HEMICRANIECTOMY PADA PASIEN LANSIA DENGAN STROKE INFARK

ARTERY CEREBRI MEDIA

ABSTRAK
Latarbelakang
Hemicraniectomy dekompresif dini mengurangi angka mortalitas tanpa
meningkatkan disabilitas berat pada pasien usia 60 tahun atau lebih muda dengan
infark arteri cerebri media total maupun subtotal. Keuntungannya pada pasien usia
lebih tua masih belum pasti
Metode penelitian
Dalam jurnal ini diambil pasien secara acak sebanyak 112 pasien 61 tahun
atau lebih tua (median : 70 tahun, range 61-82 tahun) dengan infark arteri cerebri
media berat, untuk menjalankan terapi konservatif di ICU (kelompok kontrol),
atau hemicraniectomy. Penelitian dilakukan kurang dari 48 jam dari onset gejala.
Penilaian akhir dinilai dari angka keselamatan tanpa disabilitas berat (dinilai
dengan skor 0-4 modified rankin scale, dengan rentang nilai mulai dari 0 sampai
6{kematian}) 6 bulan setelah tindakan.
Hasil
Hemicraniectomy meningkatkan outcome dari pasien, perbandingan
pasien yang selamat tanpa disabilitas berat adalah 38% pada kelompok
hemicraniectomy, dengan perbandingan terhadap kelompok kontrol sebesar 18%.
Perbedaan ini didapatkan dari rendahnya angka mortalitas pada kelompok pasien
yang melaksanakan tindakan pembedahan (30% : 70%). Tidak ada pasien yang
memiliki skor modified rankin scale 0-2 (selamat tanpa disabilitas atau dengan
disabilitas ringan); 7% pada kelompok pasien bedah dan 3% kelompok pasien
kontrol memiliki skor 3(disabilitas sedang);32% dan 15% secara berurutan
memiliki skor 4( disabilitas ringan sedang {membutuhkan bantuan dalam
pekerjaan sehari hari}); dan 28% dan 13% secara berurutan memiliki skor 5
(disabilitas berat). Infeksi lebih sering terjadi pada kelompok hemicraniectomy,
dan herniasi lebih sering terjadi pada kelompok kontrol.
Kesimpulan
Hemicraniectomy meningkatkan angka survival tanpa disabilitas berat
pada pasien usia 61 tahun atau lebih dengan infark arteri cerebri media berat.
Sebagian besar pasien tetap memerlukan bantuan dalam melakukan aktivitas
sehari hari.
 Infark arteri cerebri media besar atau iskemi hemisfer otak berhubungan
dengan terbentuknya edema otak yang masif, yang berujung pada herniasi dan
kematian dini. Kondisi ini, yang disebutkan sebagai infark arteri cerebri media
malignan menyebabkan angka mortalitas sebesar 80% akibat dari herniasi pada
minggu pertama, meskipun telah diberikan terapi konservatif yang maksimal di
ICU, termasukterapi osmotik, barbiturat, dan hiperventilasi. Terapi konservatif
untuk edema cerebri tidak didukung dengan bukti dari clinical trials.
Hemicraniectomy dekompresif (pelepasan sementara bagian besar tulang
tengkorak) dengan duraplasty, membiarkan jaringan yang edema untuk melebar
keluar neurocranium, sehingga mencegah terjadinya pergeseran internal yang fatal
dari jaringan otak dan herniasi. Analisis dari 3 percobaan menunjukan keuntungan
dari dilakukannya hemicraniectomy pada pasien dengan infark arteri cerebri
media malignan. Hemicraniectomy dini ( <48 jam dari onset stroke)
meningkatkan 1-year survival rate dari 29% menjadi 78%. Survival rate dengan
disabilitas berat sangat rendah pada kedua kelompok (4% pada kelompok bedah,
5% pada kelompok kontrol). 43 % dari seluruh pasien yang melaksanakan
hemicraniectomy memiliki outcome yang secara relatif lebih bagus bila
dibandingkan dengan kelompok yang diterapi konservative sebanyak 21%.
Batas atas usia pada analisis ini adalah 60 tahun. Pasien yang lebih tua,
keuntungan dari hemicraniectomy decompresif masih belum jelas. Data yang
diobservasi menunjukan bahwa efek terapi mungkin lebih sedikit pada pasien
lebih tua yang melaksanakan hemicraniectomy daripada pasien yang lebih muda.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Uhl dkk, 12% pasien dengan usia >50 tahun
yang melaksanakan hemicraniectomy selamat dengan perbaikan fungsi yang baik,
namun 37% meninggal atau mengalami disabilitas berat. Gupta dkk menyatakan
bahwa 80% pasien dengan usia lebih dari 50 th yang melaksanakan
hemicraniectomy mengalami kematian atau disabilitas berat. Pada penelitian
Decompresive surgery of the Middle Cerebvral Artery II (DESTINY II), kami
menginvestigasi outcome dari hemicraniectomy dini dengan dibandingkan
terhadap pasien yang diterapi konservatif di ICU, dengan usia pasien 61 tahun
atau lebih dengan infark malignan arteri cerebri media.

