Apakah perbedaan kadar hormon seks wanita

berkontribusi pada penyakit refluks gastro-

oesophageal?
Latar belakang: Terapi penggantian hormon dikaitkan dengan gejala refluks dan
oesophagitis. Selama kehamilan, peningkatan hormon seks diduga berkontribusi terhadap
tingginya prevalensi gejala refluks. Peningkatan kadar hormon seks wanita dengan demikian
dapat berkontribusi pada etiologi penyakit refluks gastro-oesophageal (GORD)

Target : Untuk menentukan apakah kadar hormon seks wanita

berhubungan dengan refluks asam simptomatik

Bahan dan metode penelitian : Wanita dengan gejala GOS yang menjalani pemantauan pH
esofagus direkrut secara prospektif. 'Kasus' dan 'kontrol' ditentukan oleh paparan asam total
normal dan kelebihan pada pemantauan pH dan dicocokkan berdasarkan usia dan BMI.
Kelompok kasus dan kontrol selanjutnya dikelompokan menjadi kelompok premenopause
dan pascamenopause. Data demografi dikumpulkan, parameter morfologi tubuh diukur dan
estradiol, estron, progesteron dan globulin pengikat hormon seks diukur.

Hasil : Seratus dua puluh satu wanita [usia rata-rata 52 (SD 11,6) tahun] direkrut dan
104 [usia rata-rata 51 (SD 11,6) tahun] dicocokkan untuk usia dan BMI. Peningkatan
BMI, seperti yang diharapkan, berkorelasi dengan peningkatan eksposur asam
[premenopause (r = 0,404, P = 0,02), pascamenopause (r = 0,401, P = 0,01)].
Peningkatan BMI juga berkorelasi dengan tingkat hormon seks [premenopausal
estradiol, (r = 0,52, P = 0,004), ester pascamenopause (r = 0,364, P = 0,01)]. Pada wanita
premenopause, globulin pengikat hormon seks (r = - 0,27, P = 0,05) dan testosteron (r =
0,29, P = 0,05) berkorelasi dengan peningkatan eksposur asam, tetapi estradiol jatuh
hanya pendek signifikansi (r = 0,26, P = 0,06 ). Namun, pada pencocokan untuk BMI,
tidak ada hubungan antara hormon seks dan peningkatan paparan asam pada
pemantauan pH ditemukan pada analisis regresi logistik multivariat.

Kesimpulan : Tingkat hormon seks wanita tidak muncul

untuk berkontribusi pada GORD, setelah penyesuaian dibuat untuk pengaruh
peningkatan BMI. Eur J Gastroenterol Hepatol 25: 772–777 c 2013 Wolters Kluwer
Health | Lippincott Williams & Wilkins.

Pendahuluan
Terapi penggantian hormon (HRT) telah dilaporkan terkait dengan kedua gejala refluks
gastro-oesophageal [1] dan refluks esofagitis [2]. Selama kehamilan, peningkatan kadar
hormon seks wanita, melalui gangguan fungsi sfingter esofagus (LOS) yang lebih rendah,
pembersihan asam dan pengosongan lambung dianggap berkontribusi terhadap frekuensi
tinggi gejala gastro-oesophageal reflux disease (GORD) [3]. Oleh karena itu, hormon seks
wanita tampaknya memiliki peran dalam mempercepat Gangguan HIP setelah menopause
dalam konteks HRT dan selama kehamilan.

Sejumlah studi epidemiologi telah melaporkan hubungan antara peningkatan BMI dan
GORD dan komplikasi [4,5]. Umumnya diasumsikan bahwa peningkatan tekanan intra-
abdomen yang terlihat pada individu obesitas adalah mekanisme utama di balik hubungan ini
melalui peningkatan gradien tekanan di persimpangan gastrooesophageal [6]. Namun, ketika
pria dan wanita diperiksa secara terpisah, peningkatan BMI lebih jelas terkait dengan gejala
GORD atau refluks esofagitis pada wanita [1,2]. Selain itu, hubungan ini tercatat lebih kuat
pada wanita premenopause dan pada wanita pascamenopause pada HRT [1], meningkatkan
kemungkinan bahwa hormon seks wanita berkontribusi pada asosiasi ini dan memiliki peran
yang lebih luas dalam etiologi GERD.

