INTERAKSI

FARMAKOKINETIK
-BIOMOL 2018-

Ita Amyanti
Prodi Kedokteran FK UNTAN

4/23/2018 1
 OUTLINE
Absorpsi
saluran Distribusi
cerna

Ekskresi
Metabolisme
ginjal
 Refer ensi : Far makologi dan Te r api. De par temen Far m akologi dan
Ter apeutik F K U I. Edi si 5 . J akar ta 2 01 1 .
 Di sam paikan pada Per kuliahan Magi ster B i om edis Ke k hususan Far makologi
F K U I 201 2
Pem bimbing: Pr of. Ar i ni S e t iawati
4/23/2018 2
 INTERAKSI DALAM ABSORPSI SALURAN
CERNA

 Interaksi langsung
 Perubahan pH cairan saluran cerna
 Perubahan waktu pengosongan lambung & transit usus
 Efek toksik pada saluran cerna
 Mekanisme tidak diketahui

4/23/2018 3
 INTERAKSI LANGSUNG

Obat A Obat B Efek

Tetrasiklin, fluorokuinolon Kation multivalen (Ca2+, Terbentuk kelat yang tidak
Mg2+, Al3+ dalam antasida; diabsorpsi jumlah
Ca2+ dalam susu; Fe2+ absorpsi obat A & Fe2+ ↓
dalam sediaan besi)
Digoksin, digitoksin Adsorben (kaolin, arang Obat A diadsorpsi oleh
aktif) obat B jumlah absorpsi
obat A ↓
Warfarin, digoksin, Resin penukar anion Obat A diadsorpsi oleh
siklosporin, asam valproat (kolestiramin, kolestipol) obat B jumlah absorpsi
obat A ↓
Bifosfonat (misalnya Kalsium Kompleks yang tidak
alendronat) larut jumlah absorpsi
obat A ↓
Interaksi ini dapat dihindarkan/sangat dikurangi jika obat yang berinteraksi
4/23/2018 4
diberikan dengan jarak waktu minimal 2 jam.
 PERUBAHAN PH CAIRAN SALURAN CERNA

Obat A Obat B Efek

Antasida, H2 bloker, Aspirin, glibenklamid, Kelarutan obat B (obat-
penghambat pompa glipizid, tolbutamid obat asam) ↑  absorpsi
proton obat B ↑
idem Ketokonazol, itrakonazol Kelarutan obat B (obat-
(flukonazol tidak obat basa ) ↓  absorpsi
dipengaruhi) obat B ↓
Antasid Penisilin G, eritromisin pH lambung ↑ 
pengrusakan obat B ↓ 
jumlah absorpsi obat B ↑
Antasid Fe pH lambung ↑  jumlah
absorpsi obat B ↓
Vitamin C Fe pH lambung ↓  jumlah
absorpsi obat B ↑

4/23/2018 5
 PERUBAHAN WAKTU PENGOSONGAN
LAMBUNG & TRANSIT USUS (1)
Obat A Obat B Efek
Antikolinergik, antidepresi Parasetamol, diazepam, Obat A memperpanjang
trisiklik, analgesik narkotik, propranolol, fenilbutazon waktu pengosongan
Al(OH)3 dalam antasida lambung memperlambat
absorpsi obat B
idem Levodopa Obat A memperpanjang
waktu pengosongan
lambung bioavailabilitas
obat B ↓ (karena ↑
pembentukan dopamin oleh
enzim dopa dekarboksilase
di mukosa saluran cerna)

idem klorpromazin Obat A memperpanjang

waktu pengosongan
lambung bioavailabilitas
obat B ↓ (karena ↑
metabolisme oleh enzim di
4/23/2018 mukosa saluran cerna) 6
 PERUBAHAN WAKTU PENGOSONGAN
LAMBUNG & TRANSIT USUS (2)
Obat A Obat B Efek
idem Digoksin, Obat A memperpanjang waktu
kortikosteroid transit usus bioavailabilitas
obat B ↑ (karena obat B sukar
larut dalam air sehingga
memerlukan waktu untuk
melarut dalam cairan saluran
cerna)
idem Dikumarol Idem (karena obat B sukar
diabsorpsi)
Metoklopramid, Parasetamol, Obat A memperpendek waktu
laksans, Mg(OH)2 diazepam, pengosongan lambung
dalam antasida propranolol mempercepat absorpsi obat B
idem levodopa Obat A memperpendek waktu
pengosongan lambung
bioavailabilitas obat B ↑
idem Digoksin, prednison, Obat A memperpendek waktu
4/23/2018
dikumarol transit usus bioavailabilitas 7
obat B ↓
 EFEK TOKSIK PADA SALURAN CERNA