METODE PENELITIAN
Desain
Pada penelitian prospektif, random control, terbuka, dan multicenter, kami
mengambil pasien secara acak dengan perbandingan 1:1, antara pasien yang
diterapi secara konservatif di ICU dengan pasien yang menjalani hemicraniectomy
dini. Randomisasi dilakukan menggunakan aplikasi online dalam waktu <48jam
setelah onset stroke.

Pasien
Pasien memenuhi kriteria inklusi dalam penelitian ini adalah pasien
dengan usia 61 tahun atau lebih, memiliki gejala klinis infark arteri cerebri media
akut unilateral dengan onset gejala <48jam sebelum diberikan terapi awal, dan
memiliki score >14 (pada pasien dengan infark hemisfer nondominan) atau >19
(pada pasien dengan infark hemisfer dominan) dengan penurunan kesadaran
berdasarkan National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (total skor pada
NIHSS berkisar antara 0-42, dengan skor semakin besar semakin buruk). Dengan
kriteria tambahan untuk kriteria inklusi adalah infark inskemik dari minimal 2/3
area dari arteri cerebri media, termasuk basal ganglia, pada pencitraan otak.
Kriteria eksklusi adalah, pasien dengan sekor awal lebih dari 1 pada
modified rankin scale (dengan sekala 0-6, 0 tanpa gejala dan 6 adalah kematian)
atau skor <95 pada index Barthel functional level of daily living (dengan skala
mulai dari 0 {membutuhkan bantuan total} hingga 100{mandiri} dengan kelipatan
5). Kriteria eksklusi tambahan berupa hilangnya reflek pupil, skor kurang dari ^
dalam Glasgow Coma Scale, perdarahan atau lesi orak lainnya, kontraindikasi
bedah, atau angka harapan hidup kurang dari 3 tahun

Pengobatan
Terapi dilakukan <48 jam setelah onset gejala dan tidak lebih dari 6 jam
setelah pengambilan sampel. Pilihan terapi konservativ, didasarkan dengan
konsensus protokol tiap center rumahsakit, termasuk terapi dasar pasien stroke di
ICU : terapi osmotik dengan menggunakan manitol, glycerol, atau HES, sedatif,
intubasi, ventilasi mekanik, hiperventilasi, dan penggunaan larutan buffer.
Tindakan bedah terdiri dari hemicraniectomy besar ( dengan diameter minimal 12
cm) dan duroplasty. Standart pembedahan dan tindakan konservatif dijelaskan
lebih lanjut dalam protocol penelitian.

Outcome dan titik akhir

Data diambil selama masa perawatan rumahsakit dan dua follow-up
dengan jadwal kontrol 6 bulan (kuran lebih 14 hari) dan 12 bulan (kurang lebih 14
hari) setelah pengambilan sampel. Follow-up dilakukan oleh dokter muda yang
tidak ikut dalam percobaan atau terapi dari pasien. Outcome utama adalah
penilaian modified rankin scale 0-4 pada 6 bulan. Dan titik akhir sekundr dinilai
12 bulan dari pemilihan sampel, termasuk survival rate, NIHSS score, score
modified rankin scale, dan index barthel level of activity daily living, kualitas
hidup dinila menggunakan kuisioner 36 item short-form health survey (SF-36)
dengan skor mulai dari 0 (buruk) hingga 100 (baik), level depresi menurut
Hamilton Depression scale (dengan score mulai dari 0-52 dan score >19
menandakan depresi berat), dan kejadian yang tidak diinginkan, termasuk
komplikasi bedah. Pasien atau keluarga juga ditanyakan “apakah bersedia
menjalani terapi?”.

