STATUS SUPLEMENTASI PROBIOTIK SELAMA MASA

KEHAMILAN

Noroyono Wibowo,1 Johanes C. Mose,2 Made K. Karkata,3 Bangun T. Purwaka,4 Herman

Kristanto,5 Maisuri T. Chalid,6 Yusrawati,7 Makmur Sitepu,8 Juneke J. Kaeng,9 Nuswil
Bernolian,10 Damar Pramusinto,1 Rima Irwinda1

Abstrak

Probiotik telah sejak lama diketahui fungsinya dalam dunia medis. Salah satu
aplikasinya adalah penggunaan probiotik selama kehamilan. Studi terbaru
menunjukkan bahwa suplementasi probiotik prenatal dinilai aman dan berguna.
Pada review ini, kami menyorot fungsi probiotik pada ibu hamil. Beberapa strain
probiotik terbukti mampu mencegah kelahiran prematur dan preeklampsia pada
ibu yang mendapatkan suplementasi prenatal, mengurangi kemungkinan
dermatitis atopi meski tidak mampu mencegah kejadian asma dan sesak.
Mekanisme yang terkait dengan fungsi ini masih belum diketahui secara pasti,
namun diperkirakan sangat berkaitan dengan regulasi sel T.

Peran mikroorganisme dalam makanan telah dikenal dalam kurun waktu yang
lama. Orang pertama yang menyarankan peran mikroorganisme dalam
pembusukan makanan adalah A. Kircher, tahun 1658, yang memeriksa
pembusukan tubuh, daging, susu, dan zat lainnya dan berkata bahwa proses
pembusukan tersebut disebabkan oleh "cacing" tak terlihat dengan mata
telanjang.1 Akan tetapi, baru pada tahun 1837 Louis Pasteur menunjukkan bahwa
mikroorganisme menyebabkan dapat digunakan untuk pasteurisasi susu dengan
cara dipanaskan, untuk pertama kalinya dilakukan guna mencegah makanan
menjadi busuk.1 Saat ini, peran mikroorganisme dalam makanan dapat dibagi
menjadi tiga kelompok :

(1) mikroorganisme patogen yang menyebabkan infeksi atau keracunan makanan,

(2) mikroorganisme saprofit yang berperan dalam biodegradasi dan pembusukan
makanan,

(3) mikroorganisme yang bermanfaat dan digunakan dalam proses fermentasi

serta berguna untuk menjaga kesehatan saluran pencernaan

Salah satu mikroorganisme yang dimanfaatkan untuk kesehatan yaitu probiotik.

Pengamatan awal terhadap peran probiotik untuk kesehatan manusia dipelopori
oleh seorang ilmuwan Rusia Eli Metchnikoff, yang menyarankan bahwa
"ketergantungan dari mikroba usus pada makanan memungkinkan kita untuk
mengadopsi langkah-langkah untuk memodifikasi flora normal yang ada di dalam
tubuh dan untuk mengganti mikroba berbahaya dengan mikroba bermanfaat " Hal
itu dikemukakan pada tahun 1907.5 Jumlah mikroba di sepanjang pencernaan
manusia salurannya berjumlah sangat banyak, jumlahnya mencapai 100 triliun
mikroorganisme. Mikroba ini berbeda fenotipe dan masing-masing tempat
tertentu dapat dibawa dan memiliki tipe yang berbeda, dari 56 fenotipe di mulut
sampai 195 fenotipe di usus besar. Mereka bertanggung jawab untuk dalam
metabolisme polisakarida, termasuk zat pektin tanaman yang tidak dapat dicerna.7

Pada tahun 2001, Organisasi Kesehatan Dunia dan organisasi pangan serta
pertanian organisasi Perserikatan Bangsa-Bangsa (PBB) (WHO / FAO)
mendefinisikan probiotik sebagai mikroorganisme hidup yang saat diberikan pada
jumlah yang memadai memberikan manfaat kesehatan bagi tubuh manusia.8
Probiotik terdiri dari ragi atau bakteri, terutama bakteri asam laktat.4,9 Probiotik
yang paling baik diketahui adalah kelompok bakteri Lactobacillus,
Bifidobacterium dan Streptococcus. Kelompok bakteri tersebut menunjukkan
perbedaan spesifik dalam melawan asam lambung dan asam empedu, kemampuan
untuk berkembang di saluran gastrointestinal dan memiliki efikasi klinis yang
baik. Mekanisme bakteri tersebut masuk dan berkembang ke dalam tubuh kita
meliputi penghambatan bakteri patogen, produksi metabolit atau enzim yang
berguna, peningkatan fungsi mukosa, dan meningkatkan kekebalan tubuh melalui
modulasi inang.8,9
Beberapa definisi modern tentang probiotik termasuk penggunaan probiotik untuk
10
preventif atau terapeutik. Charteris, et al mendefinisikan probiotik sebagai
'Mikroorganisme', yang jika tertelan, mungkin ada efek positif dalam pencegahan
dan pengobatan dari kondisi patologis yang spesifik. Sejak probiotik juga terbukti
efektif dalam pengobatan pada beberapa gangguan gastrointestinal seperti diare
akut,11 diare akibat penggunaan antibiotik, 12
dan irritable bowel syndrome, 13

Probiotik dianggap sebagai agen terapeutik.14 Probiotik berkaitan erat dengan

15
pengurangan risiko sensitisasi atopik pada anak-anak, , kejadian diabetes
16 17
mellitus gestasional dan preeklamsia, dan kasus enterocolitis nekrosis pada
bayi prematur 18, jika diberikan selama periode prenatal. Terlepas dari penjelasan
tentang mekanisme kerja probiotik tersebut, efek menguntungkan dari probiotik
bervariasi dan bersifat spesifik.19 Satu strain probiotik dapat memiliki efek klinis
yang berbeda penyakit tertentu, dibandingkan dengan strain lain. Misalnya,
sebuah studi oleh Wagner, et al 20 menemukan empat jenis probiotik yang berbeda
menunjukkan efektifitas yang berbeda dan beragam yang memiliki efek kekebalan
dalam mencegah kolonisasi dan sepsis dengan jamur spesies Candida albicans
pada tikus percobaan. Karena itu, probiotik tanpa padatan (murni) masih terdapat
efek negatif yang harus dihindari. Studi literatur ini bertujuan untuk membahas
manfaat probiotik dan untuk merekomendasikan penggunaan antibiotik di bidang
kebidanan dan kandungan.

