2.1.

Schwannoma

2.1.1. Defenisi Schwannoma

Schwannoma merupakan periveral nerve sheath tumor yang tumbuh

lambat pada bagian distal dari transisi myelinisasi sel oligodendroglial-

schwan. Perkembangan patogenesis dari tumor ini telah dapat dipahami

dengan adanya evaluasi molekuler dan perubahan genetik pada

neurofibromatosis 2 (NF2). Gen NF2 terlokalisasi pada kromosom 22q12.

Subsekuen genetik dan pemetaan fisik menyebabkan ditemukannya gen NF2

pada tahun 1993. Regio DNA ini mengkode sebuah produk asam amino yang

disebut merlin (meosin-ezrin-radixin- like protein) atau disebut juga

schwanomin, dan berfungsi sebagai tumor supresor. Mutasi dari gen NF2 telah

ditemukan tidak hanya pada Schwannoma terkait NF2 tetapi juga pada kasus-

kasus sporadis (Osborn AG,2004).

2.1.2. Epidemiologi

Schwannoma dijumpai sekitar 8% dari tumor primer otak, frekuensi

pada wanita 2 kali lebih sering daripada pria dan pada usia pertengahan.

Schwannoma maligna juga berasal dari nervus periver, bersifat rekuren, dan

metastase dapat terjadi secara dini. Hilangnya lengan kromosom 1p dan

penambahan pada lengan kromosom 11q dijumpai pada beberapa

Schwannoma, juga dijumpai hilangnya kromosom 22q (Arthurs, 2011).

 2.1.3. Jenis – Jenis Schwannoma

Jenis yang paling sering dijumpai ialah vestibular Schwannoma,

diikuti oleh tumor trigeminal nerve sheath. Neoplasma ini dapat tumbuh,

meskipun jarang, dari nervus cranial lainnya baik intrakranial maupun

ekstrakranial. Semua Schwannoma tumbuh sebagai proses mutasi spontan,

tetapi kebanyakan tumor nonvestibular intrakranial dan 5% dari vestibular

Schwannoma berkaitan dengan NF2 (IRSA,2006).

2.1.3.1. Vestibular Schwannoma

Vestibular Schwannoma (dikenal juga sebagai acoustic neuroma,

acoustic neurilemoma, atau acoustic neurinoma) yaitu suatu tumor jinak yang

pertumbuhannya lambat pada intrakranial ekstra-aksial yang biasanya

berkembang dari sistem keseimbangan (vestibular) atau yang jarang dari

saraf pendengaran (koklea) di bagian telinga dalam. Tumor berasal dari over

produksi sel schwann, yang biasanya membungkus serat saraf untuk mendukung

dan melindungi saraf (IRSA,2006).

Vestibular Schwannoma mencapai sekitar 8% dari semua tumor di

dalam tengkorak, 1 dari setiap 100.000 orang per tahun mendapat vestibular

Schwannoma. Gejala dapat muncul pada usia berapapun tetapi biasanya

terjadi antara usia 30 dan 60 tahun. Vestibular Schwannoma yang unilateral

tidak dianggap sebagai penyakit herediter. Pria dan wanita sama-sama dapat

mengalami penyakit ini (IRSA,2006).

 Studi epidemiologis telah melaporkan peningkatan kejadian acoustic

neuroma selama 30 tahun terakhir. Pada tahun 1976, kejadian adalah sekitar

5 tumor per juta penduduk per tahun sedangkan pada tahun 2001 kejadian

telah mencapai 20 tumor per juta penduduk pertahun.(Fortnum H,2009)

Schwannoma terjadi lebih sering pada wanita (59-62%). Hal ini terjadi terlepas

dari etnis dan lebih sering didiagnosis pada pria pada kelompok usia 50-60

tahun (61%). Diperkirakan bahwa antara 2.000 dan 3.000 kasus baru neuroma

vestibular unilateral didiagnosa setiap tahun di Amerika Serikat, dengan insidens

1:100.000. Penelitian telah menunjukkan bahwa neuroma unilateral tidak

diturunkan , dan hanya satu dari 1.000 kasus terjadi pada anak dengan ibu yang

menderita kelainan ini (Mauricio AB,2006).

Sebagian besar peningkatan kejadian ini disebabkan munculnya teknik

diagnostik noninvasif yang lebih baik, terutama MRI. Kejadian tumor

raksasa telah menurun, sedangkan tumor kecil dan menengah meningkat. Secara

keseluruhan, median usia saat didiagnosa tidak berubah (sekitar 55 tahun).

Tidak ada data tumor regional atau nasional di Inggris untuk neuroma akustik.