Analisis statistik
DESTINY II didesain sebagai percobaan sekuensial untuk menghentikan
rekrutmen segera setelah kerusakan, kesia-siaan atau kemanjuran ditunjukkan,
dengan menggunakan tingkat kepentingan dua sisi keseluruhan sebesar 5% dalam
analisis titik akhir primer. Analisis sementara sekuensial dilakukan sesuai aturan
yang telah ditentukan sebelumnya dengan menggunakan uji segitiga Whitehead
untuk hasil biner (perangkat lunak hama, versi 4.4) setiap kali pasien mencapai
titik akhir primer. Hasilnya dilaporkan sebagai rasio odds dengan interval
kepercayaan 95% yang bias dikoreksi, disesuaikan dengan sifat sekuensial
percobaan. 15-17 ukuran sampel ditentukan untuk daya 90% dengan asumsi
tingkat keberhasilan 31,0% (pada kelompok hemicraniektomi) dan 8,6% (pada
kelompok control), tingkat ini sesuai dengan rasio odds log 1,56.
Dalam setiap analisis sementara, kumpulan data awal mencakup data
dari semua pasien yang mendapatkan informasi lengkap tentang titik akhir, dan uji
segitiga dilakukan pada rasio odds log. Begitu analisis sementara menunjukkan
perbedaan yang signifikan dalam tingkat keberhasilan atau kriteria untuk
menghentikan kesia-siaan tercapai, dewan pengawas data dan keselamatan diberi
tahu, dan komite pengawas diminta untuk menghentikan persidangan jika itu
adalah rekomendasi dewas tersebut. Diasumsikan bahwa pada saat itu, pasien
tambahan telah menjalani pengecakan namun belum mencapai penilaian 6 bulan
terhadap titik akhir utama. Analisis komfirmatori didasarkan pada semua pasien
yang menjalani pengacakan (populasi intense-to-treat). Temuan analisis
sensitivitas dilaporkan dalam lampiran penunjang (tersedia di NEJM.org) untuk
kumpulan data awal dan kumpulan data per-protokol, yang mengecualikan data
dari 11 pasien dengan pelanggaran protocol utama (yaitu crossover dan delayed
pada penilaian titik akhir), serta nilai rankin yang dimodifikasi, dikotomiskan 0
sampai 3 berbanding 4 sampai 6 dan skor rankin yang dimodifikasi mentah.
Semua hasil untuk titik akhir sekunder mengacu pada populasi yang berniat untuk
diobati yang dievaluasi 12 bulan setelah stroke. Ringkasan static dilaporkan
sebagai frekuensi mentah. Pengujian perbedaan kelompok dilakukan dengan
metode standar (uji chi-square, uji-Wilcoxon rank-sum, atau uji log-rank,
tergantung pada jenis variabelnya). Perbandingan kelompok didasarkan pada data
korban yang selamat dan populasi yang berniat untuk mengobati dengan asumsi
terburuk untuk kehilangan poin akhir pada pasien yang telah meninggal dan untuk
pasien dengan nilai rankin yang tidak diketahui yang dimodifikasi atau NHSS
skor, imputasi pengamatan terakhir yang diketahui setelah pengacakan
(pengamatan terakhir dibawa kedepan, atau hasil 6 bulan untuk skala rankin yang
dimodifikasi).