Definisi

21
Istilah probiotik pertama kali diperkenalkan oleh Lilly dan Stillwell pada tahun
1965 untuk menggambarkan bahwa probiotik merupakan zat yang disekresikan
oleh satu mikroorganisme yang merangsang pertumbuhan mikroorganismeyang
lain. Pada tahun 1989, Fuller mengemukakan bahwa probiotik adalah materi
hidup dengan menggambarkan probiotik sebagai suplemen mikroba hidup yang
menguntungkan dan mempengaruhi 'host' dengan caramemperbaiki keseimbangan
mikroba.22 Definisi probiotik yang lebih baru dimana probiotik memiliki efek
preventif atau terapeutik untuk host karena penelitian baru-baru ini menyatakan
bahwa probiotik terbukti efektif dalam mengobati gangguan gastrointestinal.10
Istilah lain yang terkait erat dengan probiotik adalah prebiotik dan synbiotics.
Prebiotik adalah zat yang dicerna dari bahan makanan, diambil zat yang bersifat
menguntungkan untuk host dan membantu aktivitas bakteri usus mencerna makan.
23
Sementara itu, synbiotic adalah kombinasi dari prebiotik dan probiotik
dirancang untuk meningkatkan kelangsungan hidup mikroorganisme dan
kolonisasi pada saluran pencernaaan usus.24

Mikroorganisme pada probiotik sendiri memiliki beberapa karakteristik. Sifat

yang dimiliki meliputi harus tahan terhadap asam lambung dan empedu, aman dan
memberi manfaat kesehatan untuk host,5 dan memiliki kemampuan untuk
membantu aktivitas flora normal saluran usus dan menangkal bakteri patogen.25
Selain itu, setiap probiotik harus dapat bertahan pada proses manufaktur dan tahan
lama.26,27 Publikasi terbaru pada forum ilmiah internasional yang diselenggarakan
oleh asosiasi dunia yang berfokus pada probiotik dan prebiotics 8 menyatakan
bahwa ada beberapa probiotik yang hidup sebagai mikroorganisme di tubuh
manusia. Namun, bukan termasuk kedalam probiotik. Produk (makanan,
minuman, dll) diklaim memiliki probiotik jika terdapat kriteria sebagai berikut:
mengandung makanan fermentasi mikroba minimum 1x109 koloni-membentuk
unit (cfu) mikroorganisme dan bukan probiotik. Meskipun, produk tersebut berisi
mikroba hidup, tidak berarti mereka memiliki aktivitas probiotik. Sementara itu,
kelompok kedua adalah kelompok probiotik. ada tiga perbedaan efek pada sub
kelompok: probiotik yang digunakan bukan untuk tujuan kesehatan, digunakan
sebagai suplemen kesehatan, dan digunakan sebagai obat.

Kriteria umum untuk semua sub kelompok adalah setiap produk harus aman,
terbukti dari spesies yang digunakan aman bagi kesehatan, tepat apabila
digunakan manusia, memiliki bukti layak dianggap sebagai probiotik, berkhasiat,
dan dapat digunakan sebagai obat (tentunya sesuai dengan peraturan obat
nasional).

Mekanisme dari aksi probiotik

Mikroorganisme yang umumnya digunakan antara lain Bifidobacterium,
Lactobacillus, dan Saccharomyces adalah mikroorganisme yang paling terkenal
sebagai bakteri probiotik. Mekanisme mikroorganisme tersebut terbukti sangat
spesifik.19 Mekanisme dan aktivitas probiotik tersebut antara lain sekresi zat anti
mikroba, mempertahankan integritas mukosa dan epitel, penguatan usus epitel,
dan modulasi sistem kekebalan tubuh.28

Lactobacillus dapat memodulasi gen encoding dan ikatan protein, seperti: e-

cadherin dan β-catenin, serta digunakan sebagai fosforilasi ikatan protein.28
Lactobacillus casei dikenal karena kemampuannya untuk mengembalikan
integritas mukosa dengan cara meningkatkan ekspresi gen dan meningkatkan
ikatan protein dari zonula occludens dan protein kinase C. Diisolasi dan
dimurnikan serta disekresikan oleh Lactobacillus rhamnosus yang memiliki
aktivitas dan efem anti-apoptosis sehingga membatasi kerusakan epitel.28
Mekanisme lain adalah kemampuan untuk mensekresi mukosa guna
meningkatkan produksi musin yang dimediasi oleh peningkatan regulasi dari
muc2, muc3, dan muc5ac di sel ht29.28

Lactobacillus dan Bifidobacterium dapat meningkatkan pertahanan adhesi mukosa

dimediasi oleh protein, gugusan sakarida dan asam lipotechoic. Lactobacillus
menghasilkan adhesin yang disebut mub (lendir pengikat protein).28
Bifidobacterium animalis, lactis dan bifidobacterium bifidum meningkatkan
kolonisasi bakteri non patogen pada usus manusia dan membantu terjadinya
degradasi dari matriks ekstraseluler. 28

Lactobacillus dan Bifidobacterium juga digunakan untuk menghambat berbagai

bakteri patogen, seperti E. coli, Salmonella, H. pylori, L. monocytogens, dan
rotavirus. Bakteri ini juga dapat memodifikasi lingkungan dengan cara
mempengaruhi asam basa dari lingkungan sehingga tidak cocok untuk bakteri
lain.28 Zat antimikroba yang dihasilkan oleh probiotik disebut bakteriosin, yang
sebagian besar adalah asam organik (asam asetat dan asam laktat) yang dapat
menghambat bakteri gram negatif.28 Bakteri tersebut berada di tengah-tengah
patogen dimana terjadi kerusakan target sel dengan membentuk lingkungan
bakteri patogen dan / atau terjadi penghambatan sintesis dinding sel. Selain itu,
probiotik juga dapat berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh dan memodulasi
melalui penangkapan reseptor dan oligomerisasi nukleotida-yang mirip dengan
reseptor.28

KEAMANAN PEMAKAIAN PROBIOTIK

Selama ini masih diperdebatkan keamanan penggunaan probiotik. Isu-isu yang

ditujukan pada topik pembahasan ini adalah penyakit yang timbul akibat infeksi,
29
toksisitas dan efek metabolisme probiotik tersebut. Resistensi dapat terjadi
daerah saluran pencernaan dan timbul adanya efek dari imunologik.19,30 Ada
sedikit kasus kejadian efek samping meskipun hal tersebut masih diragukan.

INFEKSI

Fokus penelitian ini termasuk diberikannya probiotik pada infeksi yang terjadi
akibat perpindahan bakteri ke dalam darah pada sejumlah kasus (bakteriemia)
ataupun sepsis. Hal tersebut berkaitan terhadap pemberian probiotik tersebut.
Secara teori, risiko tersebut tergolong sangat rendah karena probiotik tidak dipilih
untuk melawan mikroorganisme patogen. Estimasi risikonya mencapai kurang
dari 1: 1 Juta yang menggunakan Lactobacillus dan 1 : 5,6 juta yang
menggunakan Saccharomyces boulardii dan berefek sedikit bagi populasi
kesehatan umum.31

Hal ini telah dihubungkan pada kemampuan probiotik yaitu adhesi pada saluran
cerna manusia dan berperan dalam perpindahan bakteri di dalam tubuh. Syndman
berpendapat bahwa probiotik tidak memiliki kemampuan adhesi yang baik untuk
saluran cerna manusia jika dibandingkan dengan strain klinis dan model hewan
percobaan. Penelitian ini menyimpulkan bahwa penggunaan probiotik dapat
mengurangi translokasi bakteri lain.29

Dalam review artikel lain, Boyle et al19 mengumpulkan 12 kasus bacterial sepsis
dan 24 kasus sepsis akibat jamur yang berkaitan dengan penggunaan probiotik
pada manusia. Kasus-kasus tersebut diidentifikasi dengan menggunakan pulse-
field gel electrophoresis (PFGE) dengan substansi yang berbeda, DNA dan
menggunakan PCR atau pengukuran resistensi antibiotik rata-rata. Lactobacillus
rhamnosus GG, Bacillus subtilis, dan Saccharomyces boulardii merupakan bakteri
yang sering digunakan sebagai probiotik dalam berbagai macam studi. Seluruh
kasus memiliki faktor risiko, seperti kondisi imunokomprimise, penyakit kritis,
penggunaan CVC, penggunaan antibiotik broad spektrum, atau kelemahan barrier
usus, dan berbagai macam kelainan yang tidak disebutkan pada studi ini.