Estrogen meningkatkan sintesis oksida nitrat pada otot polos, yang telah terbukti mengurangi
tekanan LOS dalam model binatang [7-9]. Tekanan LOS juga telah dilaporkan lebih rendah
pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral berurutan selama fase ketika mereka
mengambil baik progesteron dan estrogen daripada estrogen saja, menunjukkan mekanisme
potensial untuk pengaruh peningkatan hormon seks wanita pada GERD [10].

Oleh karena itu kami telah melakukan studi kasus-kontrol kadar hormon seks perempuan
pada wanita yang menjalani pemantauan pH ambulatori untuk menentukan apakah kadar
hormon seks tinggi dikaitkan dengan peningkatan paparan asam pada pemantauan pH.

Bahan dan metode penelitian

Desain studi
Wanita berusia antara 20 dan 80 tahun dengan mulas atau regurgitasi asam setidaknya dua
kali seminggu, pH total waktu <4 lebih dari 5% pada 24 jam pemantauan pH rawat jalan dan
korelasi gejala-refluks positif, dengan probabilitas asosiasi gejala lebih besar dari 95% dan
indeks gejala minimal 50%, diidentifikasi sebagai 'kasus' [11]. ‘Kontrol’ adalah wanita
dengan total waktu pH <4 kurang dari 5% pada pemantauan pH 24 jam dan korelasi gejala-
refluks negatif pada indeks gejala dan probabilitas asosiasi gejala. Kasus dan kontrol
disesuaikan dengan usia dalam 5 tahun dan BMI. BMI dibagi menjadi lima kategori:
[underweight (<20 kg / m2), normal (20-24,9), kelebihan berat badan (25-29,9), obesitas (30-
34,9) dan obesitas morbid (> 35)] dan kasus dan kontrol adalah cocok dalam kategori.
Individu dengan riwayat operasi antireflux, pada terapi inhibitor pompa proton selama studi
pH, pada terapi hormon (pil kontrasepsi oral atau HRT), atau dengan riwayat operasi ovarium
atau sindrom ovarium polikistik dikecualikan. Status menopause diverifikasi oleh riwayat
menstruasi rinci selama perekrutan dan kasus dan kontrol yang dikelompokkan lebih lanjut
oleh status menopause menjadi dua kelompok (premenopause dan pascamenopause).
Informed consent tertulis diambil dari individu yang direkrut secara prospektif dari empat
lokasi penelitian. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Penelitian Birmingham Selatan
(ref 09 / H1207 / 5).

Manometri dan pemantauan pH esofagus

Oesophageal manometry dilakukan dengan kateter solid-state 8-channel atau 16-channel di
semua lokasi penelitian, kecuali satu (Sheffield), di mana manometri resolusi tinggi
digunakan, menggunakan kateter 36-channel. End-expiratory LOS pressure diukur
menggunakan teknik pull-through station [12]. Setelah manometri esofagus, kateter pH
antagonis monokrisi ditempatkan 5 cm di atas batas atas LOS yang ditentukan secara
manometrik. Perekaman dilakukan selama 24 jam.

Tes hormon
Sampel darah diambil untuk menentukan tingkat serum estrogen [estradiol (E2), estron (E1)],
progesteron, globulin pengikat hormon seks (SHBG), testosteron, hormon stimulasi folikel
(FSH) dan hormon luteinizing (LH). Sampel diambil pada hari ke 10 dari siklus menstruasi
(+ / - 4 hari) dalam menstruasi wanita dengan menjadwalkan pemantauan pH mereka secara
tepat. Semua sampel diambil segera setelah periode pemantauan pH ketika kriteria masuk
studi terpenuhi. Electrochemiluminescence immunoassays dilakukan menggunakan platform
sistem immunoassay Roche E170 (Roche, Basel, Swiss) (Lampiran 1).

Daftar pertanyaan
Peserta penelitian diminta untuk melengkapi kuesioner reflux 52-item yang divalidasi
sebelumnya [13]. Pertanyaan tentang sejumlah faktor yang telah dilaporkan terkait dengan
gejala GORD atau esofagitis termasuk merokok, konsumsi alkohol, terapi obat, riwayat
keluarga penyakit gastrointestinal, paritas dan pencapaian pendidikan dimasukkan dalam
kuesioner.