Sebagai tantangan pengumpulan data adalah bahwa banyak dari tumor

didiagnosa dengan imaging saja tanpa konfirmasi histologis (Fortnum H,2009).

2.1.3.1.1. Etiologi

Vestibular Schwannoma yang unilateral dan bilateral dapat terjadi

karena kerusakan gen pada kromosom 22, yang menghasilkan protein

(schwannomine / merlin) yang mengontrol pertumbuhan sel schwann. Pada

pasien neurofibromatosis tipe II (NF2), gen rusak pada kromosom 22

diwariskan dan
hadir dalam semua atau sebagian besar sel-sel somatik. Namun, pada

individu dengan vestibular Schwannoma yang unilateral, tidak diketahui

peranan gen ini dalam pembentukan sel Schwannoma (IRSA,2006).

2.1.3.1.2. Patofisiologi

Vestibular dari saraf vestibulocochlear yang superior dan inferior dengan

frekuensi yang sama tampaknya merupakan saraf asal lesi. Sangat jarang

Schwannoma muncul dari bagian koklea dari saraf vestibulocochlear. Karena

vestibular Schwannoma timbul dari sel schwann, pertumbuhan tumor

umumnya menekan serat vestibular ke permukaan. Penghancuran serat vestibular

lambat dan bertahap dan fungsi vestibular berkurang dikompensasikan

melalui mekanisme sentral dari otak. Konsekuensinya banyak pasien

mengalami sedikit atau ada ketidakseimbangan. Setelah tumor tumbuh dan

cukup besar untuk mengisi internal auditory canal, tumor terus tumbuh dengan

mengikis atau memperluas tulang dan / atau dengan memperluas sampai

keluar ke cerebellopontine angle (CPA). Vestibular Schwannoma, seperti

space occupying lesion lainnya, menghasilkan gejala dengan salah satu dari

empat mekanisme yang dikenal seperti : (1) penyumbatan ruang cairan

cerebrospinal, (2) displacement batang otak, (3) kompresi pembuluh darah atau

(4) kompresi saraf (IRSA,2006).

Vestibular Schwannoma dapat terus tumbuh sampai mencapai 3-4 cm

di dalam intrakranial sebelum muncul gejala efek massa yang besar. Nervus

facialis cukup tahan terhadap peregangan yang dikenakan oleh pertumbuhan

tumor tanpa kerusakan fungsi klinis yang jelas sampai tumor telah mencapai

ukuran yang sangat besar. Saraf koklea dan vestibular jauh lebih sensitif

terhadap peregangan
dan kompresi tumor sehingga tumor kecil yang terbatas pada internal

auditory canal dapat menghasilkan gejala awal berupa gangguan pendengaran

atau gangguan vestibular. Sebagian tumor mendekati diameter 1,5 cm dalam

intrakranial, umumnya mulai berbatasan dengan permukaan lateral batang

otak. Pertumbuhan lebih lanjut dapat terjadi hanya dengan penekanan atau

mendorong batang otak menuju sisi kontralateral. Sebuah tumor dengan ukuran

2,0 cm biasanya meluas cukup jauh ke anterior dan superior untuk menekan

saraf trigeminal dan kadang-kadang menghasilkan hipoestesia wajah .

Pertumbuhan lebih dari 4,0 cm pada umumnya menghasilkan penipisan progresif

cerebral aqueduct dan ventrikel keempat dengan perkembangan akhir menjadi

hidrosefalus

(IRSA,2006).

2.1.3.2. Facial Nerve Schwannoma

Neuroma intratemporal atau Schwannoma dari saraf wajah adalah

temuan klinis yang jarang . Tergantung pada lokasi asal dan ukuran lesi. Lesi

yang timbul dalam internal auditory canal dapat hadir muncul gejala yang mirip

dengan acoustic Schwannoma. Schwannoma yang muncul dalam kanal wajah

biasanya menyebabkan kelumpuhan wajah perifer atau c. Ketika neuroma

timbul dalam bagian timpani dari saluran saraf wajah, gejala pertama

mungkin tuli konduktif karena perambahan dari tumor pada rantai tulang

pendengaran . Pada neuroma wajah, daerah yang paling umum terlibat adalah

wilayah ganglion getiniculate (Valsavasori,2005).

 Awalnya, Schwannoma saraf wajah menyebabkan penebalan saraf dan

perluasan lumen saluran saraf tulang. Untuk mendeteksi perubahan awal,

maka perlu untuk membandingkan sisi yang terkena dan yang normal.

Pembesaran hasil lesi erosi dari kanal tulang dan keterlibatan struktur lain yang

berdekatan seperti petrosus,telinga tengah dan mastoid . Ketika tumor meluas ke

telinga tengah, akan muncul soft tissue mass (Valsavasori,2005).

