5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Histologi Kelenjar Tiroid

Kelenjar tiroid dewasa normal berbentuk mirip dengan kupu-kupu terdiri

atas dua lobus lateralis yang dihubungkan oleh ismus yang tipis, dibungkus oleh

kapsul fibrous yang tipis, sehubungan dengan kapsul ini banyak sekat fibrous tipis

yang menembus parenkim tiroid dan membagi tiroid menjadi lobulus-lobulus yang

mengandung 20-40 folikel yang tersebar merata.9,21-24

Unit dasar tiroid adalah folikel atau asinus yang merupakan unit struktural

dan fungsional kelenjar, bentuk bulat sampai sedikit oval yang dilapisi sel epitel

kuboid sampai low columnar di atas membrana basalis. Lumen folikel mengandung

bahan koloid yang kental yang sebagian besar dibentuk oleh protein yang

disekresikan oleh sel-sel folikel termasuk tiroglobulin yang menghasilkan reaksi

positif Periodic Acid-Schiff (PAS).21,23 Kelenjar tiroid respons terhadap thyroid-

stimulating hormone (TSH) sekitar minggu ke-22 pada fetus.9

Epitel folikel juga mengandung sekitar 10% populasi sel-sel parafolikular

yang tersebar, yang disebut sel-sel parafolikular (sel C) yang mensintesis dan

menghasilkan hormon kalsitonin. Hormon ini berfungsi untuk meningkatkan

absorpsi kalsium di sistem skeletal dan menghambat resorpsi tulang oleh

osteoklas.21,23,24

Universitas Sumatera Utara

 6

2.2. Epidemiologi

Lebih dari 90% nodul tiroid bukan merupakan kanker.2 Nodul tiroid yang

dapat diraba ditemukan pada sekitar 5% orang dewasa, namun prevalensinya

bervariasi di berbagai tempat di seluruh dunia.7 Dari hasil penelitian oleh Makes

terhadap histopatologik nodul tiroid Departemen Patologi Anatomik FKUI-RSCM

tahun 1999-2003 diketahui 32,63% adalah maligna dan 67,37% adalah jinak.

Karsinoma papiler adalah keganasan tersering (69,36%) diikuti oleh karsinoma

folikuler (9,68%), karsinoma anaplastik (8,06%), karsinoma insular (6,45%),

limfoma (3,23%), Karsinoma sel Hurthle (1,61%) dan plasmasitoma (1,61%).

Sedangkan lesi jinak yang tersering adalah adenomatous goiter (90,63%) diikuti

oleh tiroiditis (4,69%), adenoma tiroid (2,34%) dan 0,78% kista degeneratif,

hemorrhagic cyst dan amyloid goiter.19

Di Inggris berdasarkan Head and Neck Oncology nodul tiroid dapat

dideteksi dengan palpasi pada 10% perempuan dan 2% laki-laki. Prevalensi nodul

tiroid dapat mencapai 50% atau lebih jika menggunakan ultrasonografi (USG).8

Kanker tiroid merupakan bentuk tersering dari keganasan endokrin (93%

dari seluruh keganasan endokrin). Di Amerika Serikat merupakan 3% dari seluruh

kasus kanker yang baru didiagnosis dan 1,7% dari seluruh kasus baru kanker di

seluruh dunia. Di Indonesia kanker tiroid menempati urutan 9 dari 10 keganasan

yang paling sering ditemukan. Insidensi kanker tiroid tiga kali lebih tinggi pada

perempuan dibanding pada laki-laki. Di seluruh dunia insidensinya bervariasi pada

berbagai daerah geografis, berkisar 0,5-10 per 100.000 populasi.28 Secara

keseluruhan lebih tinggi pada negara-negara maju dan di negara dengan struma

endemik. Insidensi tertinggi terdapat di Korea Selatan, Amerika Utara, Australia

dan beberapa Negara di Eropa dan Timur Tengah. Insidensinya juga bervariasi pada

Universitas Sumatera Utara

 7

kelompok-kelompok etnik. Di AS kanker tiroid dua kali lebih banyak pada kulit

putih dibanding kulit hitam. Kematian akibat kanker tiroid masih rendah dengan

angka kematian sekitar 0,6%.6,19,25,26

Kanker tiroid berasal dari sel-sel parenkim dan stroma kelenjar tiroid, yang

berasal dari sel-sel epitel/folikel tiroid disebut sebagai karsinoma tiroid, secara

histopatologi dapat diklasifikasi atas tipe papiler 75%, tipe folikuler 10%,

karsinoma sel Hurtle 2-4%, tipe anaplastik 1-2%, tipe medular 5-9%, limfoma

sekitar 1- 3%, dan sarkoma <1%.25

Karsinoma tiroid dijumpai pada segala usia dengan puncak pada usia muda

(7-20 tahun) dan usia setengah baya (40-60 tahun). Berdasarkan usia penderita

karsinoma tiroid terjadi sekitar 1,5% dari semua karsinoma dewasa dan 3% dari

semua karsinoma anak. Menurut distribusi umur, kasus-kasus di RSCM Jakarta

tersering berkisar pada umur 40-60 tahun (1984). Insidensi kanker tiroid sangat

dipengaruhi oleh banyak faktor antara lain demografi, lingkungan, usia, riwayat

keluarga dan pernah terpapar radiasi. Insiden karsinoma tiroid di Indonesia belum

diketahui hingga sekarang, disebabkan belum adanya pendataan keganasan yang

terpadu.25,26

Diantara tumor-tumor epitelial, karsinoma yang berasal dari sel-sel folikular

jauh lebih banyak ditemukan daripada yang berasal dari sel C. Kebanyakan yang

berasal dari sel folikular merupakan keganasan yang berkembang secara perlahan

dengan 10 year survival lebih dari 90%. Limfoma tiroid dan keganasan-keganasan

non epitelial lain jarang ditemukan.4,5,15,26

Universitas Sumatera Utara

 8

2.3. Etiologi dan Patogenesis

Beberapa keadaan yang dapat menyebabkan timbulnya satu atau lebih nodul

tiroid antara lain (1). Defisiensi iodium dalam menu makanan; (2). Pertumbuhan

jaringan tiroid normal yang disebut sebagai adenoma tiroid yang kadang-kadang

menghasilkan hormon tiroid yang berlebihan (hipertiroidisme); (3). kista tiroid

yang kebanyakan berasal dari degenerasi adenoma tiroid. Seringkali komponen

solid bercampur dengan cairan dalam kista tiroid. Kista biasanya jinak tetapi

kadang-kadang mengandung komponen solid yang ganas; (4). Tiroiditis; (5).

Multinodular goiter; (6). Kanker tiroid.27

Tiroiditis merupakan kelompok inflamasi pada tiroid mulai dari tiroiditis

dengan rasa nyeri akut dan berat (termasuk infectious thyroiditis, subacute

granulomatous thyroiditis), sampai kelainan dengan proses radang dan rasa nyeri

yang relatif minimal yang disebabkan oleh disfungsi tiroid (subacute lymphocytic

thyroiditis, fibrous (Riedel) thyroiditis. Tiroiditis yang lebih signifikan secara klinis

antara lain Hashimoto thyroiditis (chronic lymphocytic thyroiditis), subacute

granulomatous thyroiditis, dan fibrous (Riedel) thyroiditis.9,11

Chronic lymphocytic (Hashimoto) thyroiditis merupakan penyebab tersering

hipotiroidisme di daerah kekurangan iodium, di mana terjadi kegagalan fungsi

tiroid secara bertahap disebabkan oleh destruksi autoimun terhadap kelenjar tiroid.

Terjadi kerusakan progresif sel-sel epitel tiroid dengan mekanisme imunologi yang

multipel dengan sensitisasi dari sel T helper CD4 yang autoreaktif terhadap antigen

tiroid sebagai peristiwa awal. Reaksi sel T helper CD4 terhadap antigen tiroid

menyebabkan produksi interferon γ (IFN-γ) yang menimbulkan radang dan aktivasi

makrofag dan sel T sitotoksik CD8 yang menghancurkan sel-sel tiroid. Terdapat

komponen genetik yang signifikan dalam patogenesis penyakit. Beberapa studi

Universitas Sumatera Utara

 9

melaporkan hubungan antara HLA-DR3 dan HLA-DR5 dengan Hashimoto

thyroiditis, tetapi hubungannya lemah. Beberapa gen non-HLA juga berhubungan

dengan kelainan tiroid autoimun.9,11

Subacute granulomatous thyroiditis yang juga disebut tiroiditis de

Quervain, lebih jarang terjadi dari tiroiditis Hashimoto. Kebanyakan pasien

mempunyai riwayat infeksi saluran pernafasan atas.9,11

Etiologi kanker tiroid yang pasti sampai saat ini masih belum diketahui.

