Mycophenloate + Sevelamer

Bukti kliinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemn

Dalam studi farmakokinetik, 3 pasien dewasa dan 6 pasien transplantasi ginjal pediatrik
mengambil mycophenolate dan ciclosporin diberikan sevelamer, baik sebagai dosis 1,6 g (orang
dewasa), atau dosis 1,2 g (anak-anak), atau selama 4 hari (dosis yang sama diberikan tiga kali
sehari). Usia rata-rata anak-anak adalah 12 tahun. Dosis tunggal sevelamer mengurangi AUC
mycophenolate sebesar 25%, dan beberapa dosis dengan sevelamer mengurangi AUC
mycophenolate sebesar 30%. Interaksi itu dianggap karena sevelamer mengurangi penyerapan
mikofenolat
Signifikansi klinis dari interaksi ini tidak jelas meskipun pabrikan mencatat bahwa penolakan graft
belum pernah dilaporkan.2 Akan tetapi, itu akan tampak bijaksana untuk memantau kadar
mikofenolat pada setiap pasien yang diberikan sevelamer. Pabrikan sevelamer merekomendasikan
agar mycophenolate diberikan setidaknya satu jam sebelum atau tiga jam setelah mengambil
sevelamer

Mycophenloate + Sirolamus
Tingkat asam mycophenolic yang lebih tinggi telah terlihat pada pasien transplantasi ginjal
yang menggunakan mycophenolate dengan sirolimus bila dibandingkan dengan pasien yang
sama yang memakai mycophenolate dengan siklosporin.

Bukti klinis dan mekanisme

Sebuah penelitian pada 12 pasien transplantasi ginjal menggunakan mycophenolate 1 g dua kali
sehari pada saat yang sama dengan sirolimus (dosis yang disesuaikan untuk mencapai terapi
melalui kadar 10 hingga 15 nanogram / mL), selama 30 hari menemukan bahwa AUC0-9 dari
metabolit aktif mycophenolate, asam mycophenolic, adalah 1,5 kali lipat lebih tinggi pada
kelompok yang diobati dengan sirolimus bila dibandingkan dengan kelompok yang sama dari 19
pasien yang memakai ciclosporin, bukan sirolimus. Sebuah penelitian pada 13 pasien transplantasi
ginjal mengambil mycophenolate 1 g dua kali sehari dengan sirolimus (melalui darah 10 hingga
20 nanogram / mL), menemukan bahwa level asam mycophenolic dan AUC secara signifikan lebih
tinggi pada pasien yang memakai sirolimus, dibandingkan dengan kelompok yang serupa. dari 17
pasien yang diberi ciclosporin, meskipun tingkat asam mycophenolic tertinggi adalah serupa.
Pengurangan dosis mikofenolat diperlukan pada 2 pasien di bulan pertama, 3 pasien lainnya di
bulan kedua dan 6 pasien di bulan ketiga (total 11 pasien), dibandingkan dengan kelompok
ciclosporin di mana 5 pasien membutuhkan pengurangan dosis mycophenolate. Insiden leucopenia
yang lebih tinggi pada bulan 1 dan 2 setelah transplantasi dilaporkan pada pasien yang memakai
sirolimus, daripada ciclosporin, dengan mycophenolate

Namun studi lain di 15 pasien transplantasi ginjal mengambil mycophenolate dengan sirolimus
melihat efek dari sirolimus pada dosis mycophenolate rejimen 500 mg, 750 mg, dan 1 g dua kali
sehari dan membandingkannya dengan efek ciclosporin pada mycophenolate 1 g dua kali sehari
dalam 12 serupa pasien. Mereka menemukan bahwa mycophenolate 750 mg dua kali sehari dengan
sirolimus menghasilkan AUC0-12 yang sebanding dan melalui asam mycophenolic tingkat untuk
mycophenolate 1 g dua kali sehari dengan ciclosporin.
Penanganan dan Menejemen
Ciclosporin diketahui menghambat metabolisme mycophenolate, menghasilkan tingkat asam
mycophenolic yang lebih rendah, lihat 'Mycophenolate + Ciclosporin atau Tacrolimus ’, hal.1067.
Apakah sirolimus secara khusus meningkatkan tingkat mycophenolate dibandingkan dengan
mycophenolate yang diambil sendiri tidak jelas, namun peningkatan kadar asam mycophenolic
telah dikaitkan dengan peningkatan risiko efek samping. 1-3 Para penulis salah satu studi
menunjukkan bahwa dosis mycophenolate harus dikurangi. dari 1 g hingga 750 mg dua kali sehari
pada pasien yang mengonsumsi sirolimus, karena ini menghasilkan nilai asam mycophenolic yang
sebanding dengan dosis yang dianjurkan mycophenolate 1 g dua kali sehari dengan ciclosporin.
Namun, sampai informasi lebih lanjut tersedia, pasien yang memakai mycophenolate dan berubah
dari ciclosporin menjadi sirolimus harus dimonitor secara ketat untuk tanda-tanda efek samping,
dan dosis mycophenolate berkurang.

Mycophenolate + St John’s wort (Hypericum perforatum)

St John's wort tampaknya tidak mengubah farmakokinetik mikofenolat.
Bukti klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen
Dalam studi farmakokinetik, 8 pasien cangkok ginjal yang stabil mengambil mycophenolate dan
tacrolimus diberi 600 mg ekstrak wort St John (Jarsin 300) setiap hari selama 14 hari. Penelitian
ini dimaksudkan untuk membuat penyesuaian dosis untuk menjaga tingkat asam mycophenolic
dalam kisaran yang diinginkan, tetapi penyesuaian dosis tidak ditemukan diperlukan pada salah
satu dari 8 pasien.

Mycophenolate + Voriconazole
Vorikonazol tidak berpengaruh pada farmakokinetik 1g dosis tunggal mycophenolate

Sirolamus + ACE Inhibitor

Bukti Klinis
Sebuah penelitian pada 52 pasien transplantasi ginjal menggunakan sirolimus 2 sampai 5 mg setiap
hari dengan ramipril 2,5 hingga 5 mg setiap hari menemukan bahwa 5 dari pasien ini
mengembangkan edema lidah yang tidak mengancam nyawa dalam satu bulan sejak mulai
ramipril. Semua pasien ini telah mengambil ramipril sebelum transplantasi tanpa efek samping
atau tanda-tanda angioedema. Edema lidah sembuh dalam 2 minggu menghentikan ramipril. Para
penulis mencatat bahwa pada saat itu semua 5 pasien mengkonsumsi sirolimus 5 mg setiap hari
dan ramipril 5 mg setiap hari, dengan tingkat sirolimus mereka di ujung yang lebih tinggi dari
kisaran antara 16 hingga 20 nanogram / mL. Tiga bulan setelah transplantasi, ketika sirolimus telah
distabilkan dengan dosis yang lebih rendah 2 hingga 4 mg setiap hari, menghasilkan kadar 8
sampai 12 nanogram / mL, ramipril direstart pada 2,5 mg setiap hari tanpa efek samping. Seorang
pasien transplantasi ginjal mengambil sirolimus 9 mg setiap hari mengembangkan edema non-
pitting dari kelopak mata, pipi dan bibir ketika dia mulai mengambil ramipril (dosis tidak
ditentukan) .2 Pasien transplantasi ginjal lain yang telah mengambil enalapril 2,5 mg setiap hari
selama dua bulan mengembangkan eritema kulit lesi dengan edema non-pitting pada leher, wajah
dan dada 9 hari setelah dia dialihkan dari tacrolimus ke sirolimus 2 mg setiap hari. Gejala
diselesaikan pada kedua pasien ketika inhibitor ACE dihentikan dan terapi kortikosteroid
meningkat

Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Inhibitor ACE saja dapat menyebabkan angioedema tetapi dalam penelitian di atas, semua 5 pasien
sebelumnya telah mengambil inhibitor ACE tanpa reaksi alergi atau efek samping. Meskipun tidak
mengancam jiwa, laporan ini tentang edema menunjukkan bahwa peringatan harus digunakan
ketika memulai ACE inhibitor pada pasien yang sudah menggunakan sirolimus atau ketika
memulai sirolimus di seorang pasien mengambil inhibitor ACE. Efeknya mungkin terkait dengan
dosis, dengan dosis yang lebih tinggi dari kedua obat yang berpotensi menimbulkan risiko lebih
besar

Sirolimus atau Tacrolimus + Amiodaron

Ada laporan kasus yang terisolasi dari peningkatan tingkat sirolimus dan tacrolimus yang
terkait dengan penggunaan amiodaron secara bersamaan pada pasien pediatrik