Hasil CT menunjukkan ekspansi atau erosi kanal saraf wajah dan jika

tumor meluas ke telinga tengah sebagai massa tumor yang sebenarnya . Studi

MR adalah studi pilihan untuk penilaian ukuran dan perluasan lesi. Sebagian

tumor membesar, gambar MR menunjukkan keterlibatan baik intratemporal dan

intrakranial. Post kontras T1-WI harus diperoleh karena tumor mengalami

penyangatan homogen (Valsavasori,2005).

2.1.3.3. Schwannoma Medula Spinalis

Sekitar 30% dari semua tumor spinal merupakan Schwannoma. Pada

kasus yang sangat jarang (0,2% dari seluruh tumor tulang primer),

Schwannoma dapat dijumpai sebagai tumor tulang primer tanpa keterlibatan

kanalis spinalis (Carney J, 1990). Usia puncak kejadian tumor ini adalah

dekade keempat sampai dekade ketujuh. Sebagaimana meningioma, insiden

Schwannoma meningkat pada pasien dengan NF-2. Salah satu variasi

Schwannoma, psammomatous melanotic Schwannoma merupakan manifestasi

karakteristik dari carneycomplex (Cetinkal A, 2009).

 Secara histologi Schwannoma merupakan proliferasi neoplastik dari

sel schwann, yang dapat memiliki berbagai variasi bentuk (spindle, epithelioid,

melanotic) (Koh JS,2008). Pada Schwannoma klasik (Grade I) potongan

histologi menunjukkan Antoni A (daerah dengan selularitas padat) dan Antoni

B (selularitas rendah, kadang kistik). Pada regio Antoni A, dijumpai Verocay

bodies (sekelompok kecil fibril yang dikelilingi oleh barisan sel neoplastik

pararel).

Pada Schwannoma atypia selular menunjukkan perubahan degeneratif

namun tidak memiliki signifikansi prognosis. Perubahan degeneratif lain

seperti formasi kistik, makrofag, infiltrasi limfosit, dan hemosiderin-laden cell

sering dijumpai pada regio Antoni B. Pembuluh darah pada Schwannoma

sering memiliki dinding yang tebal dan mengalami proses sklerosis (Koh

JS,2008).

Schwannoma menunjukkan imunoreaktifitas yang difus terhadap

protein S-100. Schwannoma intra medula sangat jarang dijumpai oleh karena

itu harus dibedakan dengan glioma, terutama astrositoma anaplastik (Koh

JS,2008).

Schwannoma selular secara keseluruhan memiliki derajat selularitas yang

lebih tinggi dibandingkan dengan Schwannoma klasik dan terdiri dari hampir

seluruhnya regio Antoni A, verocay bodies tidak dijumpai. Penemuan histologi

tipikal pada Schwannoma selular antara lain adalah aktifitas mitosis sedang,

peningkatan indeks labelling Ki-67, atypia selular, dan pola pertumbuhan

fascicular. Oleh karena tingginya selularitas pada subtipe ini dan kurangnya

tampilan histologi patognomonik untuk Schwannoma klasik maka dibutuhkan

pewarnaan imunohistokimia (De Verdelhan, 2005).

 2.1.4. Manifestasi Klinis

Schwannoma intrakranial, seperti juga Schwannoma dari spinal,

cenderung memperlihatkan gejala gangguan dari saraf-saraf divisi sensoris.

Schwannoma sring muncul dari komponen vestibular nervus VIII (>90%),

divisi sensori nervus trigeminal (0.8%-8%), nervus fasialis (1.9%), nervus yang

keluar dari foramen jugularis (2.9%-4%), nervus hipoglosus, nervus ekstra

okular, dan nervus olfaktorius. Karena letak yang sangat dekat dengan area dari

nervus kranialis, batang otak, dean cerebelum, Schwannoma sudah

menampakkan gejala bahkan ukuran tumor masih kecil. Namun, sifat

pertumbuhan yang lambat dapat mengaburkan gejala defisit neurologi yang

berkembang progresif. Hal ini menyebabkan tidak dijumpai adanya defisit

neurologi yang terjadi secara akut.

2.1.5. Histopatologi

Vestibular Schwannoma adalah neoplasma dari selubung saraf / sel

schwann. Tumor ini biasanya terlihat ditutupi oleh sel spindle, sering dengan

inti palisade dan verocay bodies (Antoni A area) dan daerah yang kurang

seluler dengan pola reticular yang longgar dan degenerasi microcystic

terkadang mengandung banyak sel xanthoma (Antoni B). Tingkat selularitas

neoplasma bisa tinggi atau rendah. Sel-sel spindle seringkali cukup pleomorfik,

tetapi jarang dengan mitosis. Kehadiran pleomorfisme tidak selalu menunjukkan

kecenderungan ganas, tetapi dalam kasus yang jarang diragukan perubahan

ganas dapat muncul terkait dengan peningkatan pertumbuhan. Mungkin ada

juga trombosis dan nekrosis fokal (Michaels L,2005).