Meskipun pada sejumlah kasus infeksi dalam penggunaan Lactobacillus atau

Bifidobacterium, Sanders, et al 32, penelitian mengemukakan bahwa tidak terdapat
kaitan genetic yang berhubungan terhadap mikroba patogen. Faktanya bahwa
terdapat strain Lactobacillus dapat ditemukan pada saluran cerna manusia,
terdapat didalam darah. Hal tersebut tetap saja tidak dapat menyimpulkan
penggunaan probiotik yang spesifik dapat menyebabkan peningkatan infeksi.

Efek Metabolik

Salah satu efek metabolik dalam penggunaan probiotik adalah produksi asam
laktat dan peningkatan probabilitas pembentukan laktat asidosis,33 Asam laktat
merupakan derivate jalur metabolisme methylglyoxal yang merupakan bakteri
metabolite yang diproduksi oleh saluran cerna terutama Lactobacillus spp,34
Ketika spesies bakteri tersebut meningkat, pH intralumen meningkat. Asam pada
saluran cerna dibentuk akibat dari lingkungan Lactobacillus spp, dan tidak untuk
spesies lain. Jika konsumsi karbohidrat meningkat, Lactobacillus spp akan
memproduksi lebih banyak asam laktat yang dapat menghasilkan lebih banyak
laktat asidosis.35

Laktat asidosis dilaporkan pada pasien dengan inflammatory bowel syndrome

dengan atau tanpa penggunaan probiotik.35-37 Kejadian neurologis dapat terjadi
pada kondisi ini seperti ataxia, gangguan bicara, hilangnya memori sampai kepada
penurunan kesadaran. Salah satu kasus laktat asidosis36 menggunakan probiotik
dengan menggunakan kombinasi bakteri Lactobacillus acidophilus dan
Bifidobacterium dapat mengurangi kejadian diare pada bayi berusia 2 tahun setelah
dilakukan reseksi usus. Laktat asidosis terjadi setelah 3 tahun 8 bulan setelah
tindakan pembedahan dan 4 bulan setelah penggunaan probiotik.
Studi lain pada bayi lahir sehat, penggunaan Lactobacillus paracasei tidak
berkaitan dengan peningkatan asam laktat dalam darah. Terdapat 88 bayi infant,
berumur sampai 72 jam dimasukkan dalam studi ini. Sebagian subjek penelitian
diberikan makan formula yang mengandung probiotik, pada saat istirahat
diberikan formula yang tidak mengandung probiotik. Subjek penelitian dipantau
sampai 168 hari. Tidak terdapat peningkatan level asam laktat dan tidak terdapat
efek samping pada pemberian probiotik pada infants. Tidak terdapat studi yang
melaporkan penggunaan probiotik dapat memicu laktat asidosis pada individu
yang sehat.

Resistensi Antibiotik

Studi lain memberikan teori bahwa keamanan pemakaian probiotik merupakan hal
potensial terjadinya resistensi antibiotik, baik antara penggunaan probiotik dan
flora normal usus serta kaitannya dengan munculnya bakteri patogen.19,29 Telah
dikemukakan bahwa saluran cerna manusia yang memiliki reservoir berupa gen
resisten terhadap antibiotik disebut dengan resistome39 Disebut reservoir berupa
gen resisten terhadap antibiotik karena adanya reaksi natural dari bakteri dalam
usus untuk memproteksi kejadian resistensi terhadap antibiotik sehingga terdapat
keterkaitan terhadap meningkatnya angka survival bagi bakteri dalam usus
tersebut.39 Masalah muncul ketika gene tersebut berpindah secara horizontal dan
vertical menuju bakteri patogen tersebut.

Dalam studi, mikroba yang ditemukan di feses ayam,40 bakteri penghasil asam
laktat ditemukan sensitive terhadap antibiotik penisilin, amoxicillin,
chloramphenicol dan ampicillin, disisi lain terdapat resistensi terhadap antibiotik
gentamycin, suplhametoxazole, kanamycin dan streptomycin.

Resistensi pada gen, berasal dari elemen berupa plasmids, transposons dan
integrons, menyebar secara horizontal (HGT).41,42 Pada bakteri yang mengandung
asam laktat, gene ini mengenkode resistensi pada antibiotik tetrasiklin,
kloramfenikol, eritromisin dan macrolide.29,41 Resistensi gen terhadap tetrasiklin
sering terjadi pada pemakaian probiotik yang mengandung laktobacilus,
sedikitnya 11 gene teridentifikasi, termasuk gen yang melakukan coding yang
berfungsi sebagai proteksi metabolisme ribosom dan pompa efluks.41 Resistensi
gen terhadap chloramfenikol teridentifikasi pada bakteri L.acidophilus, dimana 4
gene lain resisten terhadap eritromisin dan 3 gene lain resisten terhadap makrolida
ditemukan pada spesies lactobacillus.41 Konjugasi terjadi paling sering pada
mekanisme ini42 dan terjadi perpindahan dari bakteri enterococcus gram positif
menuju lactobacillus dan lactococcus yang terdapat pada saluran cerna hewan dan
secara invitro maupun vice-versa, termasuk perpindahan menuju
Staphylococcus.41

Resitensi terhadap vankomisin pada bakteri penghasil asam laktat merupakan

karakteristik dari fenomena intrinsic yang disebabkan karena mutasi kromosom.
D-alanin/ujung D-alanin untuk vankomisin berikatan digantikan oleh D-serine,
kemudian mempengaruhi ikatan vancomisin tersebut.41 Terdapat bukti yang
memungkinkan terjadinya resistensi gen vancomisin secara in vivo, van A,
perpindahan strain Enterococcus ke L. acidophilus.32 Meskipun tidak terdapat
bukti bahwa plasmid dan gene memiliki keterkaitan pada resistensi Lactobacillus
rhamnosus GG melalui proses hibridisasi atau pengecekan dengan menggunakan
PCR.29

Aman untuk penggunaan pada ibu hamil

Probiotik yang digunakan pada saat kehamilan terbukti aman secara umum dan
dapat dibuktikan melalui studi meta analisis terkini.43 Delapan studi yang
berkualitas tinggi menggunakan 1500 wanita hamil sebagai subjek penelitian.
Subjek tersebut rata-rata memiliki umur kehamilan 32-36 minggu, meskipun studi
ini selesai pada trisemester pertama. Analisis membandingkan penggunaan
Lactobacillus spesies tunggal ataupun dikombinasi dengan Bifidobacterium
spesies dibandingkan dengan placebo. Hasil menunjukan tidak terdapat perbedaan
signifikan pada outcome: tindakan SC, berat bayi yang baru lahir, dan usia
gestasional diantara dua grup tersebut. Malformasi dilaporkan sebagai outcome
dari satu studi dan dilaporkan tidak terdapat malformasi pada grup probiotik.
Namun pada grup placebo ditemukan tiga kasus malformasi.
Studi review lain pada delapan studi yang berbeda diikuti dengan meta analisis
menunjukkan tidak terdapat efek samping yang ditemukan terkait dengan
penggunaan probiotik. Penelitian membandingkan RCT pada penggunaan
Lactobacillus spesies tunggal ataupun dikombinasi dengan Bifidobacterium
spesies ataupun Propionibacterium spesies. Seluruh studi menyetujui bahwa tidak
terdapat perbedaan pada usia gestasional, berat bayi yang lahir ataupun tingkat
kejadian SC. Luoto et al16 melaporkan ditemukan insidensi yang rendah pada
kejadian diabetes mellitus gestasional pada grup probiotik dan hasil yang
signifikan ditemukannya bayi berat lahir rendah dan panjang bayi yang pendek
pada bayi yang baru lahir pada grup percobaan. Allen et al44 melaporkan bahwa
tidak terdapat hasil yang signifikan kejadian efek samping pada penggunaan
suplemen probiotik saat kehamilan, kelahiran bayi dan newborn sampai 6 bulan
kehidupan.