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Seorang pasien transplantasi jantung berusia 2 tahun diberikan tacrolimus 0,02 mg / kg sehari
diberikan amiodarone untuk mengontrol aritmia ventrikel. Tingkat paladium tacrolimusnya
dilaporkan dalam kisaran target 8 hingga 10 mikrogram / L pada hari ke-1 dan hari ke-3 setelah
memulai amiodarone. Dia kemudian beralih dari tacrolimus ke sirolimus 0,06 mg / kg setiap hari,
meningkat menjadi 0,12 mg / kg setelah 2 hari, dengan tacrolimus terus sampai tingkat sirolimus
terapeutik tercapai. Tingkat sirolimus dan tacrolimus level 9 hari setelah memulai amiodarone
ditemukan masing-masing 53 mikrogram / L dan 13 mikrogram / L. Selanjutnya dosis sirolimus
ditunda dan tacrolimus dihentikan. Tingkat sirolimus dibangkitkan selama 14 hari lebih lanjut.
Sirolimus dimulai kembali dengan dosis yang lebih rendah (0,03 mg / kg setiap hari) tetapi tingkat
tetap di atas 10 mikrogram / L dan dosis sirolimus berkurang lebih lanjut menjadi 0,02 mg / kg
setiap hari. 1 Peningkatan kadar kedua obat dikaitkan dengan interaksi dengan amiodarone, yang
dapat menghambat cytochrome P450 isoenzim CYP3A4, dan mempengaruhi P-glikoprotein, yang
memiliki efek pada metabolisme dan pembebasan trolimus dan sirolimus

Para penulis laporan ini memberi tahu bahwa, karena waktu paruh sirolimus yang panjang, dan
kesulitan dalam mengurangi kadar yang meningkat dengan cepat, resep harus mempertimbangkan
mengurangi dosis sirolimus dan tacrolimus sebelum memulai amiodarone1 daripada menunggu
interaksi terjadi. Mereka juga menyarankan lebih sering memantau tingkat sirolimus dan
tacrolimus jika amiodarone juga diberikan. Ini tampaknya merupakan satu-satunya laporan yang
dipublikasikan dari interaksi ini saat ini.
Sirolamus + Azole
Tingkat Sirolimus secara nyata dibangkitkan oleh ketoconazole, dan itraconazole,
posaconazole dan vorikonazid tampaknya berinteraksi sama. Clotrimazole juga diprediksi
berinteraksi dengan sirolimus. Sebuah laporan kasus menunjukkan bahwa flukonazol juga
meningkatkan kadar sirolimus. Secara teori adalah mungkin bahwa gel oral miconazole
juga dapat berinteraksi dengan sirolimus

Bukti Klinis
a. Fluconazole
Seorang pasien mengambil sirolimus setelah transplantasi ginjal diberi flukonazol 200 mg setiap
hari untuk kandidiasis esofagus. Karena interaksi diantisipasi, dosis sirolimus berkurang dari 4
hingga 3 mg setiap hari. Setelah 4 hari, tingkat sirolimus meningkat dari sekitar 10 mikrogram / L
menjadi 22,8 mikrogram / L. Dosis sirolimus kemudian dikurangi menjadi 2 mg setiap hari, tetapi
pada hari ketujuh pengobatan flukonazol tingkat sirolimus telah mencapai 35 mikrogram / L,
setelah itu mereka mulai jatuh. Pasien kemudian mengalami hiperkalemia dan meninggal.1
Tingkat sirolimus pasien transplantasi ginjal lain meningkat hampir lima kali lipat sekitar 3 minggu
setelah ia mulai mengambil flukonazol.

b. Itraconazol
Pasien transplantasi jantung hanya memerlukan setengah dari dosis sirolimus normalnya
pertahankan level palung yang sama ketika dia mengambil itraconazole 400 mg setiap hari selama
setahun.2 Seorang pasien transplantasi ginjal mengambil sirolimus 5 mg setiap hari diberikan dosis
awal itrakonazol 600 mg setiap hari pada hari pasca transplantasi 10 diikuti 400 mg setiap hari.
Tingkat sirolimus palung subterapeutik pada 6,8 nanogram / mL satu hari setelah memulai
itrakonazol sehingga dosis sirolimus meningkat menjadi 10 mg setiap hari. Tingkat sirolimus
kemudian meningkat dengan cepat dan mencapai tingkat 82,5 nanogram / mL 6 hari setelahnya
itraconazole dimulai. Seorang pasien transplantasi sel induk hematopoetik mengambil itrakonazol
200 mg dua kali sehari diubah dari tacrolimus menjadi sirolimus 7 mg setiap hari. Dosis sirolimus
dikurangi menjadi 5 mg setiap hari 6 hari kemudian karena tingkat sirolimus adalah 17,5 nanogram
/ mL (rentang terapeutik 5 hingga 15 nanogram / mL). Tingkat sirolimus ditemukan menjadi 35,6
nanogram / mL dua hari kemudian dan sirolimus dihentikan sampai level turun kembali ke kisaran
normal. Itu kemudian dimulai kembali dan dosis disesuaikan antara 0,5 mg dan 2 mg setiap hari
sesuai dengan tingkat

c. Ketoconazol
Sebuah studi klinis pada 23 subjek sehat menemukan bahwa saat mengonsumsi ketoconazole 200
mg setiap hari selama 10 hari, kadar serum maksimum dan AUC dosis tunggal 5 mg sirolimus
meningkat 4,3 kali lipat dan 10,9 kali lipat, masing-masing. Dalam sebuah penelitian pada 6 pasien
transplantasi ginjal, ciclosporin adalah berhenti karena episode toksisitas atau penolakan dan
sirolimus dimulai. Mereka diberi dosis sirolimus yang lebih rendah dari yang direkomendasikan
(250 hingga 500 mikrogram setiap hari) tetapi juga diberikan ketoconazole 100 hingga 200 mg
setiap hari, disesuaikan untuk mempertahankan tingkat sirolimus dalam rentang terapeutik.
Kreatinin serum pasien membaik dan berkurang dari 230 micromol / L menjadi 194 micromol / L.
d. Voriconazol
Vorikonazol 400 mg dua kali sehari selama satu hari, kemudian 200 mg dua kali sehari 8 hari
meningkatkan kadar serum dan AUC secara signifikan 2 mg dosis sirolimus sekitar 7 kali lipat dan
11 kali lipat, masing-masing.7 Dalam sebuah penelitian retrospektif dari pasien transplantasi sel
punca hematopoietik alogenik, 11 pasien ditemukan telah menerima sirolimus dan vorikonazol
selama rata-rata 33 hari (kisaran, 3 hingga 100 hari). Tiga pasien mengalami peningkatan tingkat
sirolimus antara 10 dan 19 nanogram / mL dan toksisitas serius terjadi pada 2 dari mereka. Delapan
pasien lainnya memiliki dosis sirolimus berkurang 90% ketika vorikonazol dimulai, sebagai
antisipasi interaksi. Melalui tingkat sirolimus mirip dengan sebelum pemberian vorikonazol dan
tidak ada toksisitas signifikan dari kedua obat yang ditemukan. 8 Pasien yang mengambil
sirolimus, yang memiliki peningkatan kadar sirolimus dengan itraconazole, diberikan vorikonazol,
dan dosis sirolimus diturunkan menjadi 0,5 mg setiap hari sebagai antisipasi interaksi yang serupa.
Tingkat palung sirolimus adalah 6,4 nanogram / mL, sekitar rentang normal pasien, dua hari
setelah memulai vorikonazol.

Mekanisme
Ketoconazole, itraconazole, posaconazole dan vorikonazol adalah penghambat poten sitokrom
P450 isoenzim CYP3A4, isoenzim yang setidaknya bertanggung jawab untuk metabolisme
sirolimus. Oleh karena itu, zat-zat ini mungkin menyebabkan peningkatan kadar sirolimus dengan
menghambat metabolisme. Flukonazol dan mikonazol juga menghambat CYP3A4, tetapi kurang
poten daripada ketoconazole. Oleh karena itu tingkat sirolimus meningkat ketika flukonazol
diberikan, tetapi peningkatannya tidak sebesar yang terlihat pada ketoconazole. Sirolimus juga
merupakan substrat untuk P-glikoprotein dan, karena antijamur azol dapat menghambat P-
glikoprotein usus, ini juga dapat berkontribusi pada interaksi dengan meningkatkan
bioavailabilitas oral sirolimus.