 Ekstensi tumor ke dalam modiolus atau vestibular sepanjang cabang

saraf koklea atau vestibular mungkin ada bahkan dalam vestibular

Schwannoma yang soliter, meskipun lebih sering terjadi pada NF-2. Butiran

atau homogen eksudat cairan biasanya terdapat dalam ruang perilymphatic

dari koklea dan vestibular . Hal ini mungkin timbul sebagai akibat dari

tekanan oleh neoplasma pada vena koklea dan vestibular di meatus auditori

internal. Hydrops dari sistem endolymphatic mungkin terjadi dan pada tumor

yang lebih besar ada atrofi sel ganglion spiral dan serabut saraf di membran

basilar (Michaels L,2005).

2.1.6 Diagnosa Banding

2.1.6.1. Kista Epidermoid

Kista Epidermoid biasanya terjadi pada cerebellopontine cistern yang

jarang terlihat dalam IAC. MRI biasanya ditunjukkan massa nonenhancing

dengan sinyal rendah di T1-WI yang menjadi terang di T2-WI. Tidak seperti

kista aracnoid, kista epidermoid muncul hyperintense pada sequences

FLAIR dan

diffusion weighted (Valsavasori, 2005).

2.1.6.2. Kista Arachnoid

Kista arachnoid adalah kelainan bawaan pada arachnoid dan secara

histologis ditandai ependyma dan ruang kistik diisi dengan cairan

cerebrospinal atau cairan xanthochromic. Kejadiannya 1% dari semua lesi

intrakranial dan CPA adalah lokasi kedua yang paling umum. Dua kasus

arachnoid kista di CPA telah dilaporkan dalam literatur dan usia rata-rata pada

saat diagnosis tidak diketahui, tetapi aliran cairan serebrospinal abnormal

aliran fluida, trauma, atau inflamasi memiliki hubungan dengan kista arachnoid
(Springborg J.B,2008).
 Kista menyebabkan gejala yang mirip dengan lesi di CPA lainnya.

Mereka sering sulit untuk didiagnosa karena interval waktu antara timbulnya

gejala dan diagnosis berlangsung beberapa tahun. Pada CT scan lesi muncul

kistik dengan kepadatan rendah yang sama seperti cairan serebrospinal.

Dengan CT scan sulit membedakannya dengan kista epidermoids. Pada MRI

mereka juga muncul mirip dengan cairan serebrospinal, yaitu, hypointense pada

gambar T2-WI. Tidak terlihat adanya enhanchment (Springborg J.B,2008).

Kista tanpa gejala tidak memerlukan pengobatan, tetapi harus diikuti

dengan MR scan serial. Microsurgery dekompresi dengan pendekatan

retrosigmoid adalah prosedur yang paling sering direkomendasikan

(Springborg J.B,2008).

2.1.6.3. Meningioma

Meningioma timbul dari penutup meningeal dari tulang temporal dan

dari ekstensi meningeal dalam internal auditory canal. Sesekali meningioma

ektopik dapat melibatkan rongga telinga tengah tanpa erosi keterlibatan tegmen

atau intrakranial. Keterlibatan saraf wajah dapat terjadi di wilayah ganglion

geniculate. Erosi labirin jarang terjadi. Precontrast dan postcontrast CT dan

MRI diindikasikan pada kasus yang diduga meningioma, karena teknik ini akan

menunjukkan keterlibatan dasar tengkorak dan adanya komponen tumor

intrakranial (Valsavasori, 2005).

Meningioma timbul dalam internal auditory canal dan

cerebellopontine angle dengan klinis dan radiografi mirip acoustic

Schwannoma. Diagnosis banding dapat dilakukan jika ada hyperostosis dari

dinding internal auditory

canal dan dari falciformis crista, atau jika ada kalsifikasi tersebar dalam massa

(Valsavasori, 2005).

Pada MRI, meningioma memiliki penampilan yang beragam.

Mayoritas adalah isodense dengan jaringan otak di sekitarnya dalam T1 WI

dan muncul sebagai massa terang dengan intensitas sinyal tinggi dalam T2-

WI. Beberapa tumor mempertahankan sinyal rendah pada T2-WI, yang sangat

sugestif dari sebuah meningioma. Setelah injeksi bahan kontras, meningioma

menjadi menyangat kuat dan homogen. Kalsifikasi dalam tumor menghasilkan

area sinyal yang kosong. En plaque meningioma biasanya dikenali pada MR

sebagai daerah penebalan meningeal dan enhancement. Bentuk yang khas

tetapi bukan temuan diagnostik dari meningioma adalah apa yang

disebutdengan dural tail yang dihasilkan oleh en plaque ekstensi dari massa

tumor atau oleh jaringan mesothelial reaktif (Valsavasori, 2005).