Terdapat studi dengan fokus yang lain yaitu keamanan penggunan probiotik pada
saat kehamilan. Adanya kemungkinan disrupsi pada T-helper 1 (yang mengatur
aktivitas proinflamatory th-1) dan T helper 2 (yang mengatur aktivitas
proinflamatory th-2).19 Selama kehamilan, terdapat mekanisme respon Th1
digantikan oleh respon Th2 yang menginduksi respon toleransi maternal dan
supresi sistem imun.45,46 Respon ini menunjukkan penurunan persentase interferon
γ (IFN-γ) dan Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α)- mensekresi sel T-helper dan
meningkatkan produksi interleukin-4 (IL-4) yang diproduksi oleh Th2.45 IFN-γ
secara tidak langsung meningkatkan diferensiasi Th1 dengan cara melakukan
upregulasi reseptor IL-12 pada saat yang bersamaan dengan inhibisi pertumbuhan
Th-2. IL-4 merupakan sitokin utama yang berperan dalam pertumbuhan dan
diferensiasi sel T (Th-2), kemudian menginhibisi diferensiasi sel Th-1.45,47
Peningkatan respon Th-2 berkaitan dengan viabilitas fetus didalam uterus, dimana
respon Th-1 berkaitan erat dengan kejadian abortus spontan (rekurensi) dan
preeclampsia.45,46 Terdapat bukti yang menunjukkan penggunaan probiotik
terhadap perubahan equilibrium Th1/Th2. Pada pasien dengan cedera kepala
berat, probiotik dapat berfungsi meningkatkan respon polarisasi Th-2 menjadi
berpengaruh terhadap equilibrium Th1/Th2.48 Kemampuan probiotik
menyebabkan terjadinya polarisasi Th 1 secara teoritis dapat menempatkan fetus
dalam bahaya, jika mekanisme tersebut terjadi selama masa kehamilan. Meskipun
pada saat ini, tidak terdapat bukti untuk mendukung klaim tersebut, hal ini masih
sekadar teori semata.

Bukti klinis pada ilmu obstetric

Pencegahan kelahiran prematur

Kelahiran premature merupakan permasalahan global. Menurut WHO, estimasi

angka kejadian kelahiran premature mencapai 15 juta per tahun dan sekitar 1 juta
bayi meninggal tiap tahun.49 Ini menyebabkan peningkatan kematian pada bayi
didunia dari rata-rata 5% menjadi 18%, terjadi di 184 negara di dunia.49

Beberapa faktor resiko yang berat dalam kelahiran premature telah dikemukakan,
seperti contoh riwayat kelahiran premature sebelumnya, kehamilan gemelli,
suku/etnis tertentu, usia wanita hamil <18 tahun dan infeksi pada genitourinaria
ataupun intrauterine.50 Beberapa bukti dilaporkan adanya keterkaitan
infeksi/inflamasi terhadap kelahiran premature. Salah satu penyebab kejadian
tersebut adalah chorioamnitis, yang berpengaruh pada 20-70% plasenta pada bayi
yang lahir premature. Kultur membrane positif terdeteksi sekitar 30-60% pasien.

Probiotik, yang biasanya berisi lactobacillus, merupakan zat yang potensial

sebagai suatu jalan/usaha untuk mencegah kelahiran premature dengan cara
meningkatkan penyimpanan jumlah lactobacillus yang berada di vagina. Studi
yang dilakukan oleh Vitali,et al51 menunjukkan suplementasi yang mengandung
Lactobacillus spp (L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii
subsp. Bulgaricus), Bifidobactetium spp (B. longum, B. breve, B. infantis), and S.
thermophiles dapat mengubah respon citokin dan chemokine pada mukosa vagina.

Pada meta-analisis yang dilakukan pada tahun 2007 terhadap 3 studi dengan
kualitas sedang menunjukkan bahwa tidak terdapat keuntungan suplementasi
probiotik dalam mencegah terjadinya kelahiran premature (<32 minggu) (RR =
0.65; 95% CI = 0.03-15.88) dan kelahiran premature (<37 weeks) (RR = 3.95;
95% CI = 0.36-42.91).
Interval kepercayaan dari dua grup tersebut sangat jauh dan kemudian tidak
terdapat hasil statistic yang signifikan. Hasil dari studi tersebut termasuk analisis
yang berfokus pada bukti hasil laboratorium yang berkaitan dengan infeksi
(jumlah lactobacillus, tipe flora vagina yang abnormal, pH cairan vagina,
ditemukan clue cell dan lain sebagainya) dibandingkan fokus terhadap temuan
klinis yang berkaitan dengan infeksi ataupun kelahiran premature. Kemudian,
penulis mengemukakan pendapat bahwa terdapat pro dan kontra penggunaan
probiotik selama kehamilan maupun pencegahan kejadian kelahiran premature.52

Berbagai macam publikasi yang memiliki topic yang sama, di sisi lain,
menyugestikan bahwa probiotik memiliki peranan penting dalam mencegah
kelahiran premature. Studi yang dilakukan Myhre, et al53 termasuk 18.888 wanita
yang berdomisili di Norwegia dengan studi cohort pada tahun 2002-2007.
Penelitian menunjukkan bahwa probiotik membantu menurunkan angka insidensi
kelahiran premature. Subjek penelitian akan ditanya dan diwajibkan menjawab 2
pertanyaan mengenai usia awal gestasi diketahui minggu ke 15 dan minggu 17-22.
Subjek penelitian ditanyakan mengenai konsumsi susu yang mengandung
probiotik. Jawaban akan dibagi atas ya ataupun tidak. Jawaban iya dipisahkan lagi
hingga mendapat low dan high intake. Seluruh subjek, termasuk 950 kali kejadian
premature terjadi. Subjek yang meminum susu probiotik sebelumnya memiliki
risiko lebih rendah dibandingkan dengan yang tidak mengonsumsi minuman susu
probiotik. (OR = 0.820; 95% CI = 0.681-0.986; p = 0.035).

Perempuan mengambil suplementasi probiotik, level Eotaxine kemokin, dimana

terjadi aktivitas inflamasi, menurun pada hamil minggu 33 – minggu 37
dibandingkan dengan kontrol.51 Sementara itu, level antiinflamasi cytokine dan
chemokine (IL-4) dan IL-10, pada grup probiotik memiliki konsentrasi yang sama
dari minggu kehamilan usia 33 minggu dan minggu kehamilan usia 37 minggu.51
Para peneliti berhipotesis bahwa probiotik menurunkan sitokin inflamatori pada
grup kontrol dan probiotik yang menginduksi terjadinya penurunan cytokine
inflamasi pada grup probiotik.