Penanganan dan Menejemen

Penggunaan simultan sirolimus dikontraindikasikan oleh produsen vorikonazol. Kenaikan tingkat
sirolimus yang disebabkan oleh vorikonazol mungkin terlalu besar untuk ditampung dengan
mudah dengan mengurangi dosis sirolimus. Satu studi menemukan bahwa pengurangan empiris
awal dalam dosis sirolimus sebesar 90% pada awal pengobatan dengan vorikonazol sudah
memadai. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi keamanan rejimen
tersebut.
Para produsen sirolimus mengatakan bahwa penggunaan inhibitor yang kuat secara bersamaan
CYP3A4, termasuk ketoconazole, vorikonazol dan itrakonazol tidak dianjurkan, tetapi perhatikan
bahwa setiap pasien yang diberi obat ini harus melalui tingkat sirolimus yang dipantau secara ketat
baik selama penggunaan dan setelah mereka dihentikan. Clotrimazole dan posaconazole diprediksi
berinteraksi sama. Flukonazol, meskipun penghambat CYP3A4 yang lebih lemah daripada
ketoconazole, vorikonazol atau itrakonazol, telah dilaporkan berinteraksi dalam dua kasus. Tingkat
plasma Sirolimus harus dipantau selama pengobatan dengan dan setelah penarikan dari setiap
antijamur ini.
Tampaknya tidak ada laporan tentang interaksi antara miconazole dan sirolimus. Namun, sebagian
besar gel lisan miconazole (baik dosis resep maupun tanpa resep) dapat tertelan dan oleh karena
itu penyerapan sistemik yang adekuat dapat terjadi untuk menghasilkan interaksi. Produsen gel
oral miconazole merekomendasikan pemantauan ketat dan kemungkinan pengurangan dosis
sirolimus jika kedua obat diberikan. Interaksi dengan miconazole intravaginal biasanya tidak
diharapkan karena serapan sistemiknya biasanya sangat rendah (kurang dari 2%).

Sirolamus + Calcium Chanel Blocker

Bukti klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Sebuah studi, acak silang di 18 subyek sehat menemukan bahwa satu Dosis oral diltiazem 120 mg
meningkatkan AUC dan kadar serum maksimum satu dosis tunggal 10 mg sirolimus masing-
masing sebesar 60% dan 43%. Farmakokinetik diltiazem dan metabolitnya adalah tidak berubah.
Alasan yang mungkin untuk interaksi ini adalah bahwa diltiazem menghambat sitokrom P450
isoenzim CYP3A4 di dinding usus dan hati, yang merupakan rute utama metabolisme sirolimus.
Diltiazem mungkin juga menghambat aktivitas P-glikoprotein, yang menyebabkan peningkatan
penyerapan sirolimus. 1 Ini adalah penelitian dosis tunggal, tetapi bukti menunjukkan bahwa
interaksi ini juga akan terjadi dengan beberapa dosis kedua obat, untuk itu alasan produsen
merekomendasikan pemantauan darah secara keseluruhan dan kemungkinan pengurangan dosis
sirolimus (berdasarkan kadar sirolimus) jika diltiazem digunakan secara bersamaan. Dalam 26
subyek sehat penggunaan bersamaan larutan oral sirolimus 2 g setiap hari dan verapamil 180 mg
setiap 12 jam menghasilkan peningkatan kadar maksimum sirolimus dan AUC, masing-masing
2,3 kali lipat dan 2,2 kali lipat, dan peningkatan maksimum tingkat dan AUC dari S-verapamil 1,5
kali lipat. Pabrikan mencatat bahwa penghambat kanal kalsium lain yang menghambat CYP3A4
mungkin berinteraksi sama, dan mereka secara khusus menyebutkan nicardipine Nifedipine [yang
tidak menghambat CYP3A4] dikatakan tidak berinteraksi, dan sebuah penelitian yang
membandingkan 16 pasien yang menggunakan nifedipine dan sirolimus dengan 10 pasien yang
memakai sirolimus saja tidak menemukan perbedaan signifikan dalam farmakokinetik sirolimus
antara kedua kelompok

Sirolamus + Siklosporoin
Ciclosporin meningkatkan kadar serum sirolimus, dan ini dapat dikurangi dengan
memberikan obat setidaknya 4 jam. Penggunaan bersamaan selama lebih dari 3 hingga 4
bulan kemungkinan meningkatkan toksisitas ginjal, dan harus digunakan dengan hati-hati
hanya ketika manfaat lebih besar daripada risikonya. Sirolimus telah dilaporkan
meningkatkan kadar ciclosporin.

Bukti Klinis
a. Effect siklosporin
Sebuah penelitian secara acak menemukan bahwa ketika sirolimus ditambahkan ke regimen
ciclosporin / kortikosteroid pada pasien transplantasi ginjal, tingkat ciclosporin steady-state tetap
tidak berubah. Tekanan darah, laju filtrasi glomerulus, tingkat kreatinin, kadar trigliserida dan hati
enzim (ALT, AST) tidak berubah. Sebuah studi farmakokinetik 2 minggu di 40 pasien
transplantasi ginjal menemukan bahwa sirolimus 0,5-6,5 mg / m 2 diberikan dua kali sehari tidak
mempengaruhi farmakokinetik ciclosporin 75 ke 400 mg dua kali sehari. Para pasien juga
mengonsumsi prednisone.2 Dua terkait studi pada pasien transplantasi ginjal menegaskan tidak
adanya efek dari sirolimus pada farmakokinetik ciclosporin. Demikian pula, dalam penelitian lain
pada subyek sehat, dosis tunggal sirolimus tidak mempengaruhi farmakokinetik dari dosis tunggal
ciclosporin (formulasi mikroemulsi, Neoral) ketika diberikan baik pada saat yang sama atau 4 jam
terpisah

b. Efek Sirolamus
Dalam studi dosis tunggal pada subyek sehat, ciclosporin (formulasi mikroemulsi, Neoral)
diberikan 4 jam sebelum sirolimus meningkatkan kadar serum maksimum sirolimus 1,4 kali lipat
dan meningkatkan AUC 1,8 kali lipatnya. Ketika obat diberikan pada saat yang sama, efeknya
bahkan lebih besar, dengan peningkatan 2,2 kali lipat pada tingkat sirolimus maksimum dan
peningkatan 3,3 kali lipat dalam AUC. Penelitian ini mengkonfirmasikan temuan dari studi
beberapa dosis sebelumnya pada transplantasi ginjal. penerima, dan hasil serupa telah terlihat
dalam penelitian lain. Ciclosporin 300 mg diambil pada saat yang sama, 2 jam setelah, atau 4 jam
setelah sirolimus 5 mg meningkatkan AUC sirolimus dengan 183%, 141%, dan 80%, masing-
masing, tetapi ketika sirolimus diambil 2 jam sebelum ciclosporin, ada tidak ada peningkatan AUC
atau tingkat puncak sirolimus. Produsen sirolimus AS juga menyajikan data yang menunjukkan
bahwa larutan oral ciclosporin (Sandimmune) diberikan pada saat yang sama dengan sirolimus,
peningkatan tingkat sirolimus melalui 67% hingga 86% pada 150 pasien dengan psoriasis

Mekanisme
Tampaknya ciclosporin menghambat metabolisme sirolimus oleh sitokrom P450 isoenzim
CYP3A4 di usus dan hati yang menyebabkan peningkatan kadar sirolimus.P-glikoprotein
penghambatan juga dapat berkontribusi terhadap interaksi

Penagnagan dan Menejemen

Interaksi yang mapan. Produsen merekomendasikan bahwa sirolimus harus diberikan 4 jam setelah
ciclosporin mikroemulsi, dan konsisten, baik dengan atau tanpa makanan.5,9 Meskipun demikian,
mungkin masih perlu untuk mengurangi dosis sirolimus. 4 Fungsi ginjal harus dimonitor secara
ketat, dan jika tingkat serum kreatinin meningkat, penghentian sirolimus atau ciclosporin harus
dipertimbangkan.5 Jika ciclosporin ditarik, dosis sirolimus perlu dinaikkan empat kali lipat untuk
memperhitungkan tidak adanya interaksi (diperlukan peningkatan dua kali lipat) dan kebutuhan
untuk peningkatan imunosupresi ( dua kali lipat peningkatan diperlukan). Target melalui tingkat
sirolimus 12 hingga 20 nanogram / mL (uji kromatografi) dianjurkan ketika ciclosporin telah
ditarik.
Penggunaan bersamaan dari kedua obat meningkatkan risiko mengembangkan sindrom uraemic /
thrombotic haemolytic inhibitor-induced inhibitor thrombocytopenic purpura / microangiopathy
trombotik. Peningkatan risiko trombosis arteri hepatika, yang menyebabkan hilangnya korupsi dan
/ atau kematian pada kebanyakan kasus, juga telah terlihat dalam studi klinis pada pasien
transplantasi hati de novo menggunakan sirolimus dengan ciclosporin, dan produsen tidak
merekomendasikanmenggunakan sirolimus pada pasien transplantasi hati atau paru sebagai
keselamatan dan keefektifan belum terbukti

Sirolamus + Kortikosteroid

Metilprednisolon intravena tidak berpengaruh pada tingkat sirolimus. Sirolimus sedikit

meningkatkan kadar prednisolon (berasal dari prednison), tetapi ini mungkin tidak relevan
secara klinis.
Bukti klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

a. Metilprednisolon
Ketika 14 pasien mengambil sirolimus (dan juga menggunakan azathioprine atau
mycophenolate) diberikan methylprednisolone sebagai bolus intravena harian selama 1 sampai 5
hari (dosis total antara 500 mg dan 3 g) konsentrasi sirolimus trough tidak berubah secara
signifikan. Tidak ada tindakan pencegahan tambahan yang diperlukan pada penggunaan
bersamaan
b. Prednisolon atau Prednison
Dalam sebuah penelitian pada pasien transplantasi ginjal mengambil ciclosporin dan prednisone
5 hingga 20 mg setiap hari, hanya perubahan kecil hingga sedang yang terjadi pada farmakokinetik
prednisolon ketika sirolimus 6 hingga 13 mg / m2 diberikan setiap hari selama 2 minggu. Tingkat
prednisolon plasma maksimum dinaikkan sebesar 14%, dan AUC dibesarkan oleh 18%. Relevansi
klinis dari temuan ini tidak pasti, tetapi cenderung kecil.