Beberapa faktor risiko yang mungkin pada kanker tiroid antara lain (1) jenis

kelamin dan umur. Kanker tiroid tiga kali lebih banyak pada perempuan dibanding

pada laki-laki. Kanker tiroid dapat terjadi pada umur berapa saja namun puncak

risiko lebih muda pada perempuan (usia 40-50 tahun) daripada laki-laki (usia 60-70

tahun).13,25,28,29 (2) diet rendah yodium. Pada daerah endemik insidensi kanker tiroid

folikuler dan anaplastik lebih sering, sedangkan pada daerah kaya yodium (Iceland)

tipe papiler lebih menonjol. Diet rendah yodium dapat meningkatkan resiko kanker

papiler pada seseorang yang terpapar radioaktif; (3) radiasi. Paparan radiasi

merupakan faktor resiko yang paling jelas bagi kanker tiroid, termasuk terapi

radiasi medik dan radiasi dari kecelakaan sumber tenaga nuklir ataupun senjata

nuklir. Resiko tergantung pada dosis radiasi dan usia terpapar. Pada umumnya

resiko meningkat pada dosis tinggi dan usia makin muda13,25,28,29 (4) kelainan

genetik dan riwayat dalam keluarga. Beberapa kelainan genetik dapat berhubungan

dengan tipe kanker tiroid.13,28,29 Dasar molekuler tipe meduler dengan sindrom

familier telah dipahami, dengan adanya mutasi germline proto-onkogen RET.29 (5)

ras. Di Amerika Serikat penduduk kulit putih lebih memiliki kemungkinan

menderita kanker tiroid daripada kulit hitam.13

Universitas Sumatera Utara

 10

Kanker tiroid telah dianalisis menunjukkan berbagai perubahan genetik.

Mutasi tertentu relatif berkorelasi dengan klasifikasi histologis tertentu. Aktivasi

sinyal jalur RET-RAS-BRAF ditemukan pada sebagian besar tipe papiler.

Rearrngement RET ditemukan pada 20-40% tipe papiler, dan frekuensinya

meningkat setelah kecelakaan Chernobyl.7 Mutasi BRAF tampaknya merupakan

mutasi tersering dalam karsinoma papiler. Sebagian besar mutasi yang terlihat pada

berbagai kanker tiroid dapat ditemukan pada tipe anaplastik. Mutasi p53 juga

berperanan penting dalam pertumbuhan anaplastik. Pada karsinoma meduler terjadi

mutasi titik yang menginduksi aktivitas tirosin kinase.7,24,29-31

Gambar 2.1. Skema progresifitas dan diferensiasi tumor tiroid dari sel folikel 31

2.4. Gambaran Klinis

Kebanyakan nodul tiroid tidak menimbulkan tanda dan gejala. Kadang-

kadang nodul menjadi sangat besar sehingga dapat teraba atau terlihat, sering

sebagai pembengkakan di leher depan atau menekan saluran pernafasan dan

esofagus sehingga sulit bernafas atau sulit menelan.27

Gejala kanker tiroid biasanya timbul setelah tumor bertumbuh antara lain

berupa benjolan atau nodul di leher depan dekat Adam’s apple, suara serak atau

Universitas Sumatera Utara

 11

sulit berbicara dengan suara normal, pembengkakan kelenjar getah bening (KGB)

terutama di leher, sulit menelan atau bernafas, atau nyeri di tenggorokan atau leher.

Gejala-gejala ini bisa juga ditimbulkan oleh infeksi, goiter jinak, atau kelainan

lain.12

Hal yang penting diketahui adalah telah berapa lama kelainan tersebut

dijumpai dan apakah pertumbuhannya lambat, cepat atau timbul secara tiba-tiba.

Informasi ini sangat penting karena nodul atau massa multipel yang tumbuh

perlahan sedikit sekali yang menjadi lesi ganas.13

Gambar 2.2. Manifestasi klinis karsinoma tiroid 10

Sebagian besar keganasan pada tiroid tidak menunjukkan gejala yang berat,

kecuali jenis anaplastik yang sangat cepat membesar bahkan dalam hitungan

minggu. Pada pasien dengan nodul tiroid yang besar, kadang disertai dengan

adanya gejala penekanan pada esofagus dan trakea.27,32

Nyeri tiroid sebagai keluhan utama pada usia muda atau pertengahan

biasanya disebabkan oleh tiroiditis akut, kista dengan perdarahan akut, tiroiditis

subakut (tiroiditis De Quervain), tumor sel Hurthle yang mengalami infark (jarang),

Universitas Sumatera Utara

 12

dan tiroiditis Hashimoto. Nyeri tiroid pada pasien tua harus waspada dengan

kemungkinan karsinoma anaplastik.14

2.5. Pemeriksaan

Prosedur pemeriksaan terhadap lesi tiroid antara lain pemeriksaan fisik

disertai pertanyaan terhadap riwayat penyakit penderita dan keluarga, juga

pemeriksaan laboratorium dan imaging untuk mengetahui gambaran tiroid dan

tempat-tempat lain.13,26,27

2.5.1. Pemeriksaan Fisik.

Pemeriksaan mencakup palpasi terhadap kelenjar tiroid, KGB leher dan

benjolan lain di sekitarnya. Nodul diidentifikasi berdasarkan konsistensinya keras

atau lunak, ukurannya, disertai rasa nyeri atau tidak, permukaan nodul rata atau

berbenjol-benjol, tunggal atau multipel, berbatas tegas atau tidak, dan mobilitas

nodul, kistik atau solid, apakah ada nodul yang dominan dalam multinodular tiroid.

Selain itu juga dicatat kualitas suara, dan bila perlu dilakukan

laringoskop.8,12,13,15,26,27

2.5.2. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan kadar TSH serum berfungsi untuk mengontrol pertumbuhan

sel-sel folikel. Meningkatnya kadar TSH dapat terjadi berhubungan dengan tiroiditis

sedangkan turunnya kadar TSH dapat menunjukkan adanya hiperfungsi (toksik)

tiroid.4,13 Pemeriksaan T3 dan T4 kadang-kadang diperlukan karena pada karsinoma

tiroid dapat terjadi tirotoksikosis walaupun jarang. Human Thyroglobulin (HTG)

Tera dapat dipergunakan sebagai tumor marker terutama pada karsinoma

Universitas Sumatera Utara

 13

berdiferensiasi baik. Baik tipe papiler maupun tipe folikular dapat meningkatkan

kadar HTG serum. Namun meningkatnya HTG serum dapat juga dijumpai pada

keadaan jinak.4,12,13 Jika diduga karsinoma meduler maka akan dilakukan

pemeriksaan kadar kalsium darah, kadar kalsitonin darah. Pemeriksaan kalsitonin

serum digunakan secara rutin untuk diagnosis dan follow-up terhadap karsinoma

meduler.4,13

2.5.3. Ultrasonografi (USG)

Melalui pemeriksaan USG dapat diketahui jumlah nodul, ukuran nodul dan

apakah nodul padat atau berisi cairan, memberikan informasi terbaik tentang bentuk

dan struktur nodul dan dapat membedakan kista dari nodul tiroid, menentukan

jumlah nodul dan sebagai panduan dalam melakukan FNAB.4,13,15,27

2.5.4. Radionuclide Scanning/Nuclear Scintigraphy

Pemeriksaan ini dilakukan jika terdapat fasilitas kedokteran nuklir.