Hasil
Belajar pasien
Antara bulan agustus 2009 dan maret 2012, sebanyak 112 pasien secara
acak ditugaskan ke kelompok studi. Karakteristik demografi dan klinis baseline
dari pasien ditunjukkan pada table 1. Gambar di lampiran tambahan menunjukkan
ranah, pengobatan dan hasil. Perekrutan pasien dihentikan berdasarkan
rekomendasi dari dewan pengawas data dan pemantauan setelah 82 pasien (40
pasien dalam kelompok hemikraniektomi dan 42 pasien pada kelompok control)
telah menerima nilai akhir primer pada 6 bulan (Gambar S2 dalam lampiran
tambahan). Pada saat itu, sebanyak 30 pasien tambahan (9 pasien dalam kelompok
hemikraniektomi dan 21 pasien pada kelompok control) telah menjalani
pengacakan namun belum mencapai evaluasi tindak lanjut 6 bulan.
Titik akhir primer pada 6 bulan
Pada populasi yang melakukan pengobatan (semua 112 pasien) 20 dari 49
pasien pada kelompok hemikraniektomi memiliki skor 4 atau lebih baik pada
skala rankin yang di modifikasi dibandingkan dengan 10 dari 63 pasien pada
kelompok control (perkiraan yang dikoreksi dari tingkat kelangsungan hidup
tanpa cacat berat, 38% pada kelompok hemikraniektomi dan 18% pada kelompok
control; rasio odds, 2,91 untuk hemikraniektomi; 95% confidence interval [CI],
1,06 sampai 7,49;P = 0,04) (table 2). Sedangkan analisis nilai modified rankin
scale dalam model probabilitas proksional sekuensial mengkonfirmasi hasil ini
(rasio odds bi-as-corrected, 3,97; 95% CI, 1,39 sampai 8,76;P=0,01), pada
modified rankin scale, skor didapatkan sebagai 0 sampai 3 (bertahan hidup tanpa
kecacatan yang cukup parah) versus 4 sampai 6 tidak menunjukkan efek
hemikraniektomi yang signifikan.
Hasil detail dari semua analisis sensitivitas diberikan pada gambar S2
ssampai S5 dan table S2 dan S3 dalam lampiran tambahan. Tidak ada pasien yang
bertahan memiliki skor 0 sampai 2 pada modified rankin scale. Hanya 7% pasien
dalam kelompok hemikraniektomi memiliki skor pada modified rankin scale,
dibandingkan dengan 3% pada kelompok control. Harga untuk skor 4 pada
modified rankin scale masing – masing adalah 32% dan 15%. Skor 5 pada
modified rankin scale lebih sering pada kelompok operasi (28% banding 13%).
Sedangkan kematian jarang terjadi pada kelompok operasi (33% banding 70%)
(gambar 1A).

Titik akhir sekunder pada 12 bulan

Tingkat kelangsungan hidup 12 bulan adalah 57% (95% Cl, 42 sampai 72)
pada kelompok hemikraniektomi (27 dari 47 pasien yang status kelangsungan
hidupnya diketahui) dan 24% (95% Cl, 14 sampai 37) dikontrol kelompok (15
dari 62 pasien yang status kelangsungan hidupnya diketahui) (gambar 2). Table 2
menunjukkan presentase pasien di setiap kelompok dengan berbagai skor pada
modified rankin scale. Dalam analisis pasien yang melakukan pengobatan, dimana
nilai terburuk diberikan pada pasien yang telah meninggal, semua titik akhir
sekunder (modified rankin scale, skor NHSS, skor index barthel, skor SF-36, skor
HDRS dan EQ skor-5D) secara signifikan lebih baik pada kelompok
hemikraniektomi. Efek ini disebabkan oleh perbedaan besar dalam mortalitas dan
oleh imputasi terburu dari titik akhir yang hlang pada pasien yang telah meninggal
(table 2). Analisis titik akhir sekunder yang mengecualikan pasien yang telah
meninggal tidak menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan antara kelompok
(table 2). Diantara pasien yang masih hidup, 63% dikelompok hemikraniektomi
dan 53% di kelompok control memberikan persetujuan retrospektif terhadap
pengobatan (table S5 pada lampiran tambahan). Hasilnya tidak dipengaruhi oleh
penarikan perawatan pada kelompok perlakuan.
Gambar S8 dalam lampiran tambahan menunjukkan skor kualitas kidup
SF-36 di antara korban yang selamat pada DESTINY II, dibandingkan dengan
skor rata – rata pada populasi korban stroke ringan atau sedang yang lebih tua dan
populasi umum orang lanjut usia tanpa stroke.