Sirolamus + CYP3A4 Induser

Bukti klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemn

Sirolimus secara ekstensif dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4 di dinding usus
dan oleh protein pengangkut obat P-glikoprotein: obat yang menyebabkan aktivitas mereka
diprediksi menurunkan sirolimus.
Tingkat Rifampisin dan phenytoin dikenal sebagai enzim ampuh inducers, dan telah terlihat untuk
menurunkan tingkat sirolimus, dan produsen memprediksi bahwa carbamazepine, phenobarbital
(dan dengan demikian, primidone), dan St John's wort akan berinteraksi sama. Prediksi ini belum
dikonfirmasi, tetapi tentu saja akan lebih bijaksana untuk memantau tingkat sirolimus secara dekat
jika salah satu dari obat ini digunakan secara bersamaan. Dalam kasus wort St John, mungkin yang
terbaik adalah menghindari kombinasi bersama-sama (lihat 'interaksi obat-ramuan'. Yang harus
diingat adalah sejauh mana efek yang mendorong dari obat-obatan ini tidak identik, sehingga efek
yang sangat ditandai seperti yang diamati dengan rifampisin mungkin tidak terjadi; meskipun
demikian interaksi mungkin masih penting secara klinis

Sirolamus + CYP3A4 Inhibiitor

Obat yang menghambat sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 diprediksi meningkatkan kadar
sirolimus. Pemantauan dianjurkan.

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemn

Sirolimus secara ekstensif dimetabolisme oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 di dinding usus
dan oleh protein pengangkut obat, P-glikoprotein: obat yang menghambat aktivitas mereka dapat
meningkatkan kadar sirolimus. Ketoconazole dan voriconazole’ diltiazem dan verapamil,
Erythromycin, dan nelfinavir, telah terbukti meningkatkan level sirolimus, dan pabrikan menamai
sejumlah orang lain yang juga menghambat CYP3A4, yang mereka prediksikan akan berinteraksi
sama. Mereka daftar bromocriptine (meskipun tampaknya tidak ada interaksi yang dilaporkan
dengan bromocriptine karena penghambatan CYP3A4), cimetidine, dan danazol.
Prediksi ini belum dikonfirmasi, tetapi akan bijaksana untuk memantau tingkat sirolimus secara
ketat jika obat ini digunakan secara bersamaan. Apa yang harus diingat adalah bahwa tingkat efek
penghambatan obat ini tidak identik, sehingga efek yang sangat ditandai seperti yang diamati
dengan ketoconazole mungkin tidak terjadi, namun interaksi tersebut mungkin masih penting
secara klinis. Jus grapefruit juga menghambat CYP3A4 (berpotensi meningkatkan tingkat
sirolimus), dan dalam hal ini produsen menyarankan penggunaan yang bersamaan harus dihindari.

Sirolimus + Makrolida

Dua pasien mengalami peningkatan besar pada tingkat sirolimus mereka ketika mereka
diberi eritromisin. Makrolida lain diharapkan berinteraksi sama.

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Sebuah laporan kasus menggambarkan 2 pasien yang mengonsumsi sirolimus yang juga diberikan
eritromisin 1 g tiga kali sehari untuk dugaan Legionella pneumonia. Meskipun pengurangan dosis
sirolimus, tingkat sirolimus dari kedua pasien meningkat lima kali lipat
Produsen memprediksi bahwa inhibitor lain dari CYP3A4 (namanya klaritromisin dan
telithromycin) akan berinteraksi sama, dan harus dihindari. Produsen telitromisin khusus
menyarankan bahwa jika penggunaan bersamaan diperlukan, tingkat sirolimus harus dimonitor
dan dosis diubah sesuai kebutuhan, baik ketika memulai perawatan dan juga kapan telithromycin
dihentikan
Produsen sirolimus juga menyebut troleandomycin sebagai moderat inhibitor CYP3A4, yang
mungkin berinteraksi. Namun, troleandomycin cenderung menjadi penghambat CYP3A4 yang
lebih poten daripada klaritromisin, sehingga akan terlihat bijaksana untuk setidaknya memantau
penggunaan bersamaan secara bersamaan, atau bahkan mempertimbangkan menghindari
kombinasi, seperti yang direkomendasikan dengan klaritromisin

Sirolimus + Miscellaneous

Para produsen sirolimus mencatat bahwa cisapride dan metoclopramide dapat

meningkatkan kadar sirolimus, meskipun tampaknya tidak ada laporan yang
dipublikasikan dari interaksi ini. Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan yang
ditemukan dengan asiklovir, digoxin, glibenclamide atau kotrimoksazol. Ada laporan kasus
terisolasi dari atorvastatin yang meningkatkan sirolimus melalui tingkat serum dua kali
lipat pada satu pasien, dan pengurangan dalam dosis sirolimus diperlukan

Sirolimus + Phenytoin
Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen
Seorang gadis 11 tahun dengan transplantasi ginjal mengambil phenytoin mulai mengambil
sirolimus 30 mikrogram / kg dua kali sehari setelah episode penolakan akut. Dosis sirolimus
meningkat sepuluh kali lipat selama beberapa minggu ke depan dalam upaya untuk mencapai
target melalui tingkat 10 hingga 20 nanogram / mL, dan dua episode selanjutnya dari penolakan
akut terjadi.
Sekitar satu bulan setelah sirolimus dimulai, tacrolimus ditambahkan, dan fenitoinnya dihentikan.
Selama beberapa minggu berikutnya, tingkat sirolimus naik menjadi sekitar 40 nanogram / mL.
Dosis sirolimus awal 5 mg tingkat sirolimus subterapeutik yang diproduksi setiap hari. Dia
kemudian distabilkan mengambil sirolimus 15 mg setiap hari, dengan tingkat melalui kurang dari
5 nanogram / mL. Phenytoin dihentikan, dan sekitar 5 hari kemudian tingkat sirolimusnya
ditemukan sekitar 15 hingga 20 nanogram / mL. Setelah 5 hari berikutnya, dosis sirolimus
dikurangi menjadi 10 mg setiap hari. Para penulis laporan ini menunjukkan bahwa dosis sirolimus
tinggi awal diperlukan sebagai fenitoin, penginduksi poten sitokrom P450 isoenzim CYP3A4,
meningkatkan metabolisme sirolimus, yang terutama dimetabolisme oleh isoenzim ini. Ketika
fenitoin ditarik, metabolisme sirolimus kembali normal, menghasilkan tingkat sirolimus yang
tinggi
Pasien kemudian sembuh Ini tampaknya menjadi satu-satunya laporan dari interaksi ini, tetapi
mereka konsisten dengan cara kedua obat diketahui berinteraksi. Oleh karena itu tampaknya
bijaksana untuk memantau tingkat sirolimus pada setiap pasien di antaranya fenitoin dimulai atau
ditarik, dan untuk menyesuaikan dosis yang diperlukan.

Sirolamus + Protease Inhibitor

Nelfinavir meningkatkan tingkat sirolimus pada satu pasien. Protease inhibitor lainnya
diprediksi juga meningkatkan kadar sirolimus

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Seorang pasien transplantasi hati yang HIV positif, mengonsumsi sirolimus 5 mg setiap hari
diberikan nelfinavir 250 mg dua kali sehari (seperlima dari dosis normal), lamivudine dan
zidovudine. Tiga minggu kemudian, karena jumlah darah yang berkurang, kadar darah
sirolimusnya diperiksa, dan ditemukan 24,7 nanogram / mL. Dosis sirolimusnya dikurangi menjadi
3 mg setiap hari dan kemudian 2 mg setiap hari dan tingkatannya diperiksa ulang 5 hari kemudian.
Tingkat sirolimus palung ditemukan 4,6 nanogram / mL, yang hampir lima kali lipat lebih tinggi
dari tingkat palung 3 pasien kontrol yang mengonsumsi sirolimus 5 hingga 7 mg setiap hari tetapi
tidak menggunakan nelfinavir. Tingkat puncak dan AUC juga jauh lebih tinggi pada pasien yang
menggunakan nelfinavir
Produsen menunjukkan bahwa sirolimus secara ekstensif dimetabolisme oleh sitokrom P450
isoenzim CYP3A4 dan dibersihkan oleh P-glikoprotein, sehingga obat seperti protease inhibitor,
yang menghambat aktivitasnya dapat meningkatkan kadar sirolimus. Pemantauan ketat dengan
penyesuaian dosis direkomendasikan selama penggunaan bersamaan sirolimus dan nelfinavir, atau
protease inhibitor lainnya.

