JOURNAL READING

Vaginal Misoprostol vs Vaginal Misoprostol With Estradiol for

Labor Induction: A Prospective Double Blind Study

Disusun oleh :

Jessica Vanesa Yahyadi

112016323

Pembimbing :

dr. Zakaria, Sp. OG

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN

RS PUSAT TNI AU dr. ESNAWAN ANTARIKSA

PERIODE 11 DESEMBER – 17 FEBRUARI 2018

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA

Misoprostol Vagina vs Misoprostol Vagina Dengan Estradiol untuk Induksi Persalinan:
Studi Double Blind Prospective

Abstrak

Bertujuan utuk membandingkan keamanan dan efektivitas misoprostol vagina dengan

gabungan misoprostol vagina dan estradiol untuk induksi persalinan di serviks yang tidak
baik. Metode penelitian prospektif dilakukan dari Januari 2008 sampai Juli 2008 dengan total
90 wanita dengan serviks yang tidak baik (skor Bishop adalah <5) dan gestasi (36 minggu
dengan indikasi klinis untuk induksi persalinan). Mereka secara acak menerima misoprostol
vaginal 25 lg sendirian atau misoprostol vagina 25 lg dengan estradiol vagina 50 lg.
Misoprostol sendiri diulang setiap 3 jam pada kedua kelompok sampai pematangan serviks
(skor Bishop adalah = 8) dan pembentukan persalinan aktif.

Hasil indikasi utama pasca kehamilan (masa gestasi 41 minggu) dan hipertensi yang
diinduksi kehamilan. Umur, paritas dan mode persalinan tidak berbeda nyata. Tidak ada
perbedaan signifikan yang ditemukan pada skor Bishop pre-induksi, hasil janin dan
komplikasi pada ibu. Namun, dosis misoprostol diperlukan untuk pematangan serviks (p =
0,017), waktu yang dibutuhkan untuk pematangan serviks (p = 0,042), waktu yang
dibutuhkan untuk memulai persalinan aktif (p = 0,017) dan waktu yang dibutuhkan untuk
melahirkan dalam kasus persalinan per vaginam (p = 0,047) ditemukan secara signifikan
kurang pada kelompok estradiol dan misoprostol gabungan. Kesimpulan estradiol bekerja
secara sinergis dengan misoprostol secara vaginal dan secara signifikan mempercepat proses
pematangan secara spontan, inisiasi persalinan aktif dan persalinan pervaginam.

Kata kunci : Misoprostol estradiol, skor Bishop, induksi persalinan

PENGANTAR

'Pematangan' serviks adalah proses fisiologis yang terjadi sepanjang minggu

kehamilan dan kemudian selesai pada awal persalinan. Ketika persalinan diperlukan dan
pematangan belum terjadi, atau gagal untuk dimulai, proses alamiah ini harus dipercepat.

Induksi juga sering dilakukan untuk mempercepat persalinan. Hiperstimulasi uterine

kejadiannya jarang tapi tetap menjadi komplikasi serius dan dapat terjadi pada setiap
penggunaan agen oxytocin; konsekuensi dari ini, dapat sangat serius bagi janin. Penelitian
mengenai metode induksi yang mengubah kondisi bagi serviks tanpa merangsang kontraksi
rahim dan meningkatkan hasil akhir dari persalinan tanpa resiko bagi janin belum
berkembang.

Pada pertengahan 1980-an prostaglandin telah menjadi agen farmakologis yang paling
efektif untuk menginduksi persalinan saat serviks belum matang. Rute pervagina menjadi
yang paling dapat diterima, karena memberikan efikasi yang baik dalam nifas dan merupakan
pilihan yang lebih disukai. Selama 15 tahun terakhir misoprostol, yang stabil pada suhu
kamar dan efektif jika diambil secara oral, telah menjadi fokus utama perhatian untuk induksi
persalinan. Hal ini juga jauh lebih murah.

Dengan konsentrasi yang terus meningkat dari estrogen dalam sirkulasi maternal yang
menyebabkan kehamilan cukup bulan, membuat keyakinan bahwa hal ini bisa menjadi
pemicu timbulnya persalinan spontan , dan menyebabkan penelitian mempelajari estrogen
untuk induksi persalinan. Gel estradiol yang diberikan ekstra-amnion, endoservikal atau
vagina, atau estradiol intramuscular dan gel estriol ekstra-amnion telah terbukti
menghasilkan beberapa perbaikan serviks dengan stimulasi minimal pada miometrium.