Keamanan
Delapam puluh delapan (88) kejadian buruk yang serius dilaporkan terjadi
pada kelompok hemikraniektomi dan 84 kejadian serius dilaporkan pada
kelompok control.
(Table S6 di lampiran tambahan). Infeksi lebih sering terjadi pada
kelompok hemikraniektomi. Selain itu, 23 komplikasi yang terkait dengan
hemikraniektomi awal dan reimplan tulang belakang dilaporkan: 5 perdarahan, 10
kasus nyeri yang memerlukan perawatan farmakologis, 1 hygroma, 1 kejadian
yang berkaitan dengan anastesi, dan 6 kejadian yang tidak ditentukan, 5 yang
diklasifikasikan sebagai efek samping yang serius. Efek samping yang serius yang
paling sering terjadi pada kelompok control adalah gangguan system saraf
(terutama herniasi dan edema otak). Penyebab kematian tercantum pada table 3.
Tingkat kematian dini yang meningkat karena herniasi pada kelompok control
adalah satu – satunya perbedaan utama antara kedua kelompok perlakuan.

Diskusi
Uji coba DESTINY II dihentikan karena alasan kemanjuran setelah
pengurangan kematian dan cacat berat pada 6 bulan telah menjadi signifikan. Efek
pengobatan ini tetap stabil setelah inklusi semua pasien secara acak dan setelah 12
bulan masa tindak lanjut.
Pertanyaan tentang batas usia untuk hemikraniektomi pada pasien dengan
infark arteri cerebral media berat adalah controversial dikalangan ahli neurologi
dan ahli bedah saraf. Ketidakpastian tentang apakah operasi bermanfaat pada
pasien stroke yang lebih tua, untuk siapa prognosis keseluruhan lebih buruk
daripada pasien stroke yang lebih muda, berasal dari hasil observasi observasonal
retrospektif dan observasi yang tidak terkendali tercermin dalam banyak ulasan
dan komentar.
Percobaan acak memberikan kami bukti komparatif mengenai khasiat
hemikraniotomi pada pasien yang berusia lebih dari 60 tahun dengan infark arteri
serebri. Manfaat hemikraniektomi sehubungan dengan titik akhir primer yang
signifikan. Namun, ukuran perbedaan antara kelompok lebih kecil daripada yang
diamati pada percobaan serupa yang melibatkan pasien yang lebih muda dan
terutama didorong oleh penurunan angka kematian. Setelah 12 bulan, hanya 6%
pasien yang berusia lebih dari 60 tahun yang menjalani hemikraniektomi memiliki
skor 3 pada modified rankin scale, dimana 43% pasien yang lebih muda memiliki
skor 3 atau bahkan 2. Hasil ini adalah tidak terduga. Secara umum, hasil setelah
stroke adalah usia dan kemungkinan untuk hasil yang lebih baik menurun seiring
bertambahnya usia. Dalam percobaan ini, pembedahan mengurangi angka
kematian 1 tahun sebesar 33%, dibandingkan dengan perkiraan 50% pada
percobaan sebelumnya yang melibatkan pasien yang lebih muda, dan tingkat
kelangsungan hidup dengan skor 5 pada modified rankin scale pada 1 tahun
adalah 19%, dibandingkan dengan 4% diantara pasien yang lebih muda.
Skor pada modified rankin scale adalah sering dikatakan sebagai hasil
“menguntungkan” atau “tidak menguntungkan” untuk memperkirakan manfaat
terapi. Bagi pasien yang bertahan hidup dengan infark arteri cerebral media,
istilah ini mungkin tidak memadai dan mereka memicu diskusi controversial
setelah uji coba hemisutrisi acak yang melibatkan pasien yang lebih muda. Istilah
“dapat diterima” dan “tidak dapat diterima” mungkin lebih tepat untuk penyakit
dengan pengobatan terbukti yang menyelamatkan nyawa tapi menghasilkan
survivabilitas dengan kecacatan sedang atau berat, tapi ini adalah diskusi yang
melampaui laporan percobaan ini. Kelangsungan hidup dengan kecacatan yang
substansial dan bukan kematian adalah ahsil yang mungkin dapat diterima oleh
beberapa pasien dan perawat dan mungkin tidak dapat diterima orang lain.
Mayoritas pasien dan perawat member retrospektif pada perlakuan yang mereka
terima. Hasil ini harus diinterprestasikan dengan hati – hati, mengingat 25 dari 42
survivor (16 pada kelompok hemikraniektomi dan 9 pada kelompok control) tidak