Sirolamus + Rifampisin

Rifampisin (rifampisin) secara signifikan menurunkan tingkat sirolimus. Rifabutin dan

rifapentin diprediksi berinteraksi sama, meskipun pada tingkat lebih rendah.
Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Sebuah studi klinis pada 14 subyek sehat menemukan bahwa rifampisin (rifampisin) 600 mg setiap
hari selama 6 hari meningkatkan pembersihan satu dosis 10 mg oral sirolimus 5,5 kali lipat, dan
mengurangi AUC dan kadar serum maksimal sirolimus masing-masing sebesar 82% dan 71%.
Rifampisin adalah penginduksi kuat dari sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, isoenzim oleh yang
sirolimus dimetabolisme. Oleh karena itu penggunaan bersamaan meningkat metabolisme
sirolimus dan mengurangi tingkatnya. Para produsen mengatakan itu penggunaan bersamaan tidak
disarankan. Rifabutin [penghambat CYP3A4 yang lemah] dan rifapentin [inhibitor CYP3A4
sedang] diprediksi juga menurunkan tingkat sirolimus, tetapi tidak pada tingkat yang sama seperti
rifampicin. Namun, penggunaan bersamaan rifabutin tidak dianjurkan

Tacrolimus + ACE Inhibitor and Angiotensin II Receptor Antagonis

Candesartan dan losartan tampaknya tidak mempengaruhi farmakokinetik tacrolimus,
meskipun penggunaan bersamaan dapat meningkatkan risiko pengembangan hiperkalemia.

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Sebuah penelitian pada 12 pasien transplantasi ginjal mengambil tacrolimus dua kali sehari selama
12 hari dengan candesartan cilexetil (2 mg setiap hari selama 3 hari, kemudian 4 mg setiap hari
selama 3 hari, dan kemudian 16 mg setiap hari selama 3 hari) menemukan bahwa farmakokinetik
tacrolimus tidak berubah. Fungsi ginjal tetap stabil dan tidak berubah, dan tidak ada efek samping
yang dilaporkan. Studi lain dalam kelompok 21 pasien transplantasi ginjal mengambil tacrolimus
tidak ditemukan signifikan perubahan kreatinin serum atau tingkat tacrolimus ketika mereka juga
mengonsumsi candesartan cilexetil 4 hingga 12 mg setiap hari selama satu tahun. Kadar kalium
serum dilaporkan telah meningkat rata-rata 0,34 mmol / L, meskipun tidak jelas dari penelitian
jika ini secara khusus pada kelompok tacrolimus atau juga termasuk kelompok lain yang
mengambil candesartan dan ciclosporin. Sebuah studi pada pasien transplantasi ginjal mengambil
tacrolimus dan diberikan losartan 50 mg setiap hari selama 12 minggu (beberapa menerima 100
mg setiap hari dari minggu 8) untuk hipertensi tidak menemukan perubahan signifikan dalam
tingkat tacrolimus. Hiperkalemia transien terjadi pada 4 dari 67 pasien
Tacrolimus dapat menyebabkan nefrotoksisitas dan hiperkalemia, dan dengan demikian keduanya
fungsi ginjal dan kadar potasium harus dipantau ketika ACE inhibitor atau antagonis reseptor
angiotensin II juga diberikan.

Tacrolimus + Antasida
Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa beberapa antasid mungkin mengurangi
kadar tacrolimus dalam darah, tetapi kepentingan klinis ini menunggu konfirmasi.

Sebuah laporan yang sangat singkat menyatakan bahwa secara luas bervariasi melalui tacrolimus
plasma tingkat telah terlihat pada pasien yang mengkonsumsi natrium bikarbonat dekat dengan
saat tacrolimus diberikan, dan bahwa penggunaan natrium bikarbonat menghasilkan kadar
tacrolimus darah yang lebih rendah. Tidak ada rincian yang diberikan. Disarankan bahwa
administrasi mereka harus dipisahkan setidaknya 2 jam, atau natrium bikarbonat digantikan oleh
natrium sitrat dan asam sitrat, untuk memastikan tingkat tacrolimus palung stabil tercapai.
Studi in vitro juga menemukan bahwa gel aluminium hidroksida dan magnesium oksida dapat
menyebabkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi tacrolimus karena degradasi yang
diperantarai pH dan sebagai hasilnya disarankan bahwa pemberian antasid dan tacrolimus harus
dipisahkan.

Namun, sebuah penelitian pada 18 pasien transplantasi ginjal menemukan bahwa penggunaan
bersamaan dari Maalox (aluminium / magnesium hidroksida) atau natrium bikarbonat tidak
mengurangi tingkat darah tacrolimus dan tidak ada pasien yang membutuhkan peningkatan dosis
tacrolimus.

Lebih banyak penelitian diperlukan untuk mengkonfirmasi dan menilai sejauh mana dan
pentingnya klinis dari interaksi ini, tetapi pemantauan yang baik akan tepat jika tacrolimus
diberikan dengan antasid apa pun, menjadi siaga untuk kebutuhan untuk memisahkan
dosis paling sedikit 2 jam.

Tacrolimus + Azol
Ketika tacrolimus diberikan secara oral, kadar serumnya sangat banyak meningkat oleh
flukonazol oral, dan pengurangan dosis tacrolimus mungkin diperlukan. Itraconazole,
ketoconazole, posaconazole, vorikonazol, dan clotrimazole oral, juga meningkatkan
tacrolimus. Ada beberapa bukti bahwa tingkat tacrolimus intravena minimal dipengaruhi
oleh flukonazol dan ketokonazol. Secara teori adalah mungkin bahwa gel oral miconazole
juga dapat berinteraksi dengan tacrolimus.

a. Clotrimazol
Sebuah penelitian pada 35 pasien transplantasi ginjal mengambil tacrolimus 150 mikrogram / kg
dua kali sehari dan clotrimazole 10 mg tiga kali sehari. (17 pasien) atau nystatin (kelompok
kontrol, 18 pasien) menemukan bahwa clotrimazole secara signifikan meningkatkan tacrolimus
melalui tingkat darah dari 15 hingga 20 nanogram / mL hingga 53 nanogram / mL pada hari ke 5.
Tingkat tacrolimus tidak terpengaruh oleh nistatin dan pada hari ke 7 pasien dalam kelompok
clotrimazole ditemukan membutuhkan dosis tacrolimus yang secara signifikan lebih rendah
dibandingkan dengan kelompok nistatin. 1 Pada pasien transplantasi hati, tingkat plasma
tacrolimus 6 mg setiap hari meningkat dari 3,5 hingga 5,6 nanogram / mL dalam satu hari
clotrimazole 10 mg empat kali sehari dimulai, dan mencapai lebih dari 9 nanogram / mL dalam 8
hari. Penelitian selanjutnya dan rechallenge menegaskan bahwa clotrimazole bertanggung jawab
atas peningkatan tingkat tacrolimus. The tacrolimus AUC hampir dua kali lipat.

b. Ketokonazol
Pada pasien transplantasi ginjal mengambil tacrolimus dan prednisone, penambahan ketoconazole
200 mg setiap hari menghasilkan peningkatan tacrolimus tingkat darah dari 11,1 hingga 27,9
nanogram / mL, meskipun penurunan 45% dalam dosis tacrolimus. Akhirnya dosis tacrolimus
harus dikurangi hingga 80% untuk menjaga level dalam kisaran terapeutik. Tingkat tacrolimus
menurun hingga 5,8 nanogram / mL dalam waktu seminggu setelah menghentikan ketoconazole
dan dosisnya dinaikkan. Sebuah studi farmakokinetik pada 6 subjek yang sehat menemukan bahwa
ketoconazole 200 mg secara oral pada waktu tidur selama 12 hari meningkatkan bioavailabilitas
dari 100 mikrogram / kg dosis tacrolimus oral dari 14% hingga 30% .Produsen mencatat bahwa
pembersihan tacrolimus intravena tidak secara signifikan diubah oleh ketoconazole, meskipun itu
sangat bervariasi antara pasien

Mekanisme

Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol dan vorikonazol menghambat metabolisme

tacrolimus oleh dinding usus dan / atau hati oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, dan / atau
menghambat aktivitas P-glikoprotein sehingga lebih banyak tacrolimus diserap. Oleh karena itu,
intravena tacrolimus sedikit terpengaruh.