Pemeriksaan ini menggunakan bahan radioaktif I131 atau tecneticum pertechnetate

(Tc99m) dalam jumlah yang sangat kecil untuk membuat gambaran nodul tiroid

pada hasil pemindaian (scanning). Nodul tiroid yang menyerap bahan radioaktif

kurang dari tiroid normal disebut nodul dingin (cold nodule). Nodul dingin dapat

bersifat jinak atau ganas. Hot nodule menyerap lebih banyak bahan radioaktif

dibanding tiroid normal dan biasanya jinak. Sedangkan yang sama afinitasnya

disebut warm nodule.9,13,26

Risiko keganasan lebih besar pada cold nodule daripada hot nodule,

walaupun kebanyakan cold nodule merupakan lesi jinak berupa adenoma, kista, dan

Universitas Sumatera Utara

 14

tiroiditis. Pemeriksaan ini sekarang sudah jarang dipakai karena meningkatnya

penggunaan FNAB.4

2.5.5. Radio-imaging

Foto sinar-X bertujuan mengambil gambar bagian dalam tubuh. Penggunaan

CT-scan dengan kontras untuk mengetahui kompresi terhadap trachea. MRI dengan

kontras untuk melihat perluasan tumor ke organ sekitarnya. Sedangkan PET-scan

mungkin akan digunakan setelah tiroidektomi untuk memantau apakah kanker

tumbuh kembali atau untuk mengetahui apakah telah terjadi metastasis pada organ-

organ lain di tubuh.15,28

2.5.6. Biopsi

Biopsi adalah satu-satunya cara pasti untuk mengetahui apakah nodul adalah

kanker. Biopsi dapat dilakukan dengan menggunakan jarum (FNAB) atau melalui

prosedur bedah.13

2.5.6.1. Biopsi Aspirasi Jarum Halus

Pada prosedur biopsi aspirasi jarum halus atau fine needle aspiration biopsy

(FNAB) dilakukan pengambilan sampel jaringan tiroid dengan jarum halus dan

selanjutnya dilakukan pemeriksaan sitologik. Kadang-kadang prosedur ini dipandu

dengan USG.8,13,15,27

Biopsi aspirasi jarum halus tiroid telah berusia lebih dari 50 tahun dan

merupakan metode utama yang digunakan untuk diagnosis preoperatif pada anak-

anak dan dewasa. Biopsi aspirasi jarum halus memegang peranan yang penting

dalam mendeteksi neoplasma tiroid dan membantu dalam penanganan reseksi

pembedahan selanjutnya serta mengidentifikasi lesi-lesi non neoplastik yang dapat

ditangani secara konservatif.33-35

Universitas Sumatera Utara

 15

Sitologi biopsi jarum halus terutama diindikasikan pada nodul tiroid soliter

atau nodul dominan pada multinodul goiter.16 Sejak meluasnya penggunaan FNAB

penemuan kanker tiroid sebelum operasi meningkat dari 15% menjadi 40%, namun

untuk membedakan adenoma folikular dan karsinoma folikular tidak dapat

dilakukan berdasarkan sitologi, sehingga dimasukkan dalam kategori suspek.4

Tabel 2.1. Klasifikasi diagnosis sitologi biopsi aspirasi jarum halus berdasarkan
The British Thyroid 8

Kategori
Sitologi
Si-Bajah

Bahan tidak cukup

Thy 1
(Insufficient material)

Thy 2 Jinak (nodul goiter)

(Benign (nodular goiter))

Thy 3 Curiga suatu neoplasma

(Suspicious of neoplasm (follicular))

Thy 4 Curiga keganasan (papilari/meduler/anaplastik)

(Suspicious of malignancy (papillary/medullary/anaplastic))

Positif ganas
Thy 5
(Definite malignancy)

2.5.6.2. Biopsi Bedah

Jika diagnosis tidak dapat dibuat dari aspirasi jarum halus, dokter dapat

melakukan operasi untuk mengangkat nodul kemudian dilakukan pemeriksaan

histopatologik.13 Core biopsy dengan atau tanpa bantuan USG biasanya akan

Universitas Sumatera Utara

 16

dilakukan apabila setelah dua kali prosedur FNAB menunjukkan spesimen non

diagnostik (Thy 1) atau diduga limfoma.8

2.5.6.3. Pemeriksaan Durante Operasi (Sitologi Imprint dan Potong Beku)

Walaupun pemeriksaan fisik, skintigrafi dan USG dapat memberi informasi

tentang nodul tiroid namun tidak dapat membedakan lesi jinak dan ganas, dengan

demikian FNAB preoperatif, potong beku dan sitologi imprint intra-operatif

(durante operasi) telah digunakan secara rutin untuk diagnosis dan penatalaksanaan

nodul tiroid. Hanya saja karena invasi vaskular dan kapsul tidak dapat diidentifikasi

dengan FNAB, pemeriksaan ini kurang bermanfaat dalam mendiagnosis neoplasma

folikular.20

Sitologi imprint sangat kaya akan sel-sel dan dengan demikian akan lebih

digunakan oleh ahli patologi sebagai pemeriksaan sitologi kecuali untuk melihat

invasi vaskular dan kapsul yang tidak dapat ditunjukkan dengan teknik ini. Pada

penelitian oleh Pluto et al ditunjukkan bahwa sitologi imprint lebih bernilai untuk

membedakan lesi jinak dan lesi ganas pada nodul tiroid. Dalam penelitian oleh

Masuda et al penemuan gambaran morfologi sel seperti lekukan pada inti,

meningkatnya densitas matriks sitoplasma, banyaknya kelompokan sel-sel yang

berukuran besar sebagai gambaran malignansi diperoleh dari sitologi imprint.

Novik et al memeriksa 1129 pasien dengan nodul tiroid menemukan bahwa FNAB

dan/atau sitologi imprint memiliki sensitivitas 92,3% dan spesifisitas 75% untuk

menentukan keganasan. Hal-hal ini menunjukkan bahwa sitologi imprint lebih

efisien dan lebih handal karena selularitasnya. Teknik potong beku sebagai

pemeriksaan intra-operatif jaringan dapat digunakan walaupun pada FNAB tidak

menunjukkan keganasan (suspisius atau jinak) dan secara klinis ganas. Teknik

Universitas Sumatera Utara

 17

potong beku juga tidak adekuat untuk diagnosis neoplasma folikular meskipun

gambaran invasi vaskular dan kapsul mungkin dapat ditunjukkan dengan sampel

jaringan yang diperoleh. Teknik potong beku membutuhkan waktu prosesing yang

lebih lama dan lebih mahal dari sitologi imprint.19,20

Indikasi pemeriksaan intra-operatif (sitologi imprint dan potong beku)

antara lain mengetahui diagnosis awal, namun peranan ini mulai berkurang dengan

adanya FNAB, core biopsy dan endoskopi; mengetahui kecukupan spesimen biopsi

dalam menentukan batas daerah lesi dan normal; untuk menentukan stadium

keganasan dan untuk mengevaluasi kecukupan eksisi.36

Terdapat tiga cara utama untuk membuat sediaan sitologi spesimen jaringan

intra-operatif: scrape and smear (cytoscrape), touch imprint, dan squash and

smear. Pilihan tergantung pada individu, tipe jaringan dan ukuran jaringan. Untuk

scrape dan touch, harus dilakukan pada permukaan yang dilakukan pemotongan

baru, bukan pada permukaan yang kering akibat cautery atau akibat perjalanan dari

ruang operasi ke ruang patologi. Pada teknik ini kelebihan cairan dan darah juga

harus dihindari. Teknik cytoscrape biasanya digunakan pada spesimen yang besar,

yang tidak menghasilkan sel secara mudah seperti tumor mesenkimal dan tumor

disertai kalsifikasi. Cytoscrape dapat dilakukan dengan ujung slaid atau dengan

permukaan pisau bedah. Touch imprint adalah yang paling populer di kalangan

patolog, merupakan teknik yang baik terutama untuk spesimen yang kecil dan pada

jaringan yang menghasilkan banyak sel seperti jaringan limfoid, adenoma tiroid dan

hipofise. Teknik squash and smear paling sering digunakan untuk lesi sistem saraf

pusat. Semua sediaan sitologi dapat dilakukan baik fiksasi basah dengan alkohol

maupun fiksasi kering. Fiksasi basah diwarnai dengan hematoksilin-eosin,

Universitas Sumatera Utara

 18

sedangkan fiksasi kering diwarnai dengan pewarnaan Romanowsky, Diff-Quik atau

Giemsa.36

2.6. Klasifikasi

Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid dapat dilihat pada tabel 2.2.