Obat A Obat B Efek

Kolkisin Vitamin B12 Obat A mengganggu
absorpsi obat B di ileum
sehingga dapat
menyebabkan anemia
megaloblastik
Neomisin Penisilin V, digoksin, Obat A mengurangi absorpsi
vitamin B12 obat B
Neomisin Kolesterol, asam-asam Obat A mengganggu
empedu, vitamin A pembentukan misel
menghambat absorpsi obat
B

4/23/2018 8
 MEKANISME TIDAK DIKETAHUI

Obat A Obat B Efek

Al(OH)3 Propranolol, INH, Obat A mengurangi
indometasin jumlah absorpsi obat B
Antasida Fenitoin, simetidin, Idem
ranitidin, klorpromazin
Furosemid Fenitoin Idem
Sulfasalazin Digoksin idem

4/23/2018 9
 INTERAKSI DALAM DISTRIBUSI
PERGESERAN IKATAN PROTEIN PLASMA:
(OB AT B ME NGGE SE R OB AT A DARI I KATANNYA DE NG AN
PROTE I N PLASMA  E F E K/ TOKSI SI TAS OB AT A ↑ )
Obat A Obat B Efek
Warfarin Fenilbutazon, oksifenbutazon, Perdarahan
salisilat, klofibrat, fenitoin,
sulfinpirazon, asam mefenamat
Tolbutamid, Fenilbutazon, oksifenbutazon, Hipoglikemia
klorpropramid salisilat
Metotreksat Salisilat, sulfonamid Pansitopenia
Fenitoin Fenilbutazon, oksifenbutazon, Toksisitas fenitoin ↑
salisilat, valproat
Kinin Pirimetamin Sinkonisme, depresi
sumsum tulang
Bilirubin Salisilat, sulfonamid Kernikterus pada
neonatus

4/23/2018 10
 INTERAKSI DALAM METABOLISME

 Hambatan metabolisme
 Induksi metabolisme/transporter
 Perubahan aliran darah hepar
 Gangguan ekskresi empedu & sirkulasi enterohepatik

4/23/2018 11
 HAMBATAN METABOLISME CYP3A4
Substrat Penghambat
Terfenadin, astemizol, Ketokonazol, itrakonazol,
cisaprid (tidak pada eritromisin, klaritromisin
loratadin, (tidak pada azitromisin)
feksofenadin)
Siklosporin Ketokonazol, itrakonazol,
eritromisin, klaritromisin,
diltiazem, verapamil
Sakuinavir Ritonavir
Triazolam Ketokonazol
Midazolam Ketokonazol, itrakonazol,
eritromisin, diltiazem,
verapamil
Felodipin, sakuinavir, Jus grapefruit (hanya CYP3A4
siklosporin di usus hambatan
ireversibel beberapa hari)
Atorvastatin, Ketokonazol, itrakonazol,
simvastatin,
4/23/2018 lovastatin eritromisin, klaritromisin,
diltiazem, verapamil
Efek
↑ kadar substrat ↑interval
QTc aritmia ventrikel (torsades
de pointes) fatal
kontraindikasi
↑kadar siklosporin ↓dosis
substrat
↑kadar sakuinavir ↓dosis
substrat
↑kadar triazolam sedasi hebat
↑kadar midazolam sedasi yang
lama & dalam
↑bioavailabilita substrat
(↓eliminasi lintas pertama)
↑kadar substratmiopati
(miolisis & rabdomiolisis) 12
 HAMBATAN METABOLISME

CYP Substrat Penginduksi Efek

Desipramin Paroksetin, ↑kadar
fluoksetin desipramin≈5 kali
CYP2D6 Metoprolol Kuinidin ↑kadar metoprolol
 bradikardia
hebat
S-warfarin Fenilbutazon, ↑kadar S-warfarin
metronidazol  perdarahan
CYP2D9 Fluvastatin Ketokonazol, ↑kadar substrat
flukonazol miopati
Fenitoin Simetidin ↑kadar fenitoin
Diazepam, Simetidin ↑kadar substrat
CYP2D19
nitrazepam
CYP1A2 Teofilin Simetidin ↑kadar teofilin
4/23/2018 13
 HAMBATAN METABOLISME

Substrat Penghambat Efek

Glukoronil transferase
Simvastatin, atorvastatin, gemfibrozil ↑↑kadar statin
lovastatin rabdomiolisis
kontraindikasi
Xantin oksidase
Merkaptopurin, azatioprin Alopurinol ↑kadar substrat
penurunan dosis substrat
Kolinesterase
Suksinilkolin Piridostigmin, takrin ↑kadar suksinilkolin
paralisis oto yang lama