Pematangan serviks manusia ditandai dengan: edema; infiltrasi leukosit, dispersi dari
jaringan kolagen, terutama yang dihasilkan dari degradasi kolagen oleh leukosit yang dirilis
matriks metaloproteinase, dan peningkatan jumlah Glycos-aminoglycans (GAG). Perubahan
komposisi jaringan ikat serviks setelah PGE 2 menginduksi pematangan serviks mirip
dengan yang terjadi pada pematangan serviks spontan. Penelitian menunjukkan PGE 2
meningkatkan aktivitas enolytic kolagen serviks manusia, sintesis GAG serviks tikus,
menginduksi vasodilatasi arteri serviks manusia dan dengan demikian membuat edema
berikutnya dan infiltrasi leukosit. PGE 2 yang mentransdusi sinyal melalui tujuh domain
transmembran, reseptor pasangan protein G, disebut reseptor EP. Penelitian telah
menunjukkan adanya reseptor ini di jaringan serviks manusia hamil. Reseptor EP
diklasifikasikan ke dalam empat subtipe (EP 1 , EP 2 , EP 3 dan EP 4 ). EP 1 dan EP 3
reseptor menyebabkan kontraksi otot polos, sedangkan EP 2 dan EP 4 menyebabkan relaksasi
otot polos.

Peningkatan regulasi kontraktil EP 3 dan / atau penurunan regulasi relaksan mRNA

reseptor EP 2 telah dilaporkan dalam miometrium perempuan pada proses kelahiran.
Perubahan reseptor EP terkait persalinan menunjukkan bahwa ekspresi reseptor EP diatur
secara hormonal pada saat persalinan, dengan perubahan progesteron dan estrogen yang
berhubungan dengan kelahiran.

Selama pematangan serviks, PGE 2 umumnya dianggap bertindak terutama sebagai

penyebab timbulnya stroma protein matriks ekstra selular dan perubahan
glikoprotein. Diberikannya PGE 2 dampaknya pada pembuluh darah adalah melalui tindakan
pada beberapa jalur sinyal dalam sel otot polos pembuluh darah. PGE 2 dapat bertindak
sebagai modulator penting tonus pembuluh darah serviks. Setiap modifikasi dari reseptor
kontraktil / relaxant EP ratio akan mempengaruhi kemampuan PGE 2 untuk memprovokasi
baik vasokonstriksi atau vasodilatasi.

Reseptor EP tersebar luas dalam jaringan serviks dan dominan diekspresikan di

pembuluh darah. Penggantian estradiol di domba ovariektomi menurunkan ekspresi protein
reseptor EP 1 dan EP 3 di pembuluh darah dan ekspresi protein reseptor penurunan EP 1 di
lapisan otot longitudinal. Perubahan ini akan mendukung PGE 2 menginduksi vasodilatasi,
edema berikutnya dan infiltrasi leukosit selama proses pematangan serviks serta
memfasilitasi relaksasi otot polos pada dilatasi serviks. Temuan ini menunjukkan bahwa
lokasi reseptor EP tidak hanya diatur oleh estradiol pada tingkat jaringan, tetapi juga pada
tingkat sel, dan bahwa PGE 2 dapat mengontrol kontraksi otot polos dan mengatur dilatasi
serviks via EP 3 reseptor.

METODE

Sebuah studi double blind prospektif dilakukan dari Januari 2008 sampai Juli 2008
dari total 90 wanita dengan serviks kurang baik dan kehamilan >36 minggu dengan indikasi
klinis untuk induksi persalinan. Mereka secara acak ditugaskan untuk menerima baik
misoprostol vaginal 25 μg secara tunggal atau vagina misoprostol 25 μg dengan vagina
estradiol 50 μg. Misoprostol diulang setiap 3 jam pada kedua kelompok sampai terbentuk
persalinan aktif. Dosis ulang dan evaluasi dilakukan oleh staf. Baik ibu maupun staf tahu
apakah ibu diberi hanya misoprostol atau termasuk kelompok misoprostol dengan estradiol.