2.1.6.4. Metastasis

Lesi metastatik yang paling umum pada tulang temporal adalah

karsinoma payudara, paru-paru, prostat dan ginjal. Melanoma dan tumor lain

juga bermetastasis ke tulang temporal. Setiap daerah temporal tulang mungkin

terlibat dan simptomatologi bervariasi tergantung pada lokasi lesi. Pemeriksaan

CT atau MR harus dilakukan untuk menyingkirkan ekstensi intrakranial dari lesi

temporal bone dan menetapkan tingkat keterlibatan tulang temporal. Mereka

juga membantu untuk menyingkirkan adanya metastase intrakranial lainnya

(Valsavasori, 2005).
 2.1.6.5. Neurofibromatosis

Vestibular Schwannoma bilateral adalah ciri dari neurofibromatosis II

merupakan kelainan genetik pada lengan panjang kromosom 22. Lesi lain

yang ditemukan padai NF II adalah meningioma, sarkoma, Schwannoma dari

saraf kranial kelima atau lainnya, ependymomas, glioma, dan juvenile

posterior subcapsular cataracts. Pada NF II harus dibedakan dari

neurofibromatosis I, kelainan genetik yang lebih umum dari lengan panjang

kromosom 17 dan ditandai dengan adanya beberapa neurofibroma dan cafe au

lait spot. Fitur lain dari NF I adalah plexiform neurofibroma, axillary atau

inguinal frecling, glioma optik, Lisch nodule (hamartoma pada iris), dan

displasia tengkorak dan meningen (Valsavasori, 2005).

Schwannoma akustik bilateral seperti yang terlihat pada NF akan

menyajikan dilema manajemen THT setelah pengangkatan kedua

schwannoma yang sangat sering menyebabkan tuli. Menindaklanjuti audiometri

dan studi MR harus diperoleh sejak dini untuk menentukan tingkat

pendengaran dan tingkat pertumbuhan tumor (Valsavasori, 2005).

2.1.6.6. Lipoma

Dalam suatu studi pada empat kasus, lipoma itu terletak di fundus

dari IAC. Diagnosis dibuat baik dengan mendapatkan T1-WI dan T2-WI

precontras atau dengan menambahkan teknik penekanan cepat setiap kali massa

terang terlihat pada post kontras T1-WI. Lipomas mungkin juga melibatkan

wilayah CPA dan labirinth (Valsavasori, 2005).

 2.1.6.7. Aneurysma

Sebuah aneurysma dalam IAC sangat jarang. Dari 3 pasien

aneurysma pada IAC, dipelajari dua aneurysma intrakranial kecil, satu dengan

opaque cisternography dan lainnya dengan CT pneumocystography. Pada kedua

incounces mereka muncul sebagai massa spesifik yang mewakili

Schwannoma akustik kecil. Ketiga lesi dipelajari pada pencitraan MR dan

muncul di T1 dan T2- WI sebagai massa kecil sinyal tinggi mungkin karena

trombosis atau aliran lambat. Setelah injeksi i.v bahan kontras lesi muncul

sedikit lebih besar. Pada operasi ditemukan aneurysma kecil berasal dari

arteri labirinth (Valsavasori, 2005).

Aneurysma dalam cerebellopontine cistrn mungkin komponen saraf

akustik atau wajah dan mirip dengan simptomatologi schwannoma. Pada

MRI diperoleh sebelum injeksi iv bahan kontras mendapatkan massa kecil

homogen dengan intensitas tinggi yang dihasilkan oleh bekuan darah. Jika

lumen aneurysma adalah bagian yang utuh, darah yang mengalir akan muncul

sebagai daerah dengan sinyal kosong (Valsavasori, 2005).

2.2. S100

S100 merupakan protein multifungsional dengan berbagai peran

dalam proses selular. S100 bekerja dengan perantaraan ikatan kalsium,

walaupun Zn2+ dan Cu2+ juga memiliki peranan dalam aktifitas biologis

protein ini (Sedaghat F,2008).

 Anggota ‘S100 protein family’ yang paling banyak dipelajari adalah

S100B, yang memiliki aktifitas neurotropik (pada konsentrasi fisiologis) atau

neurotoksik (pada konsentrasi tinggi). Ekspresi protein ini baik pada serum

maupun pada pewarnaan imunohistokimia dijumpai pada berbagai kelainan

klinis. Ekspresi imunohistokimia protein ini telah secara umum dikenal sebagai

petanda untuk tumor Schwannoma dan melanoma.