Tabel 2.2. Lesi-lesi utama pada kelenjar tiroid 14

No. Tipe lesi Subtipe

1 Kista (Cysts)

Goiter (Goiters)
2 Colloid goiter

3 Tiroiditis Acute
(Thyroiditis) Subacute (deQuervain's)
Lymphocytic (Hashimoto's disease)
Riedel's Struma (fibrosing thyroiditis)

4 Tumor sel folikel Follicular tumors

(Tumors) Follicular adenomas
Follicular carcinoma

5 Tumor sel Hürthle Hürthle cell adenoma

(Hürthle cell tumors) Hürthle cell carcinoma

6 Karsinoma lainnya Papillary and its variants

(Other carcinomas) Medullary
Anaplastic (large- and small-cell types)

7 Limfoma (Malignant lymphomas)

Tumor-tumor ganas yang jarang
8 (Rare malignant tumors)

Tumor-tumor metastasis
9 (Metastatic tumors)

Perlu dipertimbangkan walaupun diagnosis yang sangat spesifik dapat

diperoleh dengan FNAB peranan utama pemeriksaan ini adalah untuk membedakan

tumor primer tiroid. Bukti secara statistik menunjukkan bahwa penggunaan FNAB

Universitas Sumatera Utara

 19

secara jelas menurunkan jumlah total tiroidektomi, sedangkan proporsi penanganan

bedah pada karsinoma meningkat secara nyata.14

Klasifikasi tumor pada tiroid berdasarkan klasifikasi oleh World Health

Organization (WHO) dapat dilihat pada tabel 2.3.

Tabel 2.3. Klasifikasi tumor tiroid berdasarkan Klasifikasi WHO (2004) 4,5

No Klasifikasi

1 Thyroid carcinomas
Papillary carcinoma
Follicular carcinoma
Poorly differentiated carcinoma
Undifferentiated (anaplastic) carcinoma
Squamous cell carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Sclerosing mucoepidermoid carcinoma with eosinophilia
Mucinous carcinoma
Medullary thyroid carcinoma
Mixed medullary and follicular cell carcinoma
Spindle cell tumour with thymus-like differentiation (SETTLE)
Carcinoma showing thymus-like differentiation (CASTLE)

2 Thyroid adenomas and related tumours

Follicular adenoma
Hyialinizing trabecular tumour

3 Other thyroid tumours

Teratoma
Primary lymphoma and plasmacytoma
Ectopic Thymoma
Angiosarcoma
Smooth muscle tumours
Peripheral nerve sheath tumours
Paraganglioma
Solitary fibrous tumour
Follicular dendritic cell tumour
Langerhans cell histiocytosis
Secondary tumours of the thyroid

Universitas Sumatera Utara

 20

2.7. Gambaran Sitologi dan Histopatologi Lesi-lesi Tiroid

2.7.1. Colloid Goiter

Sinonimnya antara lain adenomatous goiter, diffuse/nodular colloid goiter,

simple goiter, endemic goiter, dan multinodular goiter, nodular hyperplasia.5,12,14

Gambaran sitologi colloid goiter tergantung pada tipe lesi. Aspirat dapat solid,

semi-solid atau cairan. Aspirat yang solid atau semi-solid sering berisi massa koloid

yang pada pewarnaan Papanicolaou berupa massa pink yang homogen, dengan

pewarnaan Diff-Quik menunjukkan warna ungu kebiruan. Kadang-kadang aspirat

hanya terdiri dari massa koloid dengan sedikit sel-sel folikel atau makrofag.

Walaupun sediaan ini tidak termasuk dalam kriteria adekuat, biasanya sediaan ini

merupakan colloid goiter.14

Pada kebanyakan kasus, sediaan mengandung sel-sel folikel berbentuk

kuboid yang kecil, terlihat secara tunggal atau kelompokan flat sheet dengan inti

bulat kecil dan batas sitoplasma dengan gambaran honeycomb dapat dikenali. Sel-

sel folikel yang “naked” sering tersebar dalam sediaan dan harus dibedakan dengan

sel-sel limfosit. Inti sel limfosit sedikit lebih kecil dan dengan pembesaran kuat

biasanya dikelilingi oleh sitoplasma yang sangat tipis berwarna biru. Pada nodul

paska perdarahan atau kista, sejumlah makrofag (biasanya mengandung granul

fagositik hemosiderin) dapat dijumpai. Aspirat yang mengandung cairan biasanya

menunjukkan adanya degenerasi kistik. Cairan bisa saja jernih, kekuningan atau

coklat dengan latar belakang perdarahan sebelumnya.14

Colloid goiter biasanya disebabkan oleh hiperplasia kelenjar tiroid yang

diinduksi oleh defisiensi iodium. Gambaran histologiknya bervariasi sesuai dengan

stadium perkembangan penyakit. Pada stadium awal terjadi perubahan bilateral dan

pembesaran difus pada kelenjar terdiri dari folikel-folikel yang kecil. Selanjutnya

Universitas Sumatera Utara

 21

beberapa folikel akan mengalami dilatasi dan membentuk nodul dengan diameter

sekitar 1 sampai beberapa centimeter. Perubahan degeneratif seperti perdarahan,

nekrosis, kista (sebenarnya pseudokista) dan pembentukan parut, sering dijumpai

pada nodul. Proses ini dapat terjadi pada seluruh kelenjar atau hanya secara fokal

dan terbentuk nodul soliter. Pada skintigrafi sering dinyatakan sebagai “cold nodul”

saja yang sulit dibedakan dengan adenoma atau karsinoma sehingga biasanya

merupakan alasan untuk dilakukan biopsi aspirasi.5,12,14

A B

Gambar 2.3. Sitologi Colloid Goiter. A. Sel-sel folikel membentuk kelompok flat sheets
dengan gambaran “honeycomb”. B. Kelompokan sel-sel folikel dengan latar belakang
sebaran sel-sel folikel 14

A B

Gambar 2.4. Gambaran histologik nodular hyperplasia A. Makroskopik dengan arean

kistik dan perdarahan. B. Mikroskopik dengan pembentukan struktur papiler jinak yang
tumbuh ke lumen folikel yang berdilatasi. Tampak inti yang tersusun di basal 12

2.7.2. Lymphocytic/Autoimmune Thyroiditis (Hashimoto's Disease/Struma

Lymphomatosa)

Gambaran tiroiditis Hashimoto pada hapusan aspirasi biasanya

menunjukkan gambaran utama berupa campuran limfosit dan oncocytes atau sel-sel

Universitas Sumatera Utara

 22

Hürthle dengan proporsi yang bervariasi, serta kelompokan sel-sel folikel. Pada

beberapa kasus aspirat dapat didominasi sel-sel limfosit dengan berbagai tingkatan

maturasi sehingga mirip dengan hiperplasia KGB. Kadang-kadang sel-sel oncocytes

lebih dominan. Aspirat terdiri dari sel-sel besar yang membentuk struktur lembaran

atau gambaran kelenjar, dengan sitoplasma banyak, eosinofilik dan bergranul

disertai inti berukuran bervariasi. Kadang-kadang inti mengandung nukleolus yang

besar dan sangat jarang dengan intranuclear cytoplasmic inclusions. Karena

abnormalitas inti, sel-sel ini dapat disalah duga sebagai sel-sel maligna. Kadang-

kadang dapat dijumpai psammoma bodies (sangat jarang) dan dapat disangkakan

sebagai karsinoma papiler.14

Pada lesi ini biasanya kedua lobus terlibat, dengan pembesaran yang difus

dan padat, tetapi kadang-kadang asimetris dengan pembentukan nodul. Kapsul intak

dan berbatas tegas terhadap struktur sekitarnya. Pada pemotongan permukaan

berwarna pucat, kuning kecoklatan, padat dan kadang-kadang dijumpai nodul. Pada

pemeriksaan histologik, stroma diinfiltrasi oleh sel-sel radang mononukleus terdiri

dari sel-sel limfosit dan sel-sel plasma yang dapat membentuk folikel limfoid

dengan germinal center. Folikel kelenjar tiroid sering hancur atau mengalami atrofi.

Komponen mayor adalah adanya oncocytes (Hürthle cells), yang dapat melapisi

struktur kelenjar atau membentuk struktur lembaran solid dengan ukuran bervariasi.

Kadang-kadang sel-sel Hürthle menunjukkan sel besar tunggal di dalam epitel

folikel normal, yang kadang-kadang disebut sebagai “sel-sel Ashkenazy”.