Studi lain yang dilakukan Yang, et Al 54 berpendapat bahwa injeksi supernatant L.

rhamnosus GR-1 (GR-1 SN) pada tikus betina yang hamil menurunkan kejadian
kelahiran premature sebesar 43%. Studi menemukan bahwa GR-1 SN mampu
menurunkan produksi sitokin inflamatori dan chemokine, seperti contoh IL-1β, -6,
TNF-α yang berada di lokasi yaitu plasma ibu hamil, myometrium dan cairan
amnion. Kemudian, progesterone dari plasma maternal menurunkan secara
signifikan pada tikus betina yang diberikan injeksi supernatant GR-1 SN. Studi
lampau menunjukkan bahwa SR-1 GN menstimulasi pelepasan IL-10,
merangsang monosit laki-laki, makrofag tikus dan sel trofoblas manusia.55
Melewati jalur kinase dan transduksi sinyal dan aktivitas transkripsi serta jalur
mitogen-activated protein kinases (MAPK).56 Sitokin pada kanker mensupresi
TNF α.56. Hipotesis pada penggunaan probiotik intinya adalah probiotik dapat
berkontribusi menurunkan inflamasi sistemik dan mempertahankan level
inflamasi di ambang batas untuk mencegah kenaikan progesterone yang
disebabkan karena proses kelahiran.

Pencegahan Preeklampsia\

Probiotik telah diketahui secara lama memiliki efek antihipertensi. Penelitian

meta-analisis terbaru pada 14 studi menunjukkan bahwa probiotik dapat
menurunkan tekanan darah pada populasi umum.57 Studi ini menganalisis
penelitian yang berasal dari Jepang dan Eropa dengan responden berusia antara
35-75 tahun. Setelah mengonsumsi susu berfermentasi yang mengandung
probiotik, dilaporkan dapat menurunkan tekanan darah sistolik. Rata-rata
perubahan tekanan darah sistolik berkisar -1,5 sampai -12,4 mmHg (mean: -3,10;
95% CI = -4,63-(-)1,56; p = 0,193),Rata-rata pada perubahan tekanan diastolic
berkisar -1.09 (95% CI = -2.11-(-)0.06; p =0,153).

Secara teoritis, probiotik dapat mencegah kejadian eklampsia karena probiotik

dapat mencegah terjadinya inflamasi baik secara sistemik maupun local.51,56 Studi
yang dilakukan Brantsæter, et al17 menunjukkan bahwa probiotik berkaitan erat
terhadap penurunan insidensi preeclampsia. Studi ini merupakan studi Cohort
pada Ibu dan Anak di Norwegia. Sebanyak 33.399 ibu hamil nullipara
dimasukkan kedalam penelitian dan ditanyakan mengenai 2 set pertanyaan pada
15 minggu dan 17-22 minggu kehamilan, termasuk frekuensi dari konsumsi susu.
Berdasarkan subjek penelitian, sebanyak 1755 wanita (5,3%) memiliki kelainan
preeclampsia. Dalam model crude, konsumsi probiotik berkaitan dengan
penurunan risiko pada seluruh sub tipe preeclampsia (fase early-late, derajat
ringan-berat), tetapi setelah diteliti kembali, probiotik digunakan hanya untuk
preeclampsia derajat berat (OR = 0.79; 95% CI = 0.66-0.96). Konsumsi susu
probiotik terbagi atas empat kriteria yaitu tidak dikonsumsi, konsumsi probiotik
dengan intake rendah, sedang dan tinggi ( median dari intake : low 13,2 mL/hari,
intake sedang 28,5 mL/hari, dan intake tinggi 200 mL/hari). Terjadi penurunan
insidensi preeclampsia pada konsumsi probiotik dengan intake tinggi (5,6% pada
grup yang tidak mengonsumsi probiotik, 4,1% pada grup yang mengonsumsi
probiotik dengan intake tinggi). Perhitungan risiko kejadian preeclampsia terjadi
penurunan pada subjek penelitian yang mengonsumsi probiotik dengan intake
tinggi. (OR = 0.61; 95% CI =0.43-0.89).

Pencegahan Terjadinya Eczema Yang Diturunkan

Selama beberapa tahun, suplementasi probiotik yang diberikan pada ibu hamil
berhubungan erat dengan penurunan kejadian eczema yang diturunkan dari ibu ke
anaknya. Bukti penelitiannya beragam, beberapa studi menunjukkan tidak
terdapat keterkaitan dan studi lainnya menunjukkan terjadinya penurunan kejadian
kasus eczema. Pada tahun 2011 dilakukan meta-analisis, peneliti bernama Doege,
et al58 melalui review sistematiknya mengklaim bahwa terdapat hasil yang
signifikan pada penurunan risiko kejadian eczema atopic pada anak berusia 2-7
tahun pada ibu yang mengonsumsi suplementasi berisi probiotik selama masa
kehamilan. Tujuh studi dimasukkan kedalam meta analisis termasuk 2800 ibu
hamil dimasukkan kedalam studi meta analisis tersebut. Hasil menunjukkan
adanya penurunan risiko kejadian eczema atopic akibat pemakaian probiotik
(berisi lactobacillus) (RR = 0.82; 95% CI = 0.71-0.96) dibandingkan dengan
probiotik dengan berbagai macam bakteri didalamnya (RR= 0.92; 95% CI = 0.83-
1.02). Dapat disimpulkan bahwa pemakaian bakteri lactobacillus, jika diberikan
monoterapi pada masa kehamilan memiliki manfaat dalam mencegah insidensi
eczema pada infant.

Studi meta-analisis terbaru dan terkini dilakukan oleh Pelucchi et al59

mengidentifikasi 18 publikasi penelitian terdiri atas 14 penelitian percobaan dan
outcome penelitian tersebut adalah dermatitis atopi dan dermatitis atopi yang
berkaitan dengan IgE. Pada studi ditemukan bahwa terjadi penurunan insidensi
dermatitis atopi dan dermatitis atopi yang berkaitan dengan IgE sebesar 20% pada
ibu yang mengonsumsi suplementasi probiotik selama kehamilan. Analis
melaporkan (RR 0.79; 95% CI = 0.71-0.88) untuk dermatitis atopi pada grup.
Dematitis atopi yang berkaitan dengan IgE (RR 0.80; 95% CI = 0.66-0.96) dan
konsisten menggunakan model randomize. Outcome lain pada analisis penelitian
ini adalah efek pengobatan dengan menggunakan suplementasi probiotik terhadap
derajat keparahan suatu penyakit. 11 studi dilaporkan derajat keparahan
digunakan sebagai outcome penelitian dan 9 dari 11 studi penelitian menunjukkan
tidak terdapat perbedaan antara grup pengobatan dengan placebo. Tidak terdapat
perbedaan terhadap dosis dan tipe suplementasi yang dipakai. Penelitian mereka
tidak dapat dijabarkan secara menyeluruh karena studi hanya menggunakan satu
strain spesifik dan data yang didapatkan terbatas. Namun, mereka setuju bahwa
penelitian sebelumnya dengan menggunakan lactobacilli, terutama L. rhamnosus
GG, sangat terkait terhadap penurunan insidensi penyakit (RR 0.74 ; 95% CI =
0.61-0.90). Penelitian ini dinilai baik jika ditinjau dari meta-analisis hanya saja
intervensi dilakukan hanya pada ibu hamil saja, pada studi lain bayi diberikan
suplementasi probiotik. Oleh karena itu, hasil penelitian tersebut tidak tertuju pada
penggunaan suplementasi ibu hamil saja. Studi penelitian dengan menggunakan
cohort dalam jumlah yang besar dilakukan di Norwegia (The Norwegian Mother
and Child Cohort Study),60 melaporkan terjadinya penurunan risiko kejadian
eczema atopic pada (eczema diturunkan dari ibu hamil ke bayinya) ibu hamil
yang mengonsumsi suplementasi probiotik.