Penanganan dan Menejemen

Interaksi antara tacrolimus dan flukonazol ditetapkan, secara klinis penting dan dapat berkembang
dengan cepat (dalam 3 hari). Penulis dari salah satu laporan mengatakan bahwa hingga 200 mg
oral flukonazol setiap hari bisa digunakan dengan aman dan efektif asalkan dosis tacrolimus
dikurangi setengahnya. Satu studi yang secara khusus meneliti penyesuaian dosis menunjukkan
bahwa flukonazol dapat digunakan dengan aman jika 60% dari dosis tacrolimus asli adalah
diberikan. Jika tacrolimus diberikan secara intravena, tidak ada interaksi penting secara klinis yang
muncul

Interaksi tacrolimus dengan itraconazole dan ketoconazole juga tampaknya didirikan, dan
produsen menyatakan bahwa hampir semua pasien akan memerlukan pengurangan dosis
tacrolimus ketika diberikan obat-obatan ini. Informasi tentang clotrimazole terbatas, tetapi atas
dasar kasus melaporkan dan mempelajari akan lebih bijaksana untuk memantau tingkat tacrolimus,
dan menyesuaikan dosis yang diperlukan.

Tacrolimus + Calcium Chanel Blocker

Nifedipine menyebabkan peningkatan kadar tacrolimus darah yang sedang dan tampaknya
juga merupakan pelindung ginjal. Laporan kasus menunjukkan bahwa diltiazem dan
felodipine juga meningkatkan tingkat tacrolimus; nicardipine

a. Diltiazem
Tingkat darah tacrolimus 8 mg dua kali sehari meningkat dari 12,9 hingga 55 nanogram / mL pada
pasien transplantasi hati dalam 3 hari sejak dia mulai diltiazem (awalnya 5 hingga 10 mg / jam
secara intravena selama satu hari, kemudian 30 mg per oral setiap 8 jam ). Pasien menjadi
mengigau, bingung dan gelisah. Kedua obat dihentikan, dan selama 3 hari berikutnya kondisi
mentalnya membaik dan tingkat tacrolimusnya turun menjadi 6,7 nanogram / mL. Tacrolimus
kemudian dimulai kembali, secara bertahap meningkat menjadi dosis 5 mg dua kali sehari, yang
menghasilkan tingkat 9 hingga 10 nanogram / mL

b. Nifedipine
Sebuah studi retrospektif 1 tahun dari dua kelompok pasien transplantasi hati menemukan bahwa
pada 22 pasien yang menggunakan nifedipine 30 atau 60 mg setiap hari ada peningkatan 55%
dalam tingkat darah tacrolimus setelah 1 bulan. Pada 6 bulan dosis tacrolimus telah dikurangi
dengan total 25,5% pada kelompok nifedipine dan 12 bulan sebesar 31,4% jika dibandingkan
dengan kelompok tidak menggunakan nifedipine. Kelompok nifedipine juga memiliki fungsi
ginjal yang membaik (menurunkan kreatinin serum)

Mekanisme
Tidak pasti, tetapi nampaknya sebagian penghambat kanal kalsium menghambat sitokrom P450
isoenzim CYP3A4 dan / atau P-glikoprotein, sehingga mengurangi metabolisme tacrolimus yang
mengarah ke peningkatan kadar darah. 1,5 Ini konsisten dengan temuan dari sebuah penelitian in
vitro menggunakan mikrosom hati manusia

Penanganan dan Menejemen

Dalam kasus nifedipine, ini tampaknya menjadi interaksi yang mapan dan penting secara klinis.
Namun, peningkatan tampaknya lambat, dan nampaknya bahwa penurunan persyaratan dosis
tacrolimus akan terdeteksi oleh pemantauan rutin. Meskipun informasi tentang diltiazem kurang
konklusif, tampaknya bijaksana untuk mengikuti tindakan pencegahan yang sama, karena efek
diltiazem pada tacrolimus tampaknya sangat bervariasi antara beberapa pasien yang diteliti.
Produsen felodipine menyarankan pemantauan tingkat tacrolimus jika felodipine diberikan

Tacrolimus + Kloramfenikol
Peningkatan tajam tacrolimus melalui tingkat darah telah dilaporkan pada beberapa pasien
yang diberi kloramfenikol sistemik.

Bukti Klinis
Sebuah penelitian retrospektif mengidentifikasi 3 pasien yang memakai tacrolimus yang telah
menerima total 5 program kloramfenikol intravena, masing-masing berlangsung selama
setidaknya 12 hari. Tacrolimus melalui tingkat darah dua kali lipat hari ke 2, dan telah meningkat
sebesar 207% pada puncaknya, pada hari ke 6. Tacrolimus dosis telah berkurang sekitar sepertiga
pada hari ke 12, dan tingkat tacrolimus kembali ke sekitar nilai dasar.

Mekanisme
Chloramphenicol (inhibitor enzim yang diketahui) diperkirakan meningkatkan tacrolimus
tingkat dengan cepat mengurangi metabolismenya.

Penanganan dan Menejemen

Ini tampaknya merupakan satu-satunya laporan dari interaksi ini, tetapi itu konsisten dengan
karakteristik metabolik yang diketahui dari kedua obat dan oleh karena itu diharapkan menjadi
interaksi yang penting secara umum. Pantau hasilnya secara dekat jika kloramfenikol sistemik
diberikan kepada setiap pasien yang memakai tacrolimus, waspada terhadap kebutuhan untuk
mengurangi dosis tacrolimus. Tampaknya diragukan jika interaksi yang relevan secara klinis akan
terjadi dengan kloramfenikol topikal karena dosis dan penyerapan sistemik kecil, tetapi ini perlu
konfirmasi.
Tacrolimus + Siklosporin

Para produsen mengatakan bahwa tacrolimus dan cyclosporine tidak boleh

digunakan bersamaan karena peningkatan risiko nefrotoksisitas

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Satu studi menemukan bahwa, pada pasien dengan kadar bilirubin normal, waktu paruh ciclosporin
diperpanjang dari kisaran 6 hingga 15 jam hingga 26 hingga 74 jam, dan kadar serum ciclosporin,
diukur dengan immunoassay polarisasi neon, dibangkitkan oleh tacrolimus. Di sisi lain studi lain
tidak menemukan perubahan dalam farmakokinetik ciclosporin, seperti diukur dengan HPLC,
pada pasien yang diberikan tacrolimus, tetapi tingkat kreatinin hampir dua kali lipat (menunjukkan
kerusakan ginjal), yang menegaskan laporan sebelumnya menunjukkan bahwa kerusakan ginjal
berat dapat terjadi ketika kedua obat diberikan. Kadar tacrolimus juga dapat ditingkatkan oleh
ciclosporin. Para produsen tacrolimus mengatakan bahwa itu tidak boleh diberikan dengan
ciclosporin karena risiko aditif / nefrotoksisitas sinergis, dan, jika ciclosporin digantikan oleh
tacrolimus, 12 sampai 24 jam harus berlalu antara menghentikan satu obat dan memulai yang lain.
Jika kadar ciclosporin meningkat, pengenalan tacrolimus harus ditunda lebih lanjut

Tacrolimus + Kortikosteroid

Efek metilprednisolon pada farmakokinetik tacrolimus tidak pasti. Prednisone tampaknya

mengurangi tingkat tacrolimus.

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Tinjauan studi awal tacrolimus menyatakan bahwa tingkat serum dikatakan

telah meningkat pada 10 kesempatan, menurun pada 5 kesempatan, dan tidak berubah pada 2
kesempatan oleh methylprednisolone. Dalam sebuah penelitian secara acak yang dilakukan selama
3 bulan, 31 pasien yang menerima tacrolimus, mycophenolate dan daclizumab dibandingkan
dengan 34 pasien yang menerima tacrolimus, mycophenolate dan prednisone. Dosis tacrolimus
yang lebih tinggi diperlukan untuk mempertahankan tingkat tacrolimus terapeutik pada kelompok
prednisone. Ini mencapai maksimum setelah satu bulan, ketika dosis tacrolimus 30% lebih besar
diperlukan. Sebuah studi lebih lanjut menemukan bahwa pasien yang memakai dosis lebih tinggi
dari prednison (lebih dari 0,25 mg / kg setiap hari) juga membutuhkan dosis tacrolimus yang lebih
besar untuk mempertahankan level darah melalui terapi. Para penulis menganggap bahwa ini
mungkin karena induksi sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 oleh prednison dan merekomendasikan
bahwa tingkat tacrolimus dimonitor secara ketat dan disesuaikan sesuai dengan perubahan dalam
dosis kortikosteroid.