Karsinoma tiroid dan limfoma dapat timbul dalam tiroiditis Hashimoto.5,9,11,12,14

Universitas Sumatera Utara

 23

A B

C D

Gambar 2.5. Tiroiditis Hashimoto. A. Gambaran aspirat dengan sel-sel limfosit yang
dominan dengan berbagai tingkatan maturasi. B. Sebaran limfosit dan sel-sel Hürthle yang
besar. C. Sel Hürthle yang menunjukkan intranuclear cytoplasmic inclusion. D. Gambaran
histologik tiroiditis Hashimoto's menunjukkan deposit limfosit dan folikel yang dilapisi sel-
sel Hürthle 14

`
A B
Gambar 2.6. Gambaran histologik tiroiditis Hashimoto. A. Makroskopik, pada
pemotongan mirip dengan gambaran hiperplasia kelenjar getah bening. B. Mikroskopik,
tampak folikel limfoid dengan germinal centre dan epitel folikel onkositik 12

2.7.3. Subacute/de Quervain/Granulomatous Thyroiditis

Tiroiditis de Quervain khususnya terjadi pada wanita usia pertengahan

dengan radang tenggorokan dan ditandai dengan kelenjar tiroid yang lembut dan

sering disertai demam dan malaise. Sebagian besar lesi ini mengalami resolusi

sempurna, namun karena sering menyebabkan tiroid membesar secara asimetris

maka secara klinis diduga sebagai suatu keganasan. Secara makroskopis kelenjar

membesar hampir dua kali ukuran normal dan melibatkan seluruh kelenjar,

biasanya hanya sedikit atau tidak melekat pada jaringan sekitar.12

Universitas Sumatera Utara

 24

A B

Gambar 2.7. Tiroiditis de Quervain. A. Gambaran sitologik, tampak multinucleated giant

cell dikelilingi oleh debris (pewarnaan Diff-Quik). B. Gambaran histopatologik
menunjukkan granuloma dengan folikel di bagian tengah, tampak juga multinucleated
giant cell yang banyak 12

Gambaran mikroskopis lesi ini ditandai oleh inflamasi dan granuloma yang

mengandung foreign body giant cell yang menelan koloid. Granuloma tersebut

mengelilingi folikel-folikel, nekrosis dapat dijumpai tetapi tanpa nekrosis

perkejuan. Walaupun timbul setelah infeksi saluran pernafasan atas, pada tiroid

tidak dijumpai infeksi bakteri. Dugaan bahwa lesi ini disebabkan oleh virus pun

masih belum terbukti.12

2.7.4. Riedel's Struma/Fibrosing Thyroiditis (Fibrous/Invasive Thyroiditis)

Tiroiditis Riedel merupakan lesi tiroid yang sangat jarang, secara klinis

berupa pembesaran tiroid yang sering melekat dengan jaringan sekitarnya bahkan

menekan trakhea, sehingga diduga sebagai karsinoma. Secara makroskopik kelenjar

membesar asimetrik, padat, hanya melibatkan kelainan secara lokal pada tiroid dan

tidak melibatkan KGB sekitar. Kelenjar yang terlibat sangat keras sehingga sulit

dipotong, terdiri dari jaringan ikat fibrous yang padat meluas dari kapsul tiroid ke

otot di sekitarnya. Secara mikroskopis jaringan ikat fibrous hialin menggantikan

folikel secara meluas dan juga menginfiltrasi otot skeletal di sekitarnya. Giant cell

tidak dijumpai, sel-sel radang sedikit berupa sel-sel limfosit dan sel plasma, sel-sel

Universitas Sumatera Utara

 25

eosinofil juga dapat terlihat. Gambaran penting untuk mendiagnosis adalah vena

yang dikelilingi oleh jaringan ikat disertai sel-sel radang.12

A B

Gambar 2.8. Tiroiditis Riedel A. Histopatologik menunjukkan sklerosis dan inflamasi

dengan parenkim yang mengalami atrofi. B. Tampak juga inflamasi pada vena 12

2.7.5. Kista Tiroid

Sediaan aspirat dari kista atau pseudokista tiroid, tergantung pada

ukurannya, terdiri dari beberapa tetes sampai beberapa milliliter cairan yang dapat

jernih, keruh, kuning, coklat atau berdarah. Pada kista degeneratif sediaan sitologi

biasanya menunjukkan makrofag yang banyak dengan sitoplasma berbuih berisi

debris sel yang dapat disertai dengan sel-sel radang. Kadang-kadang sedikit

kelompok sel-sel folikel dapat terlihat.14,36

Kista tiroid ditemukan dalam 10-30% dari seluruh nodul tiroid. Pseudokista

berkembang dalam nodular goiters atau adenoma yang terjadi akibat degenerasi

atau perdarahan. 14

Kista sebenarnya yang sangat jarang berasal dari sisa duktus tiroglosus yang

berada di daerah midline biasanya di atas tiroid, disebut thyroglossal duct cyst,

dilapisi sel kolumnar atau pseudostratified bersilia maupun skuamous, yang sering

positif dengan TTF1 tetapi negatif dengan tiroglobulin. Dinding kista terdiri dari

jaringan ikat fibrous yang dapat diinfiltrasi sel-sel radang kronik. Kelenjar mukosa

Universitas Sumatera Utara

 26

dapat dijumpai pada dinding kista. Beberapa folikel tiroid juga sering dijumpai.

Karsinoma juga dapat berkembang dalam kista ini.12,14,36

Gambar 2.9. Kista duktus tiroglosus. Tampak kista berisi massa gelatinus 12

2.7.6. Adenoma Folikular

Adenoma folikular merupakan tumor jinak berkapsul yang terdiri sel-sel

folikel tanpa invasi kapsul atau pembuluh darah. Sebagian besar mengandung

folikel-folikel dengan ukuran yang bervariasi dari kecil sampai sedang mengandung

koloid yang juga bervariasi, tapi juga dapat membentuk susunan yang solid atau

trabekular. Pada bentuk solid dan trabekular biasanya sel-sel folikel tidak

menghasilkan koloid. Kadang-kadang juga terlihat sel-sel Hurthle yang fokal.

Abnormalitas inti juga dapat dijumpai berupa inti yang membesar dan

hiperkromatik.14

Secara sitologik gambaran adenoma folikular tidak bisa dibedakan dengan

karsinoma folikular, dengan gambaran yang sangat seluler dengan susunan yang

sinsisial, sebagian dengan struktur tiga dimensi, „nuclear crowding’ yang dominan

tetapi tanpa gambaran papiler, dengan massa koloid yang minimal.5

Universitas Sumatera Utara

 27

A B

C D

Gambar 2.10. Neoplasma follikular. A,B. Kelompokan sel-sel folikel bentuk flat spherical
(MGG), massa koloid tidak tampak dan beberapa inti yang membesar (Diff-Quik).
C. Bentuk asinar dan padat dari kelompokan sel-sel folikel (Diff-Quik). D. Gambaran
histologik adenoma follikular dari C, tampak folikel kecil dengan koloid yang sangat
sedikit dan pucat 14

Secara histopatologik adenoma folikuler menunjukkan folikel-folikel yang

mengandung koloid dengan sel-sel yang uniformis dan hanya sedikit bervariasi,

serta mitosis yang jarang. Kadang-kadang terdapat sel Hurthle. Tanda pasti adalah

kapsul yang intak yang mengelilingi tumor. Harus hati-hati melihat kapsul karena

untuk membedakan adenoma folikular dengan karsinoma folikular adalah dengan

melihat adanya invasi tumor secara aktif pada kapsul atau vaskular.9,11,12

Gambar 2.11. Adenoma folikular. A. Varian normofolikuler, terdiri dari folikel-folikel

dengan ukuran yang mirip dengan folikel normal. B. Adenoma folikular dengan arsitektur
mikrofolikuler yang dominan. C. Varian makrofolikuler dengan folikel distensi berisi
koloid, menyerupai colloid goiter. D. Dengan pola trabekular, tampak sitoplasma bervakuol
sehubungan dengan akumulasi deposit lemak 4

Universitas Sumatera Utara

 28

2.7.7. Tumor-tumor Sel Hurthle

Hürthle Cell Tumors (Oxyphilic/Oncocytic Adenoma and Carcinoma)

merupakan tumor berkapsul yang terdiri dari lembaran dan folikel-folikel dengan

sel-sel Hurthle yang dominan (75% atau lebih) dengan vakuol intrasitoplasmik

mengandung tiroglobulin. Folikel mengandung sedikit atau tanpa koloid.