Pengukuran antropometri
Tinggi dan berat badan dicatat dan BMI dikategorikan
menjadi kurang berat badan, normal, kelebihan berat badan, obesitas dan obesitas morbid
seperti yang dijelaskan sebelumnya. Rasio pinggang-pinggul dan ketebalan lipatan kulit juga
diukur. Untuk menghitung rasio pinggang-pinggul, lingkar pinggang diukur dalam sentimeter
di tingkat tengah antara tulang rusuk terendah dan krista iliaka, dan lingkar pinggul pada
tingkat trokanter besar, dengan kaki saling berdekatan. Rasio pinggang-pinggul dihitung
sebagai rasio lingkar pinggang ke lingkar pinggul. Ketebalan lipatan kulit triceps diukur
dalam sentimeter menggunakan satu set kaliper, sebagai ketebalan lipatan kulit di atas
sepertiga bawah otot triceps kiri, dengan sumbu pengukuran sepanjang garis yang
menghubungkan humerus kiri ke proses olecranon kiri.

Estimasi ukuran sampel

SDs sesuai dengan rentang referensi yang diterbitkan untuk tes hormonal yang digunakan
dalam penelitian ditentukan (Lampiran 2). Ukuran sampel dari 100 pasien [50 masing-masing
dalam kelompok premenopause dan pascamenopause (25 kasus dan kontrol pada masing-
masing kelompok)] ditentukan untuk cukup untuk mendeteksi perbedaan tingkat hormonal
antara kasus dan kontrol pada kekuatan 80% dan signifikansi 5% (Lampiran 3).

Analisis statistik
Hubungan antara BMI dan kadar hormon seks dan paparan asam dinilai menggunakan
korelasi Pearson koefisien. Variabel kecondongan termasuk kadar hormon dan BMI adalah
log yang diubah sebelum analisis. Perbandingan kelompok pada variabel terdistribusi normal
dilakukan menggunakan uji t-sampel berpasangan. Analisis univariat dilakukan untuk
menentukan hubungan antara masing-masing variabel dan peningkatan eksposur asam.
Asosiasi yang signifikan lebih lanjut diperiksa dalam model multivariat di mana asosiasi ini
disesuaikan. Regresi logistik kondisional digunakan untuk menghitung odds ratio dengan
interval kepercayaan 95%. Semua analisis dilakukan menggunakan SPSS versi 16.0 (IBM
Corporation, Somers, New York, USA).

Hasil
Peserta
Seratus dua puluh satu wanita direkrut [rata-rata usia 52 (SD 11,6) tahun], di antaranya 104
(54 premenopause, 50 pascamenopause) dicocokkan untuk usia dan BMI [usia rata-rata 51
(SD 11,6) tahun]. Sisa 17 peserta yang tak tertandingi dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.
Karakteristik dasar dari kelompok penelitian ditunjukkan pada Tabel 1. Meskipun
mengendalikan BMI, kasus premenopause dan pascamenopause memiliki lipatan kulit trisep
tebal. Merokok lebih umum di antara kasus pascamenopause dibandingkan kontrol. Kontrol
pascamenopause lebih mungkin untuk melaporkan riwayat gejala GORD selama kehamilan.