4/23/2018 14
 INDUKSI METABOLISME/TRANSPORTER
CYP Substrat Penginduksi Efek
Estradiol Rifampisin, ↓kadar estradiol
deksametason ↓efektivitas kontrasepsi oral
CYP3A4/5 Siklosporin Rifampisin ↓kadar siklosporin
↓efektivitas imunosupresi
Midazolam, indinavir St. John’s wort ↓kadar substrat
Parasetamol Etanol, INH ↑metabolit reaktif dari
parasetamol ↑resiko
CYP2E1
hepatotoksisitas akibat
parasetamol
Teofilin Merokok, Perlu dosis teofilin yang lebih
CYP1A2
fenobarbital tinggi
S-warfarin Fenobarbital, ↓kadar warfarin perlu
fenitoin, peningkatan dosis
CYP2C9
rifampisin Stop penginduksi perlu
penurunan dosis
P- Digoksin St. John’s wort ↓kadar digoksin
glikoprotein
4/23/2018 Siklosporin Rifampisin ↓kadar siklosporin 15
 PERUBAHAN ALIRAN DARAH HEPAR

Obat A Obat B Efek

Obat-obat dengan EH
tinggi: lidokain,
propranolol, nitrogliserin,
morfin
Propranolol Obat B menurunkan curah
jantung & menyebabkan
vasokonstriksi QH ↓
ClH obat A ↓
Isoproterenol, nifedipin Obat B merupakan
vasodilator QH↑ ClH
obat A↑

4/23/2018 16
 GANGGUAN EKSKRESI EMPEDU & SIRKULASI
ENTEROHEPATIK
Substrat Penghambat Efek
P-glikoprotein
Pravastatin, rosuvastatin Siklosporin ↓ekskresi statin melalui
empedu ↑kadar
statin miopati (miositis
& rabdomiolisis)
MRP
Rifampisin Probenesid ↓ekskresi rifampisin
dalam empedu
Sirkulasi enterohepatik
Estrogen dalam Antibiotik spektrum luas Antibiotik ↓ flora usus
kontrasepsi oral ↓hidrolisis konjugat
estrogen menjadi
estrogen ↓reabsorpsi
Idem Kolestiramin Kolestiramin mengikat
estrogen yang bebas
4/23/2018
menurunkan reabsorpsi 17
 INTERAKSI DALAM EKSKRESI GINJAL

 Gangguan ekskresi ginjal akibat kerusakan ginjal oleh

obat
 Kompetisi untuk sekresi aktif di tubulus ginjal
 Perubahan pH urin

4/23/2018 18
 GANGGUAN EKSKRESI GINJAL AKIBAT
KERUSAKAN GINJAL OLEH OBAT
( O B AT A M E R U S A K G I N JA L  A K U M U L A S I O B AT B YA N G D I E L I M I N A S I
T E R U TA M A M E L A L U I G I N JA L  E F E K T O K S I K O B AT B )

Obat A Obat B Efek

Aminoglikosida, Digoksin ↑kadar digoksin efek
siklosporin toksik
Amfoterisin B Flusitosin ↑kadar flusitosin
depresi sumsum tulang
Aminoglikosida AINS, amfoterisin B Sinergisme dalam
menimbulkan kerusakan
ginjal

4/23/2018 19
KOMPETISI UNTUK SEKRESI AKTIF DI TUBULUS
GINJAL
Substrat Penghambat Efek
MRP
Penisilin, sefalosporin Probenesid ↓ klirens penisilin kerja
penisilin menjadi panjang
Metotreksat Probenesid, salisilat, ↑ kadar metotreksat
fenilbutazon toksisitas hebat (juga
akibat kerusakan ginjal
oleh AINS)
Probenesid, sulfinpirazon Salisilat ↓ kerja urikosurik dari
substrat
P-glikoprotein
Prokainamid Simetidin, ranitidin (tidak ↓ klirens prokainamid
pada famotidin)
Digoksin Kuinidin, amiodaron, ↓ sekresi digoksin di
verapamil tubulus ginjal (dan
↑absorpsi di usus halus)
4/23/2018 20
 PERUBAHAN PH URIN

Obat A Obat B Efek

Obat bersifat basa: Amonium klorida (untuk Obat B mengasamkan
amfetamin, efedrin, pengobatan pada urin ↑ ionisasi obat A
pseudoefedrin, keracunan obat A), ↑ ekskresi obat A
fenfluramin, kuinidin Natrium bikarbonat, Obat B membasakan
asetazolamid urin ↑ ionisasi obat A
↑ ekskresi obat A
Obat bersifat asam: Natrium bikarbonat (untuk Obat B membasakan
salisilat, fenobarbital pengobatan pada urin ↑ ionisasi obat A
keracunan obat A) ↑ ekskresi obat A

4/23/2018 21
 Terima Kasih
4/23/2018 22