Abnormalitas inti berupa inti yang besar, iregular, hiperkromatik sering dijumpai.

Konfigurasi inti tidak mempunyai makna prognosis karena kebanyakan tumor

berkapsul.5,14

A B

C D

Gambar 2.12. Tumor sel Hürthle dengan berbagai pewarnaan. A. May-Grünwald-Giemsa

(MGG), B. Wright's, C. Papanicolaou. Dalam ketiga pewarnaan tampak sel-sel Hürthle
yang besar, monoton dan menunjukkan sitoplasma bergranul halus. D. Tumor sel Hürthle
sudah melibatkan trakhea 14

Kurang dari 10% tumor-tumor sel Hurthle mengalami invasi kapsul,

pembuluh darah dan organ sekitar sehingga dinyatakan sebagai keganasan. Karena

perilakunya tidak dapat diprediksi maka terapi bedah adalah pilihan terapi untuk

tumor ini.5,14

Universitas Sumatera Utara

 29

2.7.8. Papillary Carcinoma (Karsinoma Papiler Tiroid)

Karsinoma papiler tiroid (KPT) adalah tumor epitel ganas yang

menunjukkan diferensiasi sel-sel folikel dan mempunyai karakteristik gambaran inti

yang khusus.4 Gambaran sitologi KPT biasanya hiperseluler, dengan sel-sel yang

tersusun dalam beberapa struktur seperti anastomosing papillary fragment, struktur

folikular atau dalam lembaran satu lapis atau struktur tiga dimensi. Sel-sel tumor

mirip dengan sel-sel folikular normal tetapi ukurannya lebih besar.4,9,14,16,36,37

Diagnosis KPT secara sitologis berdasarkan dijumpainya kelompokan kompleks

papiler yang dilihat di bawah mikroskop dengan pembesaran kecil.14,16 Potongan

papiler biasanya menunjukkan cabang dengan bentuk eksternal yang teratur dan inti

yang tersusun palisading. Bentuk sel-sel tumor biasanya kuboid tetapi bisa juga

kolumnar, poligonal, spindel atau skuamous. Inti biasanya membesar dan ireguler

mengandung kromatin dusty dan powdery.4,37 Sitoplasma bervariasi dalam ukuran,

dapat basofilik, opak, pucat, foamy, bervakuol, bergranul atau mirip dengan sel

Hurthle.37 Gambaran lain yang dapat terlihat antara lain massa koloid dengan

gambaran ropy (chewing gum) dan calsified psammoma bodies.4,37 Harus diingat

bahwa struktur kalsifikasi yang menyerupai psammoma bodies juga terkadang

ditemukan pada tiroid normal, tiroiditis kronis dan terkadang pada beberapa tipe

tumor.14,16

Gambaran inti opaque “ground glass”atau Orphan Annie-eyed nuclei

dengan kromatin terdorong ke pinggir dan nukleoli kecil berada di tengah.

Karakteristik lain adalah ditemukannya intranuclear cytoplasmic inclusion yang

berbatas tegas yang dapat dikenali dengan pewarnaan Diff-Quik atau Papanicolaou,

patognomonik KPT meskipun tidak dijumpai struktur papiler. Gambaran lainnya

yaitu adanya lipatan atau groove dalam inti yang bergranul halus (membentuk

Universitas Sumatera Utara

 30

gambaran inti coffee bean).14,16,37 Intranuclear cytoplasmic inclusion harus

dibedakan dari penjernihan inti yang bisa dijumpai pada lesi tiroid jinak.14

Multinucleated giant cell of the foreign body type sering dijumpai dalam apusan

KPT, yang biasanya berdekatan dengan fragmen monolayer atau papilari sel-sel

tumor.14

A B

C D

Gambar 2.13. Sitologi karsinoma papiler tiroid. A. Sel-sel tumor tersusun dalam papillary
fragment yang multilayered. B. Sel tumor menunjukkan intranuclear cytoplasmic
inclusion. C. Sel-sel folikel dengan inti membesar, bergranul halus dengan intranuclear
cytoplasmic inclusion. D. Sel-sel tumor sangat mirip dengan sel folikel normal kecuali
ukuran yang sedikit membesar dan adanya nukleoli 14

KPT memiliki gambaran makroskopis yang bervariasi. Kebanyakan

merupakan massa padat berwarna abu-abu keputihan dengan batas tidak teratur.

Beberapa dengan kalsifikasi dan kadang-kadang dapat menunjukkan pembentukan

tulang. Ukuran tumor mulai dari yang kecil (<1mm) sampai beberapa centimeter

dan sering multisentrik. Banyak tumor dengan perubahan kistik. Beberapa tumor

menunjukkan struktur papil-papil yang dapat dilihat dengan mata telanjang.4,9,11

Kadang-kadang KPT dapat timbul pada kista duktus tiroglosus. KPT sering

Universitas Sumatera Utara

 31

menunjukkan perluasan secara langsung ke lemak peritiroid, otot skeletal, esofagus,

larings dan trakhea.4

Gambar 2.14. Gambaran makroskopis karsinoma papiler tiroid. A. Tampak tumor

berkapsul yang timbul di isthmus. B. Tumor dijumpai pada multinodular goiter.
C. Tumor berbentuk bulat D. Tumor dengan kista multipel dengan perdarahan 4

Secara histopatologik KPT didiagnosis berdasarkan karakteristik gambaran

inti. Tumor ini biasanya infiltratif tetapi beberapa tumor dapat berbatas tegas

bahkan berkapsul. Jika pada pemeriksaan terlihat tumor telah berinfiltrasi luas

biasanya kemungkinan metastasis ke KGB telah terjadi. Papil-papil biasanya

kompleks dengan cabang-cabang dengan fibrovascular cores. Papil dapat lebar

dengan cores yg dibentuk oleh fibroseluler yang edematous atau jaringan ikat hialin

yang dapat berisi foamy macrophage, sel-sel lemak atau folikel kecil yang ganas, 37

dengan pelapis epitel mengalami dispolarisasi.4

Folikel banyak dengan ukuran yang bervariasi tetapi biasanya dengan

bentuk elongasi atau ireguler dan berisi koloid yang gelap. Beberapa folikel dapat

besar berisi koloid atau massa perdarahan. Pola arsitektur lain antara lain

microglandular, cribriform, anastomosing tubular, trabecular, dan solid, dapat

dijumpai bersamaan dengan papil dan jarang dijumpai hanya pola papil yang murni.

Psammoma bodies dijumpai pada tangkai papil di dalam stroma fibrous atau di

Universitas Sumatera Utara

 32

antara sel-sel tumor pada sekitar 50% kasus, dan ini juga patognomonik untuk KPT,

sedangkan psammoma-like bodies yang dijumpai dalam koloid.4,36,37

Karakteristik inti sel pada KPT adalah membesar, berdesakan, ovoid dengan

gambaran ground glass (Orphan Annie) dan grooved dengan nukleoli yang kecil.

Pseudoinklusi inti yang merupakan herniasi sitoplasma intranuklear mungkin

dijumpai pada sebagian kecil sel tumor. Mitosis biasanya tersebar. Sel-sel tumor

berbentuk kuboid, poligonal, kolumnar, pipih, bentuk kubah, atau hobnail.

Sitoplasma sedikit eosinofilik atau amfofilik tapi bisa saja oksifilik atau jernih.