Korelasi dengan meningkatnya paparan asam pada pH pemantauan

Bertambahnya usia tidak berkorelasi dengan peningkatan paparan asam total pada
pemantauan pH baik pada premenopause (r = - 0,07, P = 0,58) atau wanita pascamenopause
(r = 0,19, P = 0,18). Peningkatan BMI dikaitkan dengan peningkatan paparan asam total
dalam kelompok [premenopausal (r = 0,404, P = 0,002), pascamenopause (r = 0,401, P =
0,01)]. BMI juga berkorelasi dengan peningkatan kadar hormon seks [serum estradiol pada
wanita premenopause (r = 0,52, P = 0,004) dan estron pada wanita pascamenopause (r =
0,364, P = 0,01)].
Pada memeriksa korelasi antara hormon seks dan meningkatkan paparan asam total pada
pemantauan pH pada kelompok premenopause, tidak ada korelasi antara peningkatan paparan
asam dan estradiol (r = 0,26, P = 0,06), FSH (r = 0,002, P = 0,99) , LH (r = 0,03, P = 0,83)
atau progesteron (r = - 0,14, P = 0,33). Namun, SHBG (r = - 0,27, P = 0,05) dan testosteron (r
= 0,29, P = 0,03) tingkat berkorelasi dengan peningkatan paparan asam total. Pada kelompok
pascamenopause, tidak ada korelasi antara peningkatan paparan asam total dan estron (r = -
0,103, P = 0,48), FSH (r = 0,04, P = 0,78), LH (r = - 0,06, P = 0,69), progesterone (r = - 0,08,
P = 0,60), SHBG (r = - 0,15, P = 0,30) atau testosteron (r = - 0,09, P = 0,55).
Korelasi antara kombinasi tingkat estradiol dan estron dan peningkatan paparan asam total
pada kedua kelompok premenopause dan postmenopause diperiksa untuk mengurangi
pembaur oleh tingkat kecil estrone pada wanita premenopause (di antaranya estradiol adalah
tipe dominan estrogen) dan estradiol pada wanita pascamenopause ( pada siapa oestrone
dominan). Namun, tidak ada korelasi yang signifikan antara tingkat gabungan estradiol atau
estron dan meningkatkan paparan asam total pada kelompok premenopause (r = 0,24, P =
0,08) atau postmenopause (r = 0,03, P = 0,85).

Korelasi dengan tekanan sfingter esofagus bawah

Pada kelompok premenopause, tidak ada korelasi antara tekanan LOS dan estradiol (r = -
0,09, P =
0,53), FSH (r = 0,15, P = 0,29), LH (r = 0,10, P = 0,46), progesteron (r = - 0,03, P = 0,86),
SHBG (r = 0,25, P =
0,07) atau testosteron (r = - 0,18, P = 0,19). Sebagai tambahan,
tidak ada korelasi antara tingkat gabungan
oestradiol dan estrone dan tekanan LOS (r = - 0,08, P = 0,59). Pada kelompok
pascamenopause, ada yang signifikan
korelasi antara oestrone dan tekanan LOS (r = 0,34, P = 0,02). Namun, tidak ada korelasi
antara tekanan LOS dan FSH (r = - 0,026, P = 0,06), LH (r = - 0,11, P = 0,44), progesteron (r
= - 0,08, P = 0,57), SHBG (r = - 0,03, P = 0,83) atau testosteron (r = 0,16, P = 0,27). Juga
tidak ada korelasi yang signifikan antara kombinasi tingkat estradiol dan ester dan tekanan
LOS (r = 0,28, P = 0,052).

Analisis regresi logistik

Kelompok premenopause
Pada analisis univariat, satu-satunya faktor yang terkait dengan
paparan asam yang berlebihan adalah ketebalan lipatan kulit [1,01 (1,002-1,02), P = 0,02]. Ini
disesuaikan dalam analisis multivariat. Meskipun SHBG dan testosteron berkorelasi dengan
peningkatan eksposur asam, tidak ada hubungan yang ditemukan pada analisis regresi
logistik dengan paparan asam berlebih.
Kelompok pascamenopause
Pada kelompok pascamenopause, tingkat FSH serum [1,02
(1,00-1,05), P = 0,05] dan merokok [5,09 (1,45-17,92), P = 0,01] dikaitkan dengan paparan
asam berlebih. Variabel-variabel ini disesuaikan untuk selanjutnya dalam analisis
multivariate

Analisis multivariat
Pada kelompok premenopause, ketebalan lipatan kulit, LH dan
SHBG diperiksa dalam analisis multivariat (Tabel 2) dan ketebalan lipatan kulit [1,02 (1,004-
1,029), P = 0,01] dan
Tingkat LH [1,06 (1,01–1.11), P = 0,03] dikaitkan dengan paparan asam berlebih. Pada
kelompok pascamenopause, ketebalan lipatan kulit, FSH dan merokok diperiksa dalam
analisis multivariat. Hanya ketebalan lipatan kulit [2,31 (1,35-3,93), P = 0,002] dikaitkan
dengan paparan asam berlebih. Tidak ada hubungan antara estradiol dan kadar estron dan
paparan asam berlebih.