Evaluasi serviks dilakukan dengan menggunakan skor Bishop. Skor <5 diambil
sebagai serviks yang tidak menguntungkan dan serviks disebut matang ketika skor Bishop
adalah = 8. Titik akhir dari penelitian adalah pematangan serviks atau inisiasi persalinan aktif
meskipun evaluasi terus dilakukan sampai persalinan untuk merekam durasi interval induksi
persalinan, cara persalinan, setiap komplikasi persalinan dan hasil janin.

Kriteria inklusi yaitu usia kehamilan >36 minggu, kehamilan tunggal dengan
presentasi vertex, tidak ada kontraindikasi persalinan pervaginam, ada indikasi mendesak
persalinan misalnya distress fetal dll. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan uji t
dan uji χ2 yang membandingkan dosis misoprostol yang diperlukan, interval induksi
persalinan aktif, Interval induksi persalinan, cara persalinan, komplikasi persalinan dan hasil
bayi dalam dua kelompok.

HASIL

Sebanyak 90 ibu yang terdaftar dalam penelitian ini. 45 ibu diberikan misoprostol vaginal dan
45 ibu diberikan vagina misoprostol dengan estradiol.

Tabel 1 menunjukkan indikasi dan distribusi ibu di kedua kelompok penelitian. Tidak ada
perbedaan signifikan yang ditemukan antara dua kelompok analisis statistik. Indikasi yang
terbanyak adalah sesudah tanggal kehamilan (masa kehamilan >41 minggu) dan hipertensi
yang diinduksi kehamilan.

Tabel 2 menampilkan paritas dan cara kelahiran di antara kedua kelompok. Umur dan paritas
tidak berbeda nyata. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok ditemukan,
begitupun pada cara persalinan.

Tabel 3 menunjukkan hasil bayi, dosis misoprostol yang diperlukan, Interval induksi
pematangan serviks, Interval induksi persalinan aktif, interval induksi persalinan dan
komplikasi pasca partum. Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan di pra induksi skor
Bishop, hasil janin dan komplikasi ibu. Namun, dosis misoprostol yang diperlukan untuk
pematangan serviks (p = 0,017), waktu yang dibutuhkan untuk serviks matang (p = 0,042),
waktu yang dibutuhkan untuk awal persalinan aktif (P = 0,017) dan waktu yang dibutuhkan
untuk persalinan pervaginam (p = 0,047) ditemukan secara signifikan lebih sedikit dalam
kelompok gabungan estradiol dan misoprostol.

DISKUSI

Sekitar 20% dari semua kelahiran didahului oleh induksi persalinan. Kehamilan
postterm dan gangguan hipertensi pada ibu menjadi indikasi utama untuk 50-60 tahun
terakhir. Indikasi 'lain' adalah perdarahan ante partum, diabetes mellitus, alloimunisasi sel
darah merah, pembuktian kegagalan plasenta dan tidak ada penjelasan kelahiran aterm
sebelumnya dll. Dalam penelitian kami juga, kehamilan posterm dan gangguan hipertensi ibu
menyumbang 34,44% (31/90) dan 45,56% (41/90) dari masing-masing kasus.

Analisis terbaru data oleh Kirby et al. pada induksi persalinan di Amerika Serikat
1990-2002 ditemukan peningkatan induksi dari sekitar 5-10% pada tahun 1990 menjadi
sekitar 17-21% pada tahun 2002. Selama awal periode ini, operasi caesar di Amerika Negara
relatif statis di sekitar 21-22%, diikuti oleh peningkatan mendadak menjadi 26% pada tahun
2002. Dalam penelitian kami, 18,89% (17/90) ibu menjalani operasi caesar.

Berbagai penelitian telah menemukan selang induksi persalinan dengan misoprostol

vaginal adalah 16-20 jam, yang dalam penelitian kami (18,25 ± 6,13 h). Rata-rata, 4-5 dosis
misoprostol yang diperlukan dalam penelitian kami untuk pematangan serviks atau inisiasi
persalinan aktif yang mirip dengan penelitian lain, namun dosis yang diperlukan dalam
kelompok kombinasi secara signifikan lebih sedikit (p = 0,017).