Sitoplasma dengan musin dapat dijumpai pada beberapa kasus, gambaran

diferensiasi skuamosa yang fokal juga sering terlihat.4,9,11,12,24,36

Gambar 2.15. Gambaran mikroskopis karsinoma papiler tiroid. A. Tampak struktur papiler
dengan fibrovascular core dan sebagian dengan stroma edematous.
B. Pelapis epitel mengalami dispolarisasi dengan inti overlapping, grooved, ground glass
dengan inclusion bodies 4

KPT reaktif terhadap sitokeratin, thyroglobulin (TG), dan thyroid

transcription factor-1 (TTF-1), tetapi negatif terhadap synaptophysin dan

chromogranin. KPT yang bermetastasis menunjukkan reaksi positif terhadap TTF-1

dan TG sedangkan yang berasal dari paru mungkin positif terhadap TTF-1 tetapi

negatif terhadap TG.4

Universitas Sumatera Utara

 33

Beberapa karsinoma papiler menunjukkan gambaran khusus yang

merupakan kombinasi dari pola pertumbuhan, tipe sel, dan reaksi stroma tertentu,

membentuk gambaran varian histopatologik yang spesifik antara lain follicular

variant, cystic variant, diffuse scleroting variant, diffuse follicular variant,

macrofollicular variant, tall cell variant, oncocytic variant, solid variant,

trabecular variant, cribriform-morular variant, variant with nodular fasciitis-like

stroma, Warthin’s tumor-like variant, papillary microcarcinoma, clear cell variant,

papillary carcinoma with lipomatous stroma, variant with spindle cell metaplasia,

dedifferentiated papillary carcinoma.4,12,14,24,36

Gambar 2.16. Varian histopatologik karsinoma papiler tiroid. a. tipe konvensional; b.

varian folikular; c. diffuse sclerosing variant; d. Warthin-like papillary carcinoma; e.
columnar cell variant; f. tall cell variant 22

2.7.9. Follicular Carcinoma (Karsinoma Folikular Tiroid)

Karsinoma folikular tiroid (KFT) merupakan tumor epitel ganas yang

menunjukkan diferensiasi sel folikel tetapi tanpa gambaran inti dari karsinoma

Universitas Sumatera Utara

 34

papiler. KFT dapat terjadi pada kelenjar tiroid normal dan pada jaringan tiroid

ektopik (misalnya struma ovarii).4

Secara sitologik kriteria diagnostik untuk adenoma folikular dan karsinoma

folikular berdiferensiasi baik sering bertumpang tindih, sehingga sering dinyatakan

sebagai “neoplasma folikular”. Karakteristik neoplasma folikular biasanya

hiperselular dengan sedikit atau tanpa koloid. Sel-sel dominan dengan susunan

mikrofolikel, syncytial groups, atau sebaran dengan inti yang sering crowding dan

overlapping. Mikrofolikel terdiri dari kelompokan sel-sel folikel dengan 6-12 inti

membentuk gambaran seperti cincin kecil. Inti membesar, overlapping dan

berdesakan, sitoplasma sedikit.4,5,14,16,37

Diagnosis KFT tergantung pada invasi kapsul atau vaskular yang dijumpai

pada pemeriksaan histopatologik.4,5 Nukleus atipik dapat dijumpai dengan ukuran

bervariasi dan hiperkromatin. Nukleus yang pucat dan intracytoplasmic inclusion

kecil jarang ditemukan. Dikarakteristikkan dengan dijumpainya nukleolus besar dan

prominen di dalam sel-sel folikular.14

A B

Gambar 2.17. Sitologi karsinoma folikular tiroid. A. Kumpulan sel-sel folikel dengan inti
membesar dengan intranuclear cytoplasmic inclusions yang kecil dengan koloid yang
minimal. B. Sel-sel tumor menunjukkan nukleoli yang prominen di dalam inti yang
membesar 14

Berdasarkan morfologik dan nilai prognostik, KFT terbagi atas dua kategori

mayor berdasarkan derajat invasinya (1). KFT invasi minimal (Minimally invasive

Universitas Sumatera Utara

 35

follicular carcinoma) di mana invasi terbatas pada kapsul dan/atau vaskular;

(2). KFT invasi luas (Widely invasive follicular carcinoma) bila invasi telah

mencapai jaringan sekitar tiroid atau pembuluh darah.4,5,36,37

Gambaran makroskopik KFT invasi minimal mirip dengan adenoma

folikular tetapi kapsul tumor cenderung lebih tebal dan ireguler. Biasanya beukuran

lebih dari 1 cm dan berwarna coklat terang sampai coklat dengan massa solid yang

menggembung pada pemotongan. Pola pertumbuhan mikrofolikular dan sering

disertai perdarahan dan perubahan kistik atau fibrotik. Diagnosis keganasan dengan

adanya invasi kapsul dan/atau vaskular.5,36,37

Sedangkan KFT invasi luas pada pemeriksaan tampak invasi luas pada

jaringan di sekitarnya. Secara mikroskopis kebanyakan tumor dengan area solid,

pola trabecular, aktivitas mitosis yang tinggi, anaplasia inti yang jelas dan nekrosis,

di mana gambaran ini mirip dengan poorly differentiated carcinoma. Sekitar 80%

kasus KFT invasi luas telah bermetastasis, biasanya ke paru, tulang, otak, dan hati.37

Gambar 2.18. Gambaran makroskopik karsinoma folikular tiroid. Tampak perdarahan

sentral dan nodul satelit 2

Gambaran histopatologik KFT bervariasi mulai dari bentuk folikel yang

mengandung koloid sampai pola pertumbuhan solid atau trabekular. Gambaran

folikel yang buruk atau gambaran atipikal (misalnya kribiformis) dapat muncul dan

Universitas Sumatera Utara

 36

bersamaan dengan berbagai pola arsitektur sering dijumpai. Walau bagaimanapun

pola pertumbuhan maupun gambaran sitologik yang atipia bisa saja dijumpai pada

lesi jinak termasuk pada nodular (adenomatous) goiters dan adenoma.4

KFT menunjukkan reaksi positif pada TG, TTF-1, dan CK dengan berat

molekul yang rendah. Pada beberapa kasus KFT secara lokal memberikan reaksi (+)

pada CK19. Secara umum KFT memiliki BCL-2 (+) dan TP53 (-).4

Secara histopatologik KFT juga mempunyai varian antara lain oncocytic

varian dan clear cell variant.4

A B

Gambar 2.19. Gambaran histologik karsinoma folikular tiroid. A. Tipe invasi minimal,
biasanya dikelilingi oleh kapsul fibrous yang tebal, disertai invasi vaskular. B. Tipe invasi
luas dengan invasi yang jelas membentuk nodul sel tumor yang multipel, disertai invasi
vaskular 36

2.7.10. Undifferentiated/Anaplastic Carcinoma (Karsinoma Anaplastik Tiroid)

Karsinoma anaplastic tiroid (KAT) merupakan tumor yang sangat ganas

yang secara histologik sebagian atau seluruh komponen menunjukkan gambaran

sel-sel yang tidak berdiferensiasi yang secara imunohistokimia dan ultrastruktural

terbukti merupakan sel epitel.4

Aspirat dari KAT secara tipikal sangat hiperseluler. Sel-sel dapat tunggal

atau berkelompok dan tampak pleomorfisme inti yang jelas. Bentuk sel termasuk

squamoid, giant cell dan spindle. Inti bizzare, dan tunggal atau multipel dengan

kromatin kasar berkelompok dan nukleoli multipel yang menonjol. Mitosis banyak

Universitas Sumatera Utara

 37

dijumpai dan kadang-kadang osteoclast-like giant cells dapat terlihat. Latar

belakang hapusan menunjukkan debris nekrotik yang sering disertai leukosit

polimorfonuklear.4,5

Secara makroskopis tumor berukuran besar, seperti daging, warna putih

kecoklatan, sering menunjukkan daerah nekrosis dan perdarahan. Tumor biasanya

infiltratif dan kebanyakan menginvasi jaringan sekitar termasuk KGB, larings,

farings, trakhea dan esofagus.4

Gambar 2.20. Sitologi undifferentiated carcinoma. A. Kelompokan sel-sel dengan inti

pleomorfik dan nukleoli yang menonjol. B. Tampak juga sel spindel berkeratin.
C. Tampak sel yang sangat atipik 4

Gambar 2.21. Gambaran makroskopik undifferentiated carcinoma. Pada pemotongan

tampak massa seperti daging (fleshy) dengan area perdarahan dan nekrosis 4

Secara histopatologik mayoritas KAT terdiri dari campuran sel-sel spindel,

pleomorphic giant cells dan sel-sel epitelioid. Sel spindel dapat berbentuk ramping

atau gemuk, giant cell dapat mengandung inti tunggal, multipel, atau bizzare.