2.2.1. Struktur Dan Fungsi S100

S100 protein family memiliki subgrup lengan EF pengikat Ca2+.

Protein ini disebut S100 dikarenakan kelarutannya dalam ammonium sulfat pada

pH normal sebesar 100%. Protein ini pertama kali diidentifikasi oleh

B.W.Moore pada 196 ( Moore BW,1965).

S100 merupakan protein asam berukuran kecil, 10-12kDa, dan

memiliki dua lengan EF yang terpisah, 4 segmen α-helix, memiliki central

hinge region dengan panjang yang bervariasi dan juga domain N- dan C-

terminal. Berbeda dengan gen S100 yang sangat banyak terdapat pada

vertebrata, protein ini tidak dijumpai pada invertebrata. Sampai sekarang ini

terdapat paling sedikit 25 protein yang telah teridentifikasi sebagai anggota

S100 protein family, dimana 21 diantaranya memiliki gen pada kromosom

lokus 1q21. Kelompok gen ini dikenal sebagai kompleks diferensiasi epidermal

(Marenholz I, 2004).

Keluarga S100 merupakan protein multifungsional yang diekspresikan

pada banyak jaringan. Interaksi S100 dengan berbagai dengan berbagai

protein efektor dalam sel berperan dalam berbagai proses selular seperti

kontraksi,
motilitas, diferensiasi dan pertumbuhan sel, progresi siklus sel, transkripsi,

organisasi struktural membran sel, dinamika kandungan sitoskeleton, proteksi

sel terhadap kerusakan sel oksidatif, fosforilasi protein dan sekresi (

Santamaria– Kisiel L,2006).

S100 tidak memiliki kapasitas katalis intrinsik. Protein ini secara

umum memiliki cara kerja yang mirip dengan calmodulin dan troponin C,

yang mengalami perubahan struktur dan memodulasi aktifitas biologis melalui

ikatan kalsium (Ikura M, 1996).

Berbagai variasi fungsi S100 ini nampaknya disebabkan

oleh:

1. Diversifikasi yang luas pada anggota S100 (25 anggota pada

manusia)

2. Perbedaan ikatan metal ion yang berbeda-beda pada setiap S100

3. Distribusi ruang pada kompartemen

intraselular spesifik atau kompartemen

ekstraselular

4. Kemampuan S100 untuk membentuk homodimer dan

heterodimer non kovalen, sehingga memungkinkan pertukaran subunit

S100

S100B secara spesifik terdapat dalam jumlah yang besar di otak dan

diekspresikan oleh astrosit, oligodendrosit, dan sel schwann. Protein ini

diduga berperan sebagai sinyal regulator intraselular dan ekstraselular, yang

dapat menghasilkan efek neurotropik dan neurotoksik yang tergantung pada

konsentrasinya pada sel neuron (Donato et al,2008). S100 juga mengaktifasi

microglia, dan mungkin berperan dalam patogenesis kelainan

neurodegeneratif. S100B diekspresikan berlebih pada astrositoma dan

glioblastoma, Schwannoma dan melanoma (Camby et al, 1999). S100B

juga dihasilkan oleh jaringan

ekstraserebral, terutama sel lemak dan kondrosit, oleh karena itu interpretasi

peningkatan kadar serum S100B sebagai marker cedera otak harus dilakukan

secara berhati-hati (Salama et al, 2008).

2.2.2. Metode
Pengukuran S100

S100 dapat dideteksi dengan berbagai metoda analisa seperti

immunoradiometric assay (IRMA), mass spectroscopy, western blot, ELISA

(enzyme linked immunosorbent assay), electrohemiluminence dan PCR

kuantitatif, dapat mendeteksi perubahan ekspresi imunohistokimia atau pada

serum dengan sensitifitas tinggi, sehingga dapat menjadi alat ukur penting

pada diagnosa klinis (Wild D,2001).

S100B (homodimer dari subunit) memiliki berat molekul sebesar

21kD dan dikodekan dari lengan panjang kromosom 21 (21q22.3). Waktu

paruh dari S100B adalah sekitar 30 menit. Peningkatan kadar serum S100

secara persisten mengindikasikan adanya pelepasan secara terus menerus dari

jaringan yang terlibat. S100 dieliminasi melalui ginjal (Wild D,2001).