Tacrolimus + Makrolida

Pasien telah mengalami peningkatan kadar tacrolimus serum yang disertai dengan bukti
toksisitas ginjal ketika mereka diberi eritromisin. Interaksi yang sama telah terlihat pada
pasien yang diberikan klaritromisin, dan diperkirakan dengan josamycin dan
troleandomycin. Meskipun azitromisin tidak diharapkan untuk berinteraksi, kasus yang
terisolasi melaporkan peningkatan tingkat tacrolimus pada penggunaan bersamaan
Bukti Klinis
a. Azithromycin
Satu laporan secara singkat menggambarkan seorang pasien mengambil tacrolimus mengikuti
tulang transplantasi sumsum yang mengambil azitromisin 10 hari (dosis tidak menyatakan) tanpa
perubahan signifikan dalam serum kreatinin atau melalui tingkat tacrolimus. Namun, laporan kasus
yang terisolasi menggambarkan peningkatan tingkat tacrolimus dari kisaran 15,8 hingga 17,5
nanogram / mL menjadi lebih besar dari 30 nanogram / mL pada pasien yang telah menerima
tacrolimus intravena 20 mikrogram / kg setiap hari 3 hari setelah azitromisin 500 mg setiap hari.
sudah dimulai.
b. Erithromycin
Pasien transplantasi hati mengambil tacrolimus 6 mg dua kali sehari selama satu tahun mengalami
peningkatan kadar tacrolimus serum dari sekitar 1,4 hingga 6,5 nanomol / L saat pemberian
ampisilin intravena / sulbaktam 3 g setiap 6 jam dan eritromisin oral 250 mg setiap 6 jam diberikan
untuk 4 hari untuk diobati pneumonia. Toksisitas ginjal, ditunjukkan oleh peningkatan kadar urea
darah dan kreatinin juga terjadi. Eritromisin dihentikan, dan hari berikutnya tacrolimus juga
berhenti. Selama minggu berikutnya kadar plasma tacrolimus, nitrogen urea darah dan kreatinin
turun. Seorang pasien transplantasi ginjal mengalami peningkatan kadar tacrolimus plasma dari
1,3 hingga 8,5 nanogram / mL 4 hari setelah memulai eritromisin 400 mg empat kali sehari. Kadar
kreatinin serumnya hampir dua kali lipat.8 Seorang pria dengan transplantasi ginjal mengalami
peningkatan enam kali lipat kadar darah tacrolimus ketika ia mengambil eritromisin. Kasus serupa
lainnya telah dijelaskan. Dua anak usia 3 dan 7 tahun juga mengalami peningkatan kadar darah
tacrolimus, yang disertai dengan toksisitas ginjal ketika eritromisin ditambahkan

Mekanisme
Makrolida menghambat metabolisme tacrolimus oleh sitokrom P450 isoenzim CYP3A.
Azitromisin cenderung berinteraksi dengan tacrolimus karena tidak menghambat CYP3A

Penanganan dan Menejemen

Informasi langsung tampaknya terbatas pada laporan-laporan kasus ini. Namun, itu akan lebih
berhati-hati untuk memonitor efek penambahan klaritromisin atau eritromisin pada setiap pasien,
yang waspada terhadap kebutuhan untuk mengurangi dosis tacrolimus untuk menghindari
nefrotoksisitas. Pabrikan memprediksi bahwa josamycin dan troleandomycin akan berinteraksi
sama dan jadi tindakan pencegahan yang sama juga akan sesuai. Produsen telithromycin juga
merekomendasikan pemantauan ketat tingkat tacrolimus dan mengurangi dosis tacrolimus sesuai
kebutuhan. Sebagian makrolida lain juga diharapkan untuk berinteraksi meskipun mereka tidak
semua berperilaku identik.
Pentingnya laporan kasus tunggal azitromisin meningkatkan tingkat tacrolimus tidak jelas karena
azitromisin tidak mempengaruhi CYP3A4, dan oleh karena itu telah diprediksi tidak berinteraksi,
seperti yang disarankan oleh kasus lain.
Tacrolimus + Metronidazol
Dua laporan menggambarkan peningkatan tingkat tacrolimus pada pasien juga diberikan
metronidazole.
Bukti Klinis,
Seorang pasien transplantasi ginjal mengambil tacrolimus 3 mg dua kali sehari memiliki
peningkatan tiga kali lipat tingkat tacrolimus ketika dia diberi metronidazole 500 mg empat kali
sehari selama 14 hari. Tingkat palung meningkat dari 9,2 nanogram / mL menjadi 26,3 nanogram
/ mL dalam waktu 4 hari sejak memulai metronidazol, membutuhkan pengurangan dosis
tacrolimus hingga 1 mg dua kali sehari. Lima hari setelah menghentikan metronidazol, tingkat
palsanya kembali menjadi 9.2 nanogram / mL dan dosisnya ditingkatkan kembali hingga 2 mg dua
kali sehari.

Mekanisme
Metronidazol adalah penghambat lemah dari isoenzim sitokrom P450 CYP3A41 dan juga telah
menyatakan bahwa metronidazol juga merupakan inhibitor atau substrat untuk P-glikoprotein.
Karena tacrolimus adalah dimetabolisme oleh CYP3A4 dan juga merupakan substrat untuk P-
glikoprotein, salah satu atau kedua mekanisme ini mungkin terlibat dalam interaksi ini.

Penanganan dan Menejemen

Kedua kasus ini tampaknya satu-satunya laporan dari kemungkinan interaksi antara tacrolimus dan
metronidazole. Tidak ada bukti yang cukup untuk menganjurkan pemantauan pada setiap pasien
yang diberikan kombinasi, tetapi akan lebih bijaksana untuk setidaknya mengingat interaksi ini
dalam pikiran jika menggunakan metronidazol pada pasien yang memakai tacrolimus.

Tacrolimus + NSAID’s

Dua pasien transplantasi hati mengambil tacrolimus mengembangkan gagal ginjal akut
setelah juga mengambil ibuprofen.

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Dua pasien dengan transplantasi hati mengambil tacrolimus berkembang akut tetapi gagal ginjal
reversibel, satu setelah mengambil empat tablet Motrin (ibuprofen) (kekuatan tidak disebutkan)
dan yang lainnya setelah tiga tablet ibuprofen 400 mg diambil alih 24 jam. Keduanya memiliki
fungsi ginjal yang stabil sebelum mengambil ibuprofen

NSAID dikenal untuk menghambat sintesis prostaglandin dan sebagai hasilnya dapat menurunkan
aliran darah ginjal, yang pada keadaan tertentu dapat menyebabkan gagal ginjal. Kerusakan ginjal
lebih mungkin terjadi di hadapan vasokonstriktor ginjal. Tacrolimus diketahui menyebabkan
vasokonstriksi ginjal dan dengan demikian efek gabungan ibuprofen dan tacrolimus mungkin
menyebabkan gagal ginjal akut. Kedua pasien juga memiliki tingkat kerusakan hati, yang menurut
penulis mungkin telah mempotensiasi toksisitas tacrolimus dengan ibuprofen
Para penulis laporan mengatakan bahwa jika toksisitas ginjal berkembang, tacrolimus harus
ditarik. Mereka menggunakan prostaglandin-E1 intravena secara efektif pada satu pasien. Mereka
juga menyarankan bahwa NSAID tidak boleh diberikan kepada pasien yang memakai tacrolimus,
terutama jika itu digunakan sebagai terapi penyelamatan untuk fungsi cangkok yang abnormal.1
Tampaknya tidak ada yang didokumentasikan tentang interaksi yang merugikan dengan NSAID
lain tetapi jika mekanisme yang disarankan terjadi, mereka mungkin mungkin berperilaku seperti
ibuprofen. Produsen tacrolimus di Inggris menyatakan bahwa semua NSAID mungkin memiliki
efek nefrotoksik tambahan
dengan tacrolimus

Tacrolimus + Phenythoin
Sebuah laporan yang terpisah menggambarkan peningkatan kadar serum phenytoin
dikaitkan dengan penggunaan tacrolimus. Phenytoin menurunkan tingkat tacrolimus dalam
satu kasus, dan telah digunakan untuk mengurangi tingkat tacrolimus setelah overdosis.