Diskusi
Mengingat hubungan yang kuat antara GORD dan peningkatan BMI, setiap hubungan antara
hormon seks perempuan dan GORD mungkin akan dikacaukan oleh pengaruh BMI,
mengingat peningkatan kadar hormon seks dengan peningkatan BMI. Oleh karena itu pasien
dicocokkan oleh usia dan BMI untuk menentukan apakah ada hubungan antara peningkatan
kadar hormon serum dan refluks asam, terlepas dari pengaruh BMI. Meskipun seperti yang
diharapkan, peningkatan BMI berkorelasi dengan peningkatan paparan asam total pada
pemantauan pH 24 jam dan kadar hormon seks, setelah individu dicocokkan untuk usia dan
BMI, tidak ada hubungan yang ditemukan antara kadar hormon seks dan paparan asam
berlebih.
Penelitian sebelumnya menunjukkan adanya hubungan antara estrogen dan esofagitis dan
gejala refluks asam. Nilsson dkk. [2] menunjukkan hubungan tergantung dosis antara terapi
hormon pascamenopause dan endoscopic oesophagitis dan penelitian berbasis populasi
mengungkapkan bahwa ada hubungan yang kuat antara peningkatan BMI dan gejala GORD
pada wanita premenopause dan wanita pascamenopause pada terapi hormon [1]. Dua
penelitian berbasis populasi lainnya, satu di kembar, menyarankan bahwa terapi hormon
estrogen-based dikaitkan dengan GAMA gejala [14,15]. Kedua studi juga melaporkan bahwa
BMI merupakan faktor independen yang terkait dengan gejala GORD. Namun, penelitian
berbasis populasi besar lain mengevaluasi gejala GORD pada wanita pascamenopause pada
HRT dan menyimpulkan bahwa penggunaan HRT secara signifikan terkait dengan gejala
GORD tetapi peningkatan risiko gejala GORD tidak berbeda antara strata BMI yang berbeda,
menunjukkan bahwa ini adalah efek independen. BMI [16,17].
Studi berbasis populasi ini menunjukkan bahwa mungkin ada
menjadi hubungan antara peningkatan BMI dan gejala GORD melalui hormon seks wanita,
terutama estrogen. Namun, yang tidak jelas adalah apakah efek hormon seks wanita pada
gastro-oesophageal reflux tidak bergantung pada efek BMI. Studi kami menentukan bahwa
peningkatan BMI berkorelasi dengan tingkat hormon seks yang lebih tinggi pada wanita
premenopause dan pascamenopause tetapi tidak ada hubungan antara hormon seks wanita
dan paparan asam berlebih pada pemantauan pH, menunjukkan hubungan antara peningkatan
BMI dengan GORD lebih mungkin dimediasi. oleh mekanisme lain, seperti menambah
gradien tekanan gastrooesophageal [6]. Hasil penelitian ini mungkin berbeda dari studi kasus-
kontrol HRT dan gejala refluks, sebagai ukuran objektif dari refluks asam digunakan
daripada ukuran subjektif gejala refluks saja. Wanita yang mencari perhatian medis dan
mengambil HRT untuk gejala menopause mungkin lebih mungkin untuk mengeluh gejala
refluks, membingungkan hasil penelitian sebelumnya berdasarkan gejala refluks saja.

Telah disarankan bahwa estrogen dikaitkan dengan acid reflux melalui sintesis nitric oxide
yang meningkat, yang pada gilirannya menyebabkan relaksasi LOS [8,9,18]. GORD
gejala sering dimulai untuk pertama kalinya pada kehamilan dan menjadi semakin buruk
selama kehamilan [3]. Tekanan LOS juga telah terbukti menurun secara progresif selama
kehamilan, kembali normal setelah melahirkan [19]. Analisis tingkat serum estrone, estradiol
dan progesteron selama kehamilan dalam kaitannya dengan perubahan tekanan LOS
mengungkapkan hubungan linier antara penurunan tekanan LOS dan peningkatan progresif
dalam kadar hormon seks, menunjukkan bahwa estrogen dan progesteron mengurangi
tekanan LOS [10]. Hubungan langsung antara estradiol kemih dan kadar progesteron serum
dan peningkatan keparahan gejala GORD selama kehamilan telah disarankan tetapi data pada
tingkat hormonal diperoleh secara tidak langsung dari nilai normal yang dipublikasikan
selama kehamilan [20-22].