2.2.3. Hubungan S100 Dan RAGE

RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) merupakan

reseptor multi ligand pada keluarga imunoglobulin. RAGE diduga

berinteraksi dengan berbagai ligand dengan struktur berbeda melalui oligomerasi

dari reseptor pada permukaan sel. Walau demikian mekanisme pasti protein

ini belum diketahui. Keluarga S100 merupakan salah satu ligand RAGE. S100

merupakan
protein pengikat kalsium berukuran kecil yang memiliki struktur yang homolog

(Biochimica,2009).

RAGE pertama kali dijelaskan pada tahun 1992 dan sejak itu

menarik perhatian banyak ahli karena keterlibatannya dalam berbagai penyakit

termasuk komplikasi diabetes, pertumbuhan tumor, inflamasi kronis, dan

penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer atau multiple sclerosis

(Biochimica,2009).

Beberapa anggota keluarga S100 terbukti berinteraksi dengan RAGE

baik secara in vitro maupun in vivo. Peneliti menemukan fakta yang menarik

dimana banyak ligand RAGE nampaknya berinteraksi dengan domain yang

berbeda dari bagian ekstraselular RAGE dan memicu terjadinya berbagai efek

selular (Biochimica,2009).

RAGE banyak diekspresikan selama masa pertumbuhan terutama pada

otak, tetapi ekspresinya menurun pada jaringan manusia dewasa. RAGE

ditemukan dalam jumlah yang rendah pada neuron, sel otot polos, sel

mesangial, fagosit mononuklear, hepatosit dan miosit jantung, tetapi ditemukan

dalam jumlah besar pada jaringan paru (Brett J,1993).

Ekspresi RAGE juga diperkuat dengan peningkatan kadar ligand pada

keadaan patologis. Sinyal RAGE merupakan proses yang kompleks dan

tergantung jenis sel, tipe dan konsentrasi ligand pada kondisi patologis (R.

Donato,2007).

Proses internalisasi, degradasi, metabolisme RAGE masih kurang

dimengerti, tetapi studi terbaru menunjukkan bahwa metabolisme

RAGE
diperantarai oleh membran sel setelah fusi dengan S100B yang

mengandng vesikel sekresi (L.Perrone,2008).

2.2.4. Penyakit Terkait Perubahan Ekspresi protein

Penyakit yang berhubungan dengan perubahan ekspresi S100

dapat diklasifikasikan dalam 4 kategori, yaitu:

2.2.4.1. Kelainan Neurologis

Sebagaimana GFAP (glial fibrillary acidic protein), S100B diproduksi

oleh astrosit pada central nervous system, peningkatan ekspresi protein ini

menandakan adanya aktifitas astrosit (Steiner J, 2007). S100B lebih tidak

spesifik dibandingkan dengan GFAP, dimana protein ini terdapat pada berbagai

jenis sel neural. Efek autokrin protein ini pada astrosit (upregulation dari IL-

6, ekspresi TNF-alpha) dimediasi melalui interaksi S100 dengan RAGE (Ponath

G,2007).

Sekresi S100B merupakan proses awal respon sel glia terhadap

cedera metabolik (kekurangan oksigen, serum, glukosa). Hubungan antara

kondisi stress (cedera otak, gangguan sawar darah otak, iskemik) dan kadar

serum S100 nampaknya tergantung glucocorticoid (Scaccianoce S,2004).

Pada kasus cedera otak traumatik akan mengakibatkan peningkatan

kadar S100 pada serum dan juga pada cairan serebrospinal. Setelah terjadinya

cedera otak traumatik, terjadi peningkatan konsentrasi S100B dan S100A1B

pada 31% dan 48% pasien, tanpa hubungan yang signifikan dengan tanda dan

gejala gangguan kognitif. Kenaikan kadar serum S100B tergantung pada

integritas sawar darah otak. Oleh karena itu peningkatan dini S100 setelah

cedera otak traumatik

berhubungan baik dengan gangguan sawar darah otak maupun ekspresi aktif dari

jaringan otak yang terlibat pada reaksi inflamasi sistemik.

Peranan S100 pada cedera otak merupakan bidang yang sedang

diteliti secara luas, beberapa studi menunjukkan indikasi bahwa S100B dapat

menurunkan cedera neuronal dan/atau berperan dalam proses perbaikan

neuron setelah cedera otak traumatik, memicu penyembuhan luka pada trauma

dan memiliki aktifitas tropik parakrin pada jaringan disekitarnya (Sedaghat

F,2008).

2.2.4.2. Kelainan Neoplastik

Terdapat berbagai tumor yang menunjukkan ekspresi S100; antara

lain S100B, S100A2, S100A4, S100A6, dan S100P. S100-RAGE signalling

pathway memainkan peranan penting dalam hubungan inflamasi dan kanker,

dan progresi tumor (Hsieh HL,2003). Tumor yang memiliki kadar RAGE

rendah akan mengalami akselerasi apoptosis, penurunan aktifasi NFκB dan

secara signifikan mengakibatkan gangguan proliferasi.