Sekitar 20-30% kasus menunjukkan daerah epitelioid yang jelas. Mitosis sering

Universitas Sumatera Utara

 38

dijumpai, nekrosis koagulativa yang luas dengan batas ireguler dan palisading

sering terlihat. Osteoclast-like giant cell sering dijumpai, infiltrasi netrofil terlihat

pada beberapa kasus.4

Gambar 2.22. Gambaran mikroskopik undifferentiated carcinoma. A. Tampak giant cells

yang atipik. B. Tumor berhubungan dengan karsinoma papiler tiroid. Tumor mengandung
sel-sel bentuk spindel 4

2.7.11. Squamous Cell Carcinoma (Karsinoma Sel Skuamosa)

Karsinoma sel skuamosa (KSS) pada tiroid merupakan tumor epitel ganas

yang secara keseluruhan terdiri dari diferensiasi sel skuamosa. Gambaran sitologik

KSS pada tiroid identik dengan gambaran KSS pada tempat lain.4,5,14 Secara

histologik KAT dan KPT dapat menunjukkan area dengan diferensiasi skuamosa.

Pada KSS tiroid gambaran histologik jenis lain harus terbukti tidak dijumpai di

sekitar tumor. 4,5,36

Gambar 2.23. Sitologi karsinoma sel skuamosa tiroid. Tampak sel-sel tipikal karsinoma sel
skuamosa 14

Universitas Sumatera Utara

 39

A B

Gambar 2.24. Histopatologik karsinoma sel skuamosa. A. Makroskopik tumor melibatkan

kedua lobus. B. Mikroskopik tumor tampak sel-sel yang berkeratin.4

2.7.12. Medullary Carcinoma (Karsinoma Meduler Tiroid)

Medullary thyroid carcinoma atau karsinoma meduler tiroid (KMT)

merupakan tumor ganas tiroid yang menunjukkan diferensiasi sel parafolikular (sel

C).4 Secara sitologik KMT biasanya hiperselular dengan sel-sel tumor yang

tersebar. Sel-sel bervariasi dengan bentuk poligonal, bipolar, dan spindel. Inti

pleomorfisme moderat dengan kromatin kasar bergranul, Multinucleate tumour

giant cell sering dijumpai. Inti sering eksentrik sehingga disebut sebagai sel-sel

dengan gambaran plasmasitoid. Deposit amiloid dapat dijumpai dalam 50-70%

aspirat. Dengan pewarnaan Papanicolaou, deposit amiloid berwarna hijau tua,

sedangkan dengan pewarnaan Congo red menunjukkan warna hijau apple

birefringence yang khas.4

Sitoplasma dari sel tumor bergranul pudar di dalam sediaan yang difiksasi,

sedangkan di dalam air-dried May Grűnwald Giemsa berwarna merah terang.

Granul merefleksikan aktifitas endokrin, sering berupa sekresi calcitonin yang

dapat dilihat dengan mikroskop elektron atau imunositokimia. Substansi amorf

(amiloid) merupakan komponen karakteristik karsinoma meduler tiroid.4,14

Universitas Sumatera Utara

 40

A B

Gambar 2.25. Sitologi karsinoma meduler tiroid. A. Tampak sitoplasma bergranul. B. Sel-
sel tumor yang menyerupai sel-sel plasma (plasmasitoid).14

Secara makroskopis tumor padat, berwarna putih abu-abu sampai

kecoklatan, konsistensi berpasir dan berbatas tegas tetapi tidak berkapsul. Ukuran

diameter bervariasi mulai dari < 1cm (mikrokarsinoma) sampai beberapa

centimeter. Untuk tumor sporadis biasanya unilateral sedangkan untuk yang

familial biasanya multipel dan bilateral.4 Gambaran histopatologik dari KMT

sedikit bervariasi. Gambaran karakteristik berupa lembaran, sarang-sarang, atau

trabekula dari sel-sel poligonal, bulat atau spindel yang dipisahkan oleh stroma

fibrovaskular yang bervariasi jumlahnya, membentuk gambaran lobular (organoid)

atau trabekular. Beberapa tumor dapat menunjukkan gambaran seperti karsinoid.

Sel-sel epitel bervariasi ukuran dan konfigurasinya. Sel-sel tumor bentuk bulat

sampai oval. Inti regular dengan kromatin kasar. Nukleoli biasanya tidak menonjol

dan mitosis biasanya sedikit. Kadang-kadang inti membesar, pleomorfik dan

hiperkromatik atau kadang-kadang multipel.4

Universitas Sumatera Utara

 41

Gambar 2.26. Gambaran mikroskopik karsinoma meduler tiroid. A. Tampak arsitektur

tumor dominan dengan pola pertumbuhan solid. B. Tumor dengan pola insular. C. Tumor
dengan banyak jaringan fibrous dan materi amiloid. D. Beberapa sel dengan inti membesar
hiperkromatik 4

2.7.13. Tumor Sekunder (Tumor Metastasis) pada Tiroid

Tumor-tumor sekunder (tumor metastasis) pada tiroid merupakan tumor-

tumor pada tiroid yang merupakan hasil perluasan keganasan yang berasal dari

organ lain secara hematogen/limfatik. FNAB sangat berguna dalam diagnosis tumor

sekunder pada tiroid. Kesulitan timbul dalam membedakan tumor metastasis

dengan poorly differentiated thyroid carcinoma atau undifferentiated thyroid

carcinoma.4 Secara makroskopik metastasis pada tiroid sering multifokal dan

bervariasi dalam ukuran. Kebanyakan asal tumor primer adalah ginjal, paru, uterus,

melanoma, payudara dan kulit. Juga limfoma, leukemia, karsinoma nasofaring,

koriokarsinoma, malignant phyllodes tumor, dan osteosarkoma dengan insidensi

yang sangat jarang.4,36,37 Tumor metastasis secara umum mengandung gambaran

histologik sesuai dengan tumor primernya tetapi sering dengan diferensiasi yang

lebih jelek.4

Universitas Sumatera Utara

 42

Gambar 2.27. Metastasis karsinoma renal pada tiroid. A. Tumor terdiri dari sel-sel besar
dan jernih. B. Sel-sel darah merah dijumpai di tengah sarang-sarang sel tumor. C. Dengan
pewarnaan thyroglobulin positif hanya pada folikel yang terjepit di antara sel-sel tumor. D.
Dengan pewarnaan CD 10 positif pada membran plasma sel tumor 4

Gambar 2.28. Histopatologik karsinoma metastasis pada tiroid A. Metastasis adenokarsinoma

kolon pada tiroid, dengan pewarnaan thyroglobulin. B. Metastasis dari karsinoma payudara
dengan pewarnaan TTF-1 4

2.8. Penatalaksanaan

Sebagian besar lesi tiroid ditangani dengan terapi bedah. Pada tiroiditis

Hashimoto dengan kadar TSH yang tinggi, pemberian medikasi hormon tiroid (L-

thyroxine) mungkin dapat memperbaiki hipotiroid dan mengurangi sebagian

pembengkakan kelenjar.2 Stadium klinik lesi ganas tiroid harus ditentukan untuk

menentukan jenis terapi dan prognosis penderita. Penderita dengan kanker tiroid

Universitas Sumatera Utara

 43

mempunyai beberapa pilihan terapi, tergantung pada tipe histologik dan stadium klinik,

antara lain pembedahan, iodium radioaktif, terapi hormon, radiasi eksternal, kemoterapi

atau targeted therapy dengan Tyrosine kinase inhibitor dan antiangiogenesis. Beberapa

pasien menjalani terapi kombinasi.3,13,15,27,28,35

2.9. Prognosis

Prognosis nodul tiroid jinak pada umumnya baik setelah terapi. Komplikasi

tiroiditis Hashimoto antara lain limfoma dan leukemia, karsinoma papiler, dan

tumor sel Hürthle.12 Prognosis karsinoma papiler baik, 10-year survival lebih dari

90% dan untuk pasien muda lebih dari 98%.4,5,12,13,15 Karsinoma folikular lebih

agresif daripada karsinoma papiler. Prognosis bergantung pada invasi jauh dan

staging. Secara langsung berhubungan dengan ukuran tumor (<1,0 cm mempunyai

prognosis yang baik).4

Gambaran klinis umum kanker tiroid berhubungan dengan prognosis

bergantung pada usia, ukuran tumor, perluasan keluar dari tiroid, pembedahan yang

komplet dan metastasis jauh. Efek prognostik yang berlawanan pada usia tua

ditekankan terhadap ukuran tumor yang besar dan perluasan ekstraglandular dari

tumor.4

Universitas Sumatera Utara