Namun, penting untuk diingat bahwa faktor-faktor lain seperti peningkatan tekanan
intragastrik akibat efek uterus gravid mungkin merupakan penyebab yang lebih penting untuk
refluks gastro-oesophageal selama kehamilan. Penurunan amplitudo kontraksi esofagus distal
selama kehamilan mengakibatkan gangguan motilitas esofagus, juga telah disarankan untuk
menjadi faktor dalam mempromosikan refluks asam di
kehamilan dengan menunda pembersihan asam [22]. Meskipun pada individu
pascamenopause dalam penelitian ini, tingkat estrone berkorelasi dengan tekanan LOS,
temuan ini adalah kebalikan dari korelasi negatif yang akan diharapkan jika oestrone
mengurangi tekanan LOS dan karena itu tidak mungkin menjadi temuan yang signifikan.

Ukuran sampel yang kecil dari penelitian ini adalah

diharapkan menjadi kelemahan yang signifikan. Namun, itu
ukuran sampel cukup dari perhitungan daya untuk memberikan kekuatan 80% untuk
mendeteksi perbedaan tingkat hormon seks antara kasus dan kontrol. Kesalahan statistik tipe
II tetap mungkin tetapi ukuran efek (rasio odds) dan interval kepercayaan sempit yang terkait
dengan tingkat hormon sangat menyarankan bahwa tidak mungkin ada hubungan antara
kadar hormon dan refluks asam setelah BMI dikendalikan. Ada saran dari sisa pembaur
dalam hasil penelitian. Meskipun orang yang cocok dengan kategori BMI sedemikian rupa
sehingga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam BMI antara kasus dan kontrol, ketebalan
lipatan kulit lebih tinggi pada kedua kelompok kasus. Ini menunjukkan kedua kelompok
kasus lebih gemuk, meskipun nilai BMI setara. Obesitas menghasilkan pengurangan SHBG
karena penghambatan sintesis hati SHBG oleh insulin, yang menghasilkan proporsi yang
lebih besar dari estradiol aktif yang tidak terikat. Wanita gemuk juga mengalami peningkatan
sintesis estrone melalui konversi androstenedione menjadi estron pada jaringan adiposa dan
ini adalah sumber utama estrogen pada wanita pascamenopause [22-26]. Kepentingan
potensial ketebalan lipatan kulit ditunjukkan oleh fakta bahwa ini terkait pada analisis
multivariat dengan paparan asam berlebih. Namun, ini tidak akan berdampak pada hasil
penelitian, karena lipatan kulit yang lebih tebal sebagai manifestasi obesitas yang tidak
terkendali akan diharapkan menghasilkan hubungan yang signifikan antara kadar hormon
seks dan paparan asam berlebih pada analisis univariat dan ini tidak terlihat.

Kelemahan potensial lain dari desain cross-sectional dari penelitian kami adalah bahwa kadar
hormon seks hanya diukur pada satu titik waktu dan bahwa pengukuran tunggal mungkin
tidak mencerminkan tingkat hormon seks rata-rata pada wanita premenopause. Namun, studi
berbasis populasi yang dijelaskan sebelumnya dalam diskusi kami menunjukkan hubungan
kausal antara estrogen dan refluks gastro-oesophageal. Tingkat estrogen tertinggi yang
beredar pada wanita premenopause terjadi antara hari 10-14 siklus menstruasi. Oleh karena
itu penelitian kami dirancang untuk menilai efek potensial maksimum estrogen pada paparan
asam esofagus pada wanita premenopause.

Kesimpulan
Kesimpulannya, peningkatan BMI berkorelasi dengan meningkatnya paparan asam pada
pemantauan pH dan peningkatan kadar estradiol premenopause dan estestan
pascamenopause. Namun, kadar hormon seks wanita tidak terkait dengan paparan asam
berlebih pada pemantauan pH setelah efek peningkatan BMI dikontrol.

Ucapan terima kasih

Konflik kepentingan
Tidak ada konflik kepentingan.