Peningkatan kadar S100A4 (metastasin) berhubungan dengan survival

rate yang rendah pada pasien dengan kanker payudara, dan pada tikus terbukti

menginduksi metastase. Peningkatan konsentrasi serum S100A4 juga

ditemukan pada tumor esofagus dan kolon, pankreas, paru, kandung kemih dan

berhubungan dengan hasil akhir yang lebih buruk dan aktifitas tumor yang lebih

agresif.

Terdapat sekresi S100B yang tinggi pada melanoma maligna, yang

berhubungan dengan stadium dan prognosa tumor. Kadar serum S100B

digunakan sebagai petanda untuk deteksi dini dan rekurensi tumor (Semov

A,2005).
 Hubungan antara anggota S100 protein family dan beberapa jenis

kanker tampak pada tabel di bawah (Von Schoultz,1996).

Tabel 2.1. Hubungan antara anggota S100 protein family dengan

beberapa jenis kanker
Cancer Members of S100 Protein family

Melanoma S100B, S100A4, S100A2

Breast S100A4, S100A7 (promising results)

S100A8, S100A9, S100A2,

S100A11

Pancreatic S100A4, S100A10, S100A11, S100P

(8-fold increase)

Colorectal S100A4, S100A6, S100A8,

S100A9, S100A11

Gastric S100A2, S100A4, S100A8,

S100A9, S100A11

Bladder S100A4, S100A11 (down-

regulation associated with decreased

survival)

Ovarian S100A1, S100A4

Prostate S100A2, S100A4, S100A11

Lung (Squamous cell) S100A2, S100A4, S100P

Renal S100A1, S100A11

S100A2 (3.8-fold decrease in 93%

of patients)

Thyroid S100A2, S100A4

Lymphoma S100A2, S100P

 Walaupun pada kebanyakan kasus peranan S100 pada kanker masih

belum diketahui dengan jelas, pola ekspresi spesifik protein ini dapat digunakan

sebagai alat prognostik. S100A4 dan S100B berikatan dengan gen supressor

tumor p53 dan menghambat fosforilasi, sehingga mengakibatkan down

regulation p53 yang tergantung kalsium.

Berbagai studi telah dilakukan untuk mengetahui peranan p53 wild

type pada neoplasma yang berhubungan dengan S100B melalui inhibisi

interaksi p53 dan S100B. S100 lain menghasilkan efek berbeda terhadap

aktifitas p53 (S100A2 memicu aktifitas transkripsi p53, dan sebagainya)

2.2.4.3. Kelainan Jantung

S100A1 secara spesifik diekspresikan dalam konsentrasi tinggi pada

miokardium mamalia, dimana protein ini memodulasi kontraktilitas jantung

melalui interaksi protein ini dengan filamen kontraktil dan dengan protein

pada retikulum sarkoplasma (Ehlermann P,2000).

Kombinasi Skala Koma Glasgow (<6 poin) dengan peningkatan

konsentrasi serum dari NSE (>65ng/mL) dan S100 (> 1.5μg/l) pada 48-72

jam setelah resusitasi kardiopulmonar pada pasien yang mengalami cardiac

arrest, merupakan faktor prediktor hasil akhir neurologis dan gangguan kognitif

dengan spesifitas 100% (sensitifitas 42%) (Ekmektzoglou KA,2007).

Peningkatan S100 sendiri meningkatkan risiko kematian dan persistent

vegetative state sebesar 12,6 kali lipat (Carrier M,2006).

 2.2.4.4. Penyakit Inflamasi

S100A8, S100A9, dan S100Al2, diekspresikan secara predominan

pada sel fagosit dan berhubungan kuat dengan fungsi proinflamasi. Protein-

protein ini disekresikan terutma pada tempat inflamasi. Konsentrasi serum

dari S100 berhubungan dengan aktifitas penyakit inflamasi; seperti rheumatoid

arthritis, bronkhitis kronis, dan sistik fibrosis (Foell D,2004).

S100A9, dan S100A12 mengalami proses upregulation pada lesi

psoriasis aktif dan berbagai penyakit inflamasi epidermis lain, dermatitis

atopi, mycosis fungoides dan penyakit Darier (Eckert RL,2004).

Peningkatan kadar S100B pada urin yang ditemukan pada bayi baru

lahir dengan gangguan pertumbuhan dalam rahim pada minggu pertama

sesudah kelahiran berhubungan dengan tingkat kerusakan otak. Kadar S100B

berhubungan dengan derajat gangguan neurologis bayi tersebut (Florio P,2006).