Studi penelitian mencakup 40.614 bayi baru lahir pada tahun 2003-2009. Dari
subjek penelitian, didapatkan 12,2% memiliki gejala eczema atopic pada bayi
berusia 6 bulan, 13,6% pada bayi berusia 18 bulan. Jika ibu mengonsumsi susu
yang mengandung probiotik (ketika bayinya berusia 6 bulan setelah itu diberikan
asi), terjadi penurunan pada kejadian eczema atopic (RR = 0.94; 95% CI = 0.89-
0.99), tetapi tak lama kemudian ditemukan pada bayi berusia 18 bulan (RR =
1.00; 95% CI = 0.95-1.05). Namun, jika ibu dan bayi mengonsumsi suplementasi
(untuk bayi yang berusia lebih dari 6 bulan), terdapat penurunan yang drastis pada
risiko kejadian eczema atopic. (RR = 0.93; 95% CI = 0.86-1.00), meskipun berada
diambang batas antara hasil signifikan dan hasil yang tidak signifikan pada
penelitian.

Adapun topik penelitian lain yang dibahas yaitu menemukan kemungkinan

mekanisme bagaiman suplementasi pada ibu hamil dapat berpengaruh terhadap
insidensi eczema atopic. Beberapa mekanisme muncul untuk menjelaskan
fenomena ini. Teori konvensional mengemukakan bahwa probiotik memodulasi
komposisi microbiota di usus atau menstimulasi secara langsung pada sistem
imunnya. Pada penjelasan pathogenesis alergi tersebut, T-helper tipe 1 dan tipe 2
memegang peranan penting dalam kejadian tersebut. Alergi dikaitkan dengan
keseimbangan Th1/Th2, response Th2 dan memegang peranan penting dalam
sekresi IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, dan IL-31, serta terjadi peningkatan produksi
IgE.15 Pada bayi baru lahir, imun sistemnya masih belum terbentuk secara
sempurna dan mempengaruhi respon th-2 dalam mencegah suatu penerimaan
aliran pada uteroplasenta. Namun, Th2 bertanggung jawab terhadap stimulasi sel
B guna memproduksi IgE lebih banyak, sehingga mengaktivasi sel mast serta
menyebabkan terjadinya gejala alergi. Paparan mikroba pada trisemester awal
dapat membantu menanggulangi hal tersebut dan meningkatkan aktivitas Th-1
dengan cara mengaktifkan peran Th-3 terlebih dahulu.61 Th3 akan mengeluarkan
transforming growth factor (TGF)-β dapat memodulasi aktivitas sel B. Hasilnya,
sel B mensupresi produksi IgE serta meningkatkan produksi IgA. IgA muncul
sebagai penangkal alergi dan mengurangi kontak sistem imun dengan antigen.
Probiotic dapat memodulasi toll-like receptors dan rekognisi protein proteoglycan
di dalam enterosit. Dipengaruhi pula oleh aktivasi sel dendritic usus dan respon
Th-1 sehingga menginbisi aktivitas Th-2.15

Regulasi sel T (T-reg) memegang peranan penting dalam sensitasi alergi.62

Antigen-spesifik terhadap T-reg (CD4+CD25+foxp3+) yang mensekresi sitokin
anti inflamatori IL-10 dan/atau TGF-β memiliki potensi mensupresi produksi IgE
dan proliferasi Th1/Th2.61-63 Lebih lanjut, penelitian menunjukkan keadaan
homeostasis ibu (Treg, Th1 dan Th2) dapat mempengaruhi alergi pada anak.63
Faktanya bahwa sel imun ibu dapat berjalan menuju plasenta, sehingga
memungkinkan pencegahan terjadinya eczema dengan menggunakan
suplementasi probiotik. Mekanisme lain yang mungkin terjadi adalah penggunaan
probiotik sebelum hamil dapat memodulasi bakteri di mukosa vagina dan
mikrobiota usus dan mempertahankan kolonisasi yang baik pada bayi baru lahir
dan memberikan efek yang baik pada sistem usus bayi tersebut.64 Selanjutnya, ada
bukti terbaru yang menunjukkan bahwa microbiota usus dibutuhkan selama dan
sesudah periode kehamilan guna meningkatkan regulasi sel T.62

Pencegahan Kejadian Wheezing

Penelitian membuktikan penggunaan probiotik, baik sebelum kehamilan ataupun

tidak dapat mencegah terjadinya inflamasi dan hiperaktivitas pada jalur
pernafasan.65-68 Mekanisme tersebut berkaitan erat dengan aktivitas Th1/regulasi
sel T dalam mencegah terjadinya eczema dengan menggunakan TGF-β sebagai sel
yang berperan utama pada pencegahan kejadian eczema.65,66

Meskipun terdapat bukti tersebut, meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa

probiotik dapat mencegah wheezing dan asma masih sering diperdebatkan.69
Analis memasukkan 20 penelitian percobaan yang dipublikasi dari 2003-2013,
melibatkan 4866 infant. Spesies yang berbeda dan strain probiotik yang
digunakan berbeda dilakukan percobaan, baik dengan dosis tunggal maupun
kombinasi. Probiotik yang digunakan empat bakteri Bifidobacterium spp dan
enam Lactobacillus spp. Outcome pada penelitian ini berupa wheezing, asthma,
dan infeksi saluran pernafasan bawah. Median rata-rata bayi yang dimasukkan
kedalam penelitian adalah 24 bulan (dengan rentang 4 bulan – 8 tahun). 9
penelitian dengan 3257 anak dilaporkan memiliki asma dan dari analisis data,
menunjukkan bahwa tidak didapatkan perbedaan signifikan insidensi kejadian
asma antara subjek penelitian yang menerima probiotik dengan subjek penelitian
yang tidak menerima probiotik. (RR = 0.99; 95% CI = 0.81-1.21). 9 studi lain,
termasuk 1.949 anak, memiliki wheezing dan dilaporkan bahwa hasil insidensi
antar 2 grup sama (tidak terdapat perbedaan) (grup probiotik dibandingkan dengan
grup placebo: 35.0% vs 31.1%, RR = 0.97; 95% CI = 0.87-1.09). Hasil tersebut
didukung oleh meta-analisis lain yang dilakukan oleh Elazab, et al15 yang
berpendapat bahwa ibu hamil trisemester awal yang menggunakan suplementasi
probiotik (baik saat prenatal dan post natal) tidak dapat mencegah kejadian asma
ataupun wheezing (RR= 0.99; 95% CI = 0.88-1.12). Studi cohort60 yang dilakukan
di Norwegia mendukung 2 meta-analisis yang dilakukan tersebut. Susu probiotik
yang dikonsumsi pada trisemester awal (perinatal ataupun post natal) tidak
berpengaruh terhadap insidensi kejadian asma pada anak. Suplementasi baik yang
diberikan pada ibu maupun diberikan pada ibu serta anaknya (perinatal dan
postnatal) tidak berpengaruh terhadap penurunan kejadian asma pada anak (grup
ibu saja mengonsumsi probiotik RR = 0.96 (95% CI = 0.85-1.08 dibandingkan
dengan grup ibu dan anak yang mengonsumsi suplementasi RR = 1.07; 95% CI =
0.95-1.19). Kemudian, untuk sekarang ini, bukti penelitian yang menunjukkan
bahwa suplementasi probiotik yang digunakan pada ibu hamil saat perinatal untuk
mencegah asma yang diturunkan pada bayinya tersebut masih belum terbukti.
Therefore, for