Bukti Klinis

a. Level Phenytoin
Seorang pasien transplantasi ginjal mengambil phenytoin 500 dan 600 mg hari bergantian (dan
juga minum azathioprine, bumetanide, digoxin, diltiazem, heparin, insulin dan prednisone)
memiliki pengobatan imunosupresannya berubah dari ciclosporin, menjadi tacrolimus 14 hingga
16 mg setiap hari. Sekitar 7 minggu kemudian dia dibawa ke rumah sakit karena episode pingsan
dan kadar fenitoinnya ditemukan meningkat dari 18,4 hingga 36,2 mikrogram / mL. Fenitoin
dihentikan sementara sampai serumnya tingkat telah turun, dan ia kemudian dibuang pada
phenytoin berkurang dosis 400 dan 500 mg pada hari alternatif tanpa masalah lebih lanjut.
Anggapannya adalah bahwa episode pingsan adalah karena tingkat serum phenytoin yang
meningkat

b. Level Tacrolimus
Dalam satu pasien transplantasi ginjal mengambil phenytoin, tacrolimus 250 mikrogram / kg setiap
hari diperlukan untuk memberikan tingkat darah 9 nanogram / mL. Tiga bulan kemudian fenitoin
dihentikan secara bertahap, dengan pengurangan bertahap dosis tacrolimus. Pasien akhirnya
distabilkan dengan dosis tacrolimus 160 mikrogram / kg setiap hari memberikan tingkat darah 11
nanogram / mL.
Laporan lain menjelaskan penggunaan infus fenitoin intravena untuk mengobati overdosis
tacrolimus akut pada 2 pasien, dengan tujuan meningkatkan metabolisme tacrolimus.

Mekanisme
Tacrolimus secara ekstensif dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4, dan phenytoin
adalah inducer yang dikenal dari sistem ini. Phenytoin Oleh karena itu diprediksi untuk
menurunkan tingkat tacrolimus. Dalam kasus pertama, disarankan bahwa tacrolimus mungkin
menghambat metabolisme phenytoin, meskipun faktor lain mungkin memiliki peran dalam
bermain meningkatkan level fenitoin.
Penanganan dan Menejemen
Tidak ada interaksi yang terbentuk, tetapi berdasarkan metabolisme yang diketahui dari obat ini
akan lebih bijaksana untuk memantau tingkat tacrolimus pada pasien yang diberikan phenytoin.
Demikian pula, berdasarkan pada satu kasus toksisitas fenitoin, mungkin juga disarankan untuk
memantau kadar fenitoin.

Tacrolimus + Proton Pump Inhibitor

Lansoprazole dapat meningkatkan tingkat tacrolimus pada pasien dengan tingkat rendah sitokrom
P450 isoenzim CYP2C19. Pantoprazole dan omeprazole diprediksi berinteraksi sama.
Rabeprazole tampaknya tidak berinteraksi dengan tacrolimus.

Bukti Klinis
Seorang wanita 57 tahun mengambil tacrolimus setelah transplantasi ginjal mulai mengambil
lansoprazole 30 mg setiap hari 19 hari setelah transplantasi karena ulkus peptikum. Setelah 3 hari,
tingkat tacrolimusnya naik dari kisaran 16,3 hingga 17,6 nanogram / mL hingga 26,7 nanogram /
mL. Tacrolimus dosis dikurangi, dan tingkat 12 hingga 15,4 nanogram / mL tercapai. Ketika
lansoprazole digantikan oleh famotidine, kadar tacrolimus berkurang menjadi 8 nanogram / mL.
Pasien kemudian diganti famotidine ke rabeprazole 10 mg setiap hari tanpa perubahan lebih lanjut
tingkat tacrolimus.

Mekanisme
Dua dari pasien yang dilaporkan di atas, mengalami penurunan aktivitas sitokrom P450 isoenzim
CYP2C19, dimana lansoprazole terutama dimetabolisme. Ketika tingkat enzim ini rendah,
CYP3A4 (yang biasanya hanya memetabolisme sebagian kecil dari lansoprazole) menjadi lebih
penting dalam metabolisme lansoprazole, dan interaksi dengan obat yang mempengaruhi CYP3A4
menjadi lebih mungkin. Tacrolimus dimetabolisme oleh CYP3A4, dan karena itu persaingan
dengan lansoprazole untuk metabolisme mungkin telah menyebabkan peningkatan tingkat
tacrolimus pada pasien-pasien ini. Pantoprazole dapat berinteraksi sama dalam metaboliser miskin.
Tingkat tacrolimus menurun dalam satu belajar dengan omeprazole mungkin lebih berkaitan
dengan menghentikan cimetidine (inhibitor enzim yang dikenal) daripada efek omeprazole.
Rabeprazole dimetabolisme non-enzimatik dan karena itu tampaknya tidak berinteraksi

Penanganan dan Menejemen

Insiden interaksi antara tacrolimus dan lansoprazole tidak diketahui. Tampaknya paling sering
terjadi pada mereka dengan penurunan aktivitas CYP2C19, dan oleh karena itu tidak mudah untuk
memprediksi pasien mana yang akan terpengaruh. Para produsen tacrolimus mengatakan bahwa
interaksi ini juga dapat terjadi dengan omeprazole, yang dimetabolisme dengan cara yang sama
seperti lansoprazole. Tampaknya bijaksana untuk memantau tingkat tacrolimus jika salah satu dari
inhibitor pompa proton ini dimulai atau dihentikan. Meskipun tidak ada interaksi yang tercatat
dalam penelitian dengan pantoprazole, penulis mencatat bahwa hal itu dapat berinteraksi seperti
lansoprazole pada pasien dengan defisiensi CYP2C19. Rabeprazole mungkin merupakan inhibitor
pompa proton alternatif yang sesuai karena bukti terbatas menunjukkan bahwa ia tidak
berinteraksi, dan juga tidak diharapkan untuk melakukannya.

Tacrolimus + Quinolon
Levofloxacin sedikit meningkatkan bioavailabilitas tacrolimus dalam satu penelitian. Secara
in vitro, enoxacin tidak berpengaruh pada metabolisme tacrolimus

Bukti Klinis, Mekanisme, Penanganan dan Menejemen

Sebuah penelitian pada 5 pasien transplantasi ginjal menemukan bahwa levofloxacin 500 mg dua
kali sehari selama 5 hari meningkatkan AUC dari tacrolimus sekitar 27%.
Atas dasar penelitian di atas dan beberapa peningkatan yang cukup tak terduga pada tingkat obat
dan nefrotoksisitas berikutnya pada beberapa pasien yang memakai imunosupresan yang sama,
ciclosporin, dengan antibodi quinolone, satu tinjauan menyarankan bahwa pemantauan ketat akan
tepat jika tacrolimus diberikan. dengan quinolone apa pun. Namun, penelitian in vitro
menunjukkan bahwa enoxacin tidak mempengaruhi metabolisme tacrolimus, dan ciprofloxacin
tidak mempengaruhi aktivitas imunosupresan tacrolimus. Studi lebih lanjut diperlukan.

Tacrolimus + Theophyline
Sebuah laporan yang terisolasi menunjukkan bahwa theophilin dapat meningkatkan
tacrolimus tingkat darah.

Bukti Klinis
Seorang pasien transplantasi ginjal mengambil tacrolimus 7 mg setiap hari diberikan theophylline
600 mg setiap hari untuk mengobati erythrocytosis pasca transplantasi. Setelah 1 bulan, kreatinin
serum meningkat dari 110 menjadi 145 mikromol / L dan tacrolimus melalui tingkat darah
meningkat menjadi 16 nanogram / mL, dari kisaran 5 hingga 15 nanogram / mL. Dosis teofilin
dikurangi menjadi 300 mg setiap hari pada 4 hari setiap minggu dan satu bulan kemudian kreatinin
serum adalah 175 mikromol / L dan tingkat tacrolimus trough adalah 48,5 nanogram / mL. Teofilin
dihentikan dan fungsi ginjal dan melalui tingkat tacrolimus dengan cepat kembali ke normal.
Farmakokinetik tacrolimus kemudian dinilai pada pasien yang sama. Theophylline 125 mg setiap
hari selama 4 hari dikaitkan dengan hampir lima kali lipat peningkatan AUC dari tacrolimus dan
peningkatan tacrolimus puncak kadar darah dari 19,3 hingga 37,4 nanogram / mL, tanpa signifikan
perubahan fungsi ginjal pada kesempatan ini.

Mekanisme
Tidak jelas. Sebuah studi in vitro menemukan bahwa tacrolimus dan theophylline masing-masing
menunjukkan efek yang dapat diabaikan pada metabolisme obat lain. Namun, penulis laporan
kasus menunjukkan bahwa kadar teofilin pada pasien mereka mungkin cukup untuk menghambat
metabolisme sitokrom P450 isoenzim-dimediasi tacrolimus

Penanganan dan Menejemen

Informasi langsung tampaknya terbatas pada laporan satu kasus ini. Para penulis
menyimpulkan bahwa teofilin dosis rendah dapat diberikan kepada pasien transplantasi dengan
eritrositosis asalkan tingkat tacrolimus dimonitor secara ketat.1 Namun, interaksi ini belum
dikonfirmasi dan tidak pasti. signifikansi klinis. Tidak ada bukti yang cukup untuk
merekomendasikan peningkatan pemantauan pada setiap pasien, tetapi waspadai potensi interaksi
dalam kasus respon yang tidak diharapkan terhadap pengobatan.