Dalam penelitian kami, dalam kelompok misoprostol, inisiasi induksi untuk Interval
pematangan serviks, induksi inisiasi untuk persalinan aktif dan inisiasi induksi persalinan
adalah 12.67 ± 3.21, 15.33 ± 3.76 dan 18.25 ± 6.13 jam, masing-masing. Penelitian lain juga
menunjukkan interval durasi serupa.

Tidak ada efek samping yang signifikan terlihat dengan penggunaan dari vagina
misoprostol 25 μg di kedua janin atau ibu dalam kedua protokol. Tidak ada kejadian
hiperstimulasi serviks pada kedua kelompok studi.
 Meskipun ini adalah studi kecil yang telah menunjukkan perbedaan signifikan, interval
induksi inisiasi untuk pematangan serviks, induksi inisiasi untuk persalinan aktif dan inisiasi
induksi untuk persalinan [Induksi pematangan serviks (p = 0,017), waktu yang dibutuhkan
untuk pematangan serviks (P = 0,042), waktu yang dibutuhkan untuk awal persalinan aktif (P
= 0,017) dan waktu yang dibutuhkan untuk kasus persalinan vagina (p = 0,047)]. Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk memvalidasi temuan kami.

KESIMPULAN

Estradiol bertindak sinergis dengan misoprostol per vaginam dan secara signifikan
mempercepat proses pematangan serviks, inisiasi persalinan aktif dan persalinan vagina.

DAFTAR PUSTAKA

1. Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, properties, and

functions. Physiol Rev. 1999;79:1193– 226.

2. Brodt-Eppley J, Myatt L. Prostaglandin receptors in lower seg-ment myometrium during

gestation and labor. Obstet Gynecol. 1999;93:89–93.

3. Challis JRG, Matthews SG, Gibb W, et al. Endocrine and para-crine regulation of birth at
term and preterm. Endocr Rev. 2000; 21:514–50.

4. Wright DH, Abran D, Bhattacharya M, et al. Prostanoid recep-tors: ontogeny and

implications in vascular physiology. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2001;281:1343–60.

5. Wu WX, Ma XH, Coksaygan T, et al. Prostaglandin mediates premature delivery in

pregnant sheep induced by estradiol at 121 days of gestational age. Endocrinology.
2004;145:1444–52.
6. Schmitz T, Dallot E, Leroy MJ, et al. EP4 receptors mediate prostaglandin E2-stimulated
glycosaminoglycan synthesis in human cervical fibroblasts in culture. Mol Hum Reprod.
2001;7: 397–402.
7. Schmitz T, Leroy MJ, Dallot E, et al. Interleukin-1b induces glycosaminoglycan synthesis
via the prostaglandin E2 pathway incultured human cervical fibroblasts. Mol Hum Reprod.
2003;9:1–8.
8. Bhattacharya M, Almazan G, Hou X, et al. Localization of functional prostaglandin E 2
receptors EP3 and EP4 in the nuclear envelope. J Biol Chem. 1999;274:15719–24.

9. Astle S, Thornton S, Slater DM. Identification and localization of prostaglandin E2

receptors in upper and lower segment human myometrium during pregnancy. Mol Hum
Reprod. 2005;11:279–87.
10. Gobeil F Jr, Dumont I, Morrache AM, et al. Regulation of eNOS expression in brain
endothelial cells by perinuclear EP3 receptors. Circ Res. 2002;90:682–9.

11. Kirby RS. Trends in labor induction in the United States: is it true that what goes up
must come down? Birth. 2004;31:148–51.

12. Roztocil A, Pilka A, Jelinek J, et al. A comparison of three preinduction cervical

priming methods: prostaglandins E2 gel, dilapan S rods and estradiol gel. Ceska Gynecol.
1998;63:3–9.

13. Quinn MA, Murphy AJ, Kuhn RJP, et al. A double blind trial of extra-amniotic
oestriol and PGF2a gels in cervical ripening. BJOG. 2005;88:644–9.

14. Hall R, Gardea M, Harlass F. Oral versus vaginal misoprostol for labor induction.
Obstet Gynecol. 2002;99:1044–8.