Kesimpulan

Kesimpulan yang dapat diambil dari review ini, bukti penelitian terkini
mendukung penggunaan probiotik karena probiotik aman digunakan bagi populasi
umum dan ibu hamil. Meskipun ada pengecualian pada pasien dengan
imunokompremise. Tidak terdapat efek samping pada penggunaan probiotik pada
ibu hamil yang berpengaruh terhadap usia gestasi, berat badan bayi baru lahir,
malformasi dan komplikasi ibu hamil tersebut. Probiotik, terutama Lactobacillus
spp. Dan Bifidobacterium spp, terbukti dapat mengurangi insidensi kejadian
kelahiran premature dan preeclampsia pada ibu hamil dan kejadian eczema yang
diturunkan. Namun, bukti penelitian terkini gagal membuktikan manfaat probiotik
dalam mencegah terjadinya wheezing dan asma yang dapat diturunkan dengan
pemberian suplementasi probiotik pada ibu tersebut. Mekanisme yang mendasari
terjadinya seluruh efek tersebut berhubungan dengan regulasi sel T-helper dan
regulasi sel T. Kedepannya, studi penelitian dapat membuktikan dosis efektif
suplementasi probiotik yang memiliki efek protektif.
Terima Kasih

Author memberikan ucapan terima kasih kepada Ireska Tsaniya Afifa sebagai
asisten penulis dan pengumpul data untuk artikel ini.

Konflik Penelitian

Tidak terdapat konflik penelitian pada studi ini

 DAFTAR PUSTAKA

1. Jay JM. Modern food microbiology. 6th ed. Maryland, USA: Aspen Publishers,
Inc.; 2000. p. 3-5.
2. Johannsen E. Probiotic bacteria: their properties and mode of action. SA Fam
Pract. 2003;45(3):36-8.
3. Kumar S. Textbook of Microbiology. 1st ed. Greater Noida, India: Jp Medical
Pub; 2012. p. 784.
4. Caplice E, Fitzgerald GF. Food fermentations: role of microorganisms in food
production and preservation. Int J Food Microbiol. 1999;50(1-2):131-49.
5. World Health Organization. Probiotics in food: Health and nutritional
properties and guidelines for evaluation. Rome: World Health Organization/Food
and Agriculture Organization of The United Nations; 2001.
6. Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial
mutualism in the human intestine. Science. 2005;307(5717):1915-20.
7. Dethlefsen L, McFall-Ngai M, Relman DA. An ecological and evolutionary
perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature.
2007;449(7164):811-8.
8. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert
consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and
Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term
probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506-14.
9. Pham M, Lemberg DA, Day AS. Probiotics: sorting the evidence from the
myths. Med J Aust. 2008;188(5):304-8.
10. Charteris WP, Kelly PM, Morelli L, Collins JK. Selective detection,
enumeration and identification of potentially probiotic Lactobacillus and
Bifidobacterium species in mixed bacterial populations. Int J Food Microbiol.
1997;35(1):1-27.
11. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of
probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked,
randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis. 2006;6(6):374-82.
12. Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, et al.
Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a
systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;307(18):1959-69.
13. Hoveyda N, Heneghan C, Mahtani KR, Perera R, Roberts N, Glasziou P. A
systematic review and meta-analysis: probiotics in the treatment of irritable bowel
syndrome. BMC Gastroenterol. 2009;9:15.
14. Fioramonti J, Theodorou V, Bueno L. Probiotics: what are they? What are
their effects on gut physiology?. Best Pract Res Clin Gastroenterol.
2003;17(15):711-24.
15. Elazab N, Mendy A, Gasana J, Vieira ER, Quizon A, Forno E. Probiotic
administration in early life, atopy, and asthma: a meta-analysis of clinical trials.
Pediatrics. 2013;132(3):e666-76.
16. Luoto R, Laitinen K, Nermes M, Isolauri E. Impact of maternal probiotic-
supplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and
postnatal growth: a double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr.
2010;103(12):1792-9.
17. Brantsæter AL, Myhre R, Haugen M, Myking S, Sengpiel V, Magnus P, et al.
Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women: the
Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am J Epidemiol. 2011;174(7):807-
15.
18. Yang Y, Guo Y, Kan Q, Zhou XG, Zhou XY, Li Y. A meta-analysis of
probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Braz J
Med Biol Res. 2014;47(9):804-10.
19. Boyle RJ, Robins-Browne RM, Tang ML. Probiotic use in clinical practice:
what are the risks?. Am J Clin Nutr. 2006;83(6):1256-64.
20. Wagner RD, Pierson C, Warner T, Dohnalek M, Farmer J, Roberts L, et al.
Biotherapeutic effects of probiotic bacteria on candidiasis in immunodeficient
mice. Infect Immun. 1997;65(10):4165-72.
21. Lilly DM, Stillwell RH. Probiotics: growth-promoting factors produced by
microorganisms. Science. 1965;147(3659):747-8.
22. Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bacteriol. 1989;66(5):365-78.
23. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic
microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125(6):1401-12.
24. Ohland CL, Macnaughton WK. Probiotic bacteria and intestinal epithelial
barrier function. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298(6):G807-19.
25. World Health Organization/Food and Agriculture Organization of the United
Nations. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. Canada: FAO/WHO
Working Group Report; 2002.
26. Brown M. Modes of action of probiotics: recent developments. J Anim Vet
Adv. 2011;10(14):1895-900.
27. Senok AC, Ismaeel AY, Botta GA. Probiotics: facts and myths. Clin
Microbiol Infect. 2005;11(12):958-66.
28. Bermudez-Brito M, Plaza-Diaz J, Muñoz-Quezada S, Gómez-Llorente C, Gil
A. Probiotic mechanisms of action. Ann Nutr Metab. 2012;61(2):160-74.
29. Syndman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis. 2008;46 Suppl
2:S104-11.
30. Marteau P. Safety aspects of probiotic products. Scand J Nutr. 2001;45:22-4.
31. Elias J, Bozzo P, Einarson A. Are probiotics safe for use during pregnancy
and lactation?. Can Fam Physician. 2011;57(3):299-301.
32. Sanders ME, Akkermans LM, Haller D, Hammerman C, Heimbach J,
Hörmannsperger G, et al. Safety assessment of probiotics for human use. Gut
microbes. 2010;1(3):164-85.
33. Mack DR. D(-)-lactic acid-producing probiotics, D(-)-lactic acidosis and
infants. Can J Gastroenterol. 2004;18(11):671-5.
34. Connolly E, Lönnerdal B. D(-)-Lactic acid-producing bacteria: Safe to use in
infant formulas. NUTAfoods. 2004;3(3):37-49.
35. Htyte N, White L, Sandhu G, Jones J, Meisels I. An extreme and life-
threatening case of recurrent D-lactate encephalopathy. Nephrol Dial Transplant.
2011;26(4):1432-5.
36. Ku W, Lau DCY, Huen KF. Probiotics Provoked D-lactic acidosis in short
bowel syndrome: case report and literature review. HK J Paediatr (new series).
2006;11:246-54.
37. Munakata S, Arakawa C, Kohira R, Fujita Y, Fuchigami T, Mugishima H. A
case of D-lactic acid encephalopathy associated with use of probiotics. Brain Dev.
2010;32(8):691-4.
38. Papagaroufalis K, Fotiou A, Egli D, Tran LA, Steenhout P. A randomized
double blind controlled safety trial evaluating D-lactic acid production in healthy
infants fed a Lactobacillus reuteri-containing formula. Nutr Metab Insights.
2014;7:19-27.
39. Rolain JM. Food and human gut as reservoirs of transferable antibiotic
resistance encoding genes. Front Microbiol. 2013;4:173.
40. Shazali N, Foo HL, Loh TC, Choe DW, Abdul Rahim R. Prevalence of
antibiotic resistance in lactic acid bacteria isolated from the faeces of broiler
chicken in Malaysia. Gut Pathog. 2014;6(1):1.
41. Gueimonde M, Sánchez B, G de Los Reyes-Gavilán C, Margolles A.
Antibiotic resistance in probiotic bacteria. Front Microbiol. 2013;4:202.
42. Devirgiliis C, Zinno P, Perozzi G. Update on antibiotic resistance in
foodborne Lactobacillus and Lactococcus species. Front Microbiol. 2013;4:301.
43. Dugoua JJ, Machado M, Zhu X, Chen X, Koren G, Einarson TR. Probiotic
safety in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials of Lactobacillus, Bifidobacterium, and Saccharomyces spp. J
Obstet Gynaecol Can. 2009;31(6):542-52.
44. Allen SJ, Jordan S, Storey M, Thornton CA, Gravenor M, Garaiova I, et al.
Dietary supplementation with Lactobacilli and Bifidobacteria is well tolerated and
not associated with adverse events during late pregnancy and early infancy. J
Nutr. 2010;140(3):483-8.
45. Sykes L, MacIntyre DA, Yap XJ, Ponnampalam S, Teoh TG, Bennett PR.
Changes in the Th1:Th2 cytokine bias in pregnancy and the effects of the anti-
inflammatory cyclopentenone prostaglandin 15-deoxy-Δ(12,14)-prostaglandin J2.
Mediators Inflamm. 2012;2012:416739.
46. Saito S, Nakashima A, Shima T, Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell
paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2010;63(6):601-10.
47. Delcenserie V, Martel D, Lamoureux M, Amiot J, Boutin Y, Roy D.
Immunomodulatory effects of probiotics in the intestinal tract. Curr Issues Mol
Biol. 2008;10(1-2):37-54.
48. Tan M, Zhu JC, Du J, Zhang LM, Yin HH. Effects of probiotics on serum
levels of Th1/Th2 cytokine and clinical outcomes in severe traumatic brain-
injured patients: a prospective randomized pilot study. Crit Care.
2011;15(6):R290.
49. who.int [Internet]. Preterm Birth. [update 2014 Nov; cited 2015 Feb].
Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs363/en/.
50. Krauss-Silva L, Moreira MEL, Alves MB, Braga A, Camacho KG, Batista
MRR, et al. A randomised controlled trial of probiotics for the prevention of
spontaneous preterm delivery associated with bacterial vaginosis: preliminary
results. Trials. 2011;12:239.
51. Vitali B, Cruciani F, Baldassarre ME, Capursi T, Spisni E, Valerii MC, et al.
Dietary supplementation with probiotics during late pregnancy: outcome on
vaginal microbiota and cytokine secretion. BMC Microbiol. 2012;12:236.
52. Othman M, Neilson JP, Alfirevic Z. Probiotics for preventing preterm labour.
Cochrane Database Syst Rev. 2007(1):Cd005941.
53. Myhre R, Brantsæter AL, Myking S, Gjessing HK, Sengpiel V, Meltzer HM,
et al. Intake of probiotic food and risk of spontaneous preterm delivery. Am J Clin
Nutr. 2011;93(1):151-7.
54. Yang S, Li W, Challis JR, Reid G, Kim SO, Bocking AD. Probiotic Lactobacillus
rhamnosus GR-1 supernatant prevents lipopolysaccharide-induced preterm birth and
reduces inflammation in pregnant CD-1 mice. Am J Obstet Gynecol.
2014;211(1):44.e1-e12.
55. Yeganegi M, Watson CS, Martins A, Kim SO, Reid G, Challis JR, et al. Effect of
Lactobacillus rhamnosus GR-1 supernatant and fetal sex on lipopolysaccharide-
induced cytokine and prostaglandin-regulating enzymes in human placental
trophoblast cells: implications for treatment of bacterial vaginosis and prevention of
preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 2009;200(5):532.e1-8.
56. Yeganegi M. The effect of Lactobacillus rhamnosus GR-1 supernatant on
cytokine production and prostaglandins in gestational tissues [thesis]. Ann Arbor:
University of Toronto (Canada); 2010.
57. Dong JY, Szeto IM, Makinen K, Gao Q, Wang J, Qin LQ, et al. Effect of
probiotic fermented milk on blood pressure: a meta-analysis of randomised controlled
trials. Br J Nutr. 2013;110(7):1188-94.
58. Doege K, Grajecki D, Zyriax BC, Detinkina E, Zu Eulenburg C, Buhling KJ.
Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic
eczema in childhood--a meta-analysis. Br J Nutr. 2012;107(1):1-6.
59. Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach JF, et al. Probiotics
supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis:
a meta-analysis. Epidemiology. 2012;23(3):402-14.
60. Bertelsen RJ, Brantsæter AL, Magnus MC, Haugen M, Myhre R, Jacobsson B, et
al. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood
allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(1):165-71.
61. Ouwehand AC. Antiallergic effects of probiotics. J Nutr. 2007;137(3 Suppl
2):794S-7S.
62. Kalliomäki M, Antoine JM, Herz U, Rijkers GT, Wells JM, Mercenier A.
Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics:
prevention and management of allergic diseases by probiotics. J Nutr.
2010;140(3):713S-21S.
63. Pali-Schöll I, Renz H, Jensen-Jarolim E. Update on allergies in pregnancy,
lactation, and early childhood. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(5):1012-21.
64. Rautava S, Kainonen E, Salminen S, Isolauri E. Maternal probiotic
supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in
the infant. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1355-60.
65. Blümer N, Sel S, Virna S, Patrascan CC, Zimmermann S, Herz U, et al. Perinatal
maternal application of Lactobacillus rhamnosus GG suppresses allergic airway
inflammation in mouse offspring. Clin Exp Allergy. 2007;37(3):348-57.
66. Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, Steinhausen S, Avagyan A, Jaudszus A, et al.
Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is
associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model
of asthma. Clin Exp Allergy. 2007;37(4):498-505.
67. Kim HJ, Kim YJ, Lee SH, Kang MJ, Yu HS, Jung YH, et al. Effects of
Lactobacillus rhamnosus on asthma with an adoptive transfer of dendritic cells in
mice. J Appl Microbiol. 2013;115(3):872-9.
68. Yu J, Jang SO, Kim BJ, Song YH, Kwon JW, Kang MJ, et al. The effects of
Lactobacillus rhamnosus on the prevention of asthma in a murine model. Allergy
Asthma Immunol Res. 2010;2(3):199-205.
69. Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL, Field CJ, Ramsey CD, Becker AB, et al.
Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma
and wheeze: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f6471.