918 979 1 PB PDF
918 979 1 PB PDF
Departemen Pulmonologi dan llmu Kedoheran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Rumah Sakit Persahabatan, Jakarta
Abstrak: Perlu dilakukan penilaian efektivitas pemberian kombinasi selmeterol (50 1.tg) dan
flutikason propionat (500 1tg) dalam satu alat (diskus) dibandingkan dengan plasebo pada
pasien dengan Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) derajat sedang sampai sangat berat.
Enam puluh dua pasien PPOK dewasa dengan rerata nilqi volume ekspirasi paksa detik pertama
(TEP ) 43'% disertakan dalam penelitian dan dilakuknn randomisasi tersamar ganda dengan
kontrol plasebo. Setiap subjek mendapatkan kombinasi salmeterol/flutikason propionat inhalasi
dua kqli sehari atau plasebo selama 12 minggu. Selamq pemberian obat, peneliti mencatat
penggunaan bronkodilator pasien, kejadian eksaserbqsi, penilaian kualitas hidup dengan
menggunakan kuesioner respirasi St.George (SGRQ), menilai perubahan nilai VEP, menilai
skala Modijied Medical Resesrch Councilfor Dyspnoea (MMRC), uji jalan 6 menit (6MWD),
serta mencatat kejadian yang tidak diinginkan yang terjadi. Lima puluh tujuh pasien berhasil
menyelesaikan masa pengamatan/terapi 3 bulan, terdiri dari 29 pasien yang mendapatkan
kombinasi Salmeterol-Flutikasion propionat dan 28 pasien yang mendapatkan plasebo.
Kombinasi salmeterolffIutikason propionat dalam satu alat hisap (diskui menurunkan rerata
kejadian eltsaserbasi berat l2 minggu sebesar 28,750% pada setiap pasien dibanding kelompok
kontrol. Nilai VEP, kelompok perlakuan meningkat sebesar 5,36% serta didapatkan perbaikan
nilai MMRC, uji jalan 6 menit, dan SGRQ dibanding plasebo. Hasil ini menunjukknn peran
pemberian kombinasi salmeterol/flutikason propionat pada manajemen jangka panjang pasien
dengan PPOK derajat sedang sampai sangat berat.
Katu kunci: PPOK, salmeterol/flutikason propionat, kualitas hidup.
s46 Maj Kedokt Indono Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit paru
Pasien yang dimasukkan sebagai subjek penelitian kontrol dengan kete-rangan: 1 pasien meninggal dunia pada
adalah lakilaki atauperempuanusia 40-80 tahun, merupakan minggu ke-4 penelitian dengan penyebab kematian
PPOK stabil sesuai kriteria GOLD, memiliki nilai VEP, <60% dipertimbangkan tidak ber-hubungan dengan obat penelitian
prediksi, serta bersedia mengikuti penelitian dan menanda- serta2 pasien lainnya menolak melanjutkan penelitian pada
tangani formulk informed cons ent. Kriteia penolakan subjek minggu ke-3 dan ke-4 dengan alasan obat penelitian yang
penelitian meliputi pasien PPOK ketergantungan steroid atau diterima tidak mem-berikan efek sama sekali. Meskipun besar
membutuhkan steroid jangka par4ang, terakhir minum sampel berkurangtetapisudah memenuhi besar sampel yang
antibiotik, tambahan steroid oral, injeksi atau inhalasi kurang diperbolehkan secara perhitungan statistik yaitu 57 pasien.
dari 4 minggu sebelum penelitian, membutuhkan terapi
oksigen tenggatlama (LTOT), memiliki penyakit paru lain: KaruHeristik Sabjek Penelitian
tuberkulosis (TB), pneumonia, ataupun tumor paru, memiliki Karakteristik subjek penelitian unhrk kedua kelompok
riwayat penyakit obstruktif sebab lain seperti sindrom dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor (tabel 1) yaitu jenis
obstruksi pascatuberkulosis (SOPT), dan bronkiektasis, kelamin, usia, tinggi badan, berat badan, IMI status merokok
pasien asma dan uji fungsi paru menunjukkan reversibilitas dan deraj at PPOK tetapi secara statistik masing-masing faktor
VEP,t->15% atau>200 cc, memiliki alergi terhadap salah satu menunjukkan perbedaan yang tidak bermakna.
komponen obat, hamil ataupun menyusui.
Pasienyang memenuhi kriteria seleksi dibagi menjadi 2 KuruMeristik Nilui Dusar Penelitiun
kelompok yaitu kelompok salmeterol/flutikason propionat/ Variabel yang dinilai padapenelitian ini adalahuji firngsi
seretide diskus (kelompok perlakuan) dan kelompok plasebo/ paru, skala MMRC, uji jalan 6 menit, kualitas hidup meng-
plasebo diskus (kelompok kontrol). Kedua diskus dibuat gunakan kuesioner SGRQ, frekuensi eksaserbasi, pemakaian
identik sehingga peneliti maupun pasien tidak dapat obat bronkodilator baik oral maupun IDT serta kejadian yang
membedakannya. Pembagian pasien menjadi dua kelompok
secara acak dengan prosedur penelitian sebagai berikut:
Tabel 1. Distribusi Subjek Penelitian Menurut Jenis Kela-
periode skrining yaitu anamnesis (riwayat PPOK, obat yang min, Usia, Berat Badan, Tinggi Badano Status Mero-
digunakan, serangan eksaserbasi selama I tahun terakhir), kok, