langsung
berkaitan dengan kelainan sifat pertumbuhan sel yang mengalami transformasi. Misalnya ekskresi
faktor pertumbuhan mengurangi kebutuhan sel kanker akan faktor pertumbuhan eksogen,
penurunan ekspresi molekul adhesi menyebabkan hilangnya contact inhibition, dan perubahan
struktur sitoskeleton menyebabkan morfologi sel ganas berbeda dengan sel normal. Walaupun
demikian tidak ada satupun penanda fenotip ganas di atas unik untuk sel yang mengalami
transformasi, demikian pula tidak jelas apakah perubahan-perubahan itu penyebab atau akibat
transformasi. Karena itu untuk lebih memahami sifat-sifat sel kanker perhatian diarahkan untuk
mempelajari gen-gen spesifik yang diduga menginduksi transformasi.

REGULATOR PERTUMBUHAN SEL Seperti telah disebut di atas,

sel secara terus menerus dihadapkan pada pengambilan keputusan untuk membelah, diferensiasi
atau menjalani proses apoptosis. Ketiganya memberi dampak pada jumlah sel sehingga jalur di
mana proses pembelahan, diferensiasi dan apoptosis berlangsung merupakan sasaran aktivitas
onkogen dan tumor suppressor genes.Golongan gen lain yang juga merupakan sasaran aktivitas
onkogenik adalah gen-gen yang berfungsi dalam perbaikan DNA. Onkogen dan tumor suppressor
gene (TSG) Sebagian besar onkogen dan tumor suppressor gene (TSG) beraksi melalui intervensi
langsung pengaturan siklus sel normal. Mutasi proto-onkogen yang menghasilkan amplifikasi dan
peningkatan fungsi onkogen (gain of function mutation) mengakibatkan onkogen terus menerus
mengaktifkan komponen-komponen lain dalam kaskade transduksi sinyal termasuk faktor
transkripsi yang kemudian menghasilkan pembelahan sel. Di lain fihak mutasi pada TSG yang
menyebabkan inaktivasi (loss of function mutation) akan berkibat hilangnya rem pengatur laju
pertumbuhan. Beberapa jenis onkogen secara langsung membatalkan aktivitas protektif TSG dan
sebaliknya beberapa jenis TSG dapat mendeteksi adanya onkogen dan berusaha melawannya.
Kedua kelompok gen ini berinteraksi melalui suatu jejaring pengaturan sinyal pertumbuhan.

Kanker berkembang melalui serangkaian perubahan bertahap yang berakhir dengan kehilangan
kontrol pertumbuhan yang khas bagi sel kanker, yaitu: proliferasi terus menerus secara tidak
terkendali, kemampuan menembus jaringan sekitarnya dan kemampuan metastasis jauh. telah
diketahui berbagai sifat pertumbuhan sel kanker termasuk onkogen dan tumor suppressor gene
yang terlibat dalam proses transformasi Dan munculnya gangguan apoptosis.

Sebagian besar onkogen dan tumor suppressor gene (TSG) beraksi melalui intervensi langsung
pengaturan siklus sel normal. Mutasi proto-onkogen yang menghasilkan amplifikasi dan
peningkatan fungsi onkogen (gain of function mutation) mengakibatkan onkogen terus menerus
mengaktifkan komponen-komponen lain dalam kaskade transduksi sinyal termasuk faktor
transkripsi yang kemudian menghasilkan pembelahan sel. Di lain fihak mutasi pada TSG yang
menyebabkan inaktivasi (loss of function mutation) akan berkibat hilangnya rem pengatur laju
pertumbuhan. TSG akan mendeteksi onkogen dan melawannya.
onkogen secara langsung membatalkan aktivitas protektif TSG. Contohnya onkogen ras,yang
peranan penting dalam transmisi sinyal ekstraseluler ke dalam sel. Ras akan melawan aktivitas
berbagai gen supresor (TSG), melalui mekanisme transmisi sinyal proliferasi dari membran sel ke
nukleus. Dan mengakibatkan peningkatan transkripsi gen MDM2 yang menekan aktivitas p53 Tsg.
Sehingga dapat meneruskan sinyal proliferasi kepada gen-gen dalam nukleus yang relevan.

fungsi gen p53 tidak hanya semata-mata melindungi sel terhadap onkogen; ia juga melindungi sel
terhadap kerusakan DNA permanen dengan mendeteksinya dan memberi sinyal kepada gen DNA
repair.Perangkat lengkap jalur p53 membantu memelihara integritas genom dengan
menyingkirkan sel-sel yang rusak, baik dengan menginduksi G1 arrest untuk memperbaiki DNA
atau menginduksi apoptosis. Gen p53 juga membantu mengatur masuknya siklus el ke dalam fase
mitosis, pembentukan spindle dan integritas sentrosom, yaitu checkpoints siklus sel yang terlibat
dalam mencegah kerusakan DNA.Mutasi p53 seperti telah disebut di atas mengakibatkan
instabilitas genetik dan memudahkan terjadinya mutasi gen lain.

Gen BRCA1/BRCA2 adalah tumor suppresor gene yang terdapat dalam berbagai jenis sel dan
dikaitkan dengan proliferasi dan diferensiasi sel-sel jaringan yang berasal dari ektoderm dan
mesoderm. Tsg yang lain adalah gen rb,Kelainan fungsi gen Rb disebabkan deletion pada
kromosom 13 q14 memgakibatkan munculnya kanker.

Apoptosis

Keluarga gen Bcl2 dan produknya diidentifikasi sebagai regulator kunci dalam proses apoptosis
dalam banyak jenis sel. Mutasi Bcl2 pertama kali diketahui disebabkan translokasi t(14;18) yang
berakibat peningkatan fungsi gen bersangkutan. Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa
ekspresi berlebihan Bcl2 menyebabkan peningkatan daya tahan hidup berbagai jenis sel in vitro
dan menghambat apoptosis