dapat menjawab pertanyaan ini dengan cukup baik karena adanya afasia atau
deficit neuropsikologi yang parah. Mekipun demikian, temuan ini konsisten
dengan pengamatan pada pasien yang lebih muda.
Ukuran hasil standar seperti modified rankin scale, indeks barthel dan
NHSS berfokus pada kemampuan motorik namun mengabaikan deficit terkait
lainnya. Cacat atau bagaimanapun adalah konstruksi complex yang mnecakup
faktor – faktor seperti terhadap status depresi, strategi penanganan dan fungsi
kognitif, yang tidak dinilai oleh skala ini. Pada DESTINY II, kami menyertakan
sejumlah instrument yang baik untuk mengevaluasi dimensi lain dari hasil setelah
stroke berat. Kualitas hidup yang dinilai melalui EQ-5D dan SF-36 jelas – jelas
terganggu pada korban yang selamat dalam percobaan kami dibandingkan dengan
pasien stroke dan orang yang kurang berat badan berusia 60 tahun atau tua pada
populasi umum (Gambar S8). Namun, serupa dengan yang selamat daricedera
otak traumatis yang parah, perdarahan subarachnoid atau perdarahan intracerebral.
Kualitas hidup juga serupa dengan atau bahkan lebih baik daripada pada pasien
yang lebih muda dengan infark cerebral media yang berat
Gejala depresi sering terjadi pada penderita stroke. Diantara korban yang
selamat persidangan kami yang mampu menyelesaikan skala depresi, frekuensi
depresi berat serupa dengan frekuensi yang dilaporkan pada keseluruhan populasi
penderita stroke, diantara pasien dengan perdarahan otak, da diantara pasien yang
lebih muda dengan infark arteri otak tengah cerebral. Hasil ini harus ditafsirkan
dengan hati – hati kareana depresi dinilai hanya 57% orang yang selamat karena
afasia.
Sejumlah kejadian buruk yang serius serupa pada kedua kelompok
perlakuan. Sedikit kelebihan angka pada kelompok hemikraniektomi paling baik
dijelaskan oleh waktu bertahan lebih lama dan lebih lama tinggal di ICU,
tercermin pada tingkat infeksi yang lebih tinggi secara numeric pada kelompok
operasi. Pada kelompok control, kelebihan efek samping serius yang terkait
dengan system saraf pusat disebebkan oleh herniasi, yang merupakan penyebab
utama kematian dalam persidangan.
Meskipun pengamatan kami tentang khasiat hemikraniektomi pada pasien
lebih tua dengan infark arteri cerebri media berat, keputusan perawatan untuk
pasien tersebut tetap sulit dilakukan. Orang mungkin berpendapat bahwa
kelangsungan hidup dengan skor lebih buruk daripada 3 pada modified rankin
scale bukanlah ahsil yang dapat diterima. Tentu saja, kualitas hidup dan aktivitas
kehidupan sehari – hari sangat terganggu pada pasien kita yang menjalani
hemikraniektomi, namun hasil serupa dengan pasien yang telah menderita
penyakit lain yaitu cedera otak yang berat.
Persidangan kami memberikan informasi bermanfaat bagi professional
kesehatan, pasien dan perawat mereka yang harus memutuskan apakah akan
menjalani hemikraniektomi atau tidak. Percobaan ini menunjukkan bahwa
kemungkinan yang paling mungkin untuk hemikraniektomi dini adalah kematian.
Kebanyakan pasien yang menjalani hemikraniektomi dan bertahan mengalami
kecacatan berikutnya yang sedang atau berat. Hanya sebagian kecil pasien lebih
tua yang menjalani hemikraniektomi yang bertahan tanpa cacat yang cukup parah
untuk membutuhkan bantuan dengan kebutuhan tubuh yang paling banyak dan
sepertiga dari korban yang selamat memiliki kecacatan yang sangat parah
(ketergantungan penuh sesuai dengan indeks barthel).
Kesimpulannya, hemikraniektomi dini secara signifikan meningkatkan
probabilitas bertahan hidup diantara pasien yang berusia lebih dari 60 tahun
dengan infark serebri arteri ganas, namun sebagian besar korban selamat memiliki
kecacatan substansial. Pertanyaan penting seperti efek jangka panjag dari
kecacatan kronis dan karakteristik pasien yang etrkait dengan manfaat
hemikraniektomi yang lebih besar atau lebih kecil memerlukan penelitian lebih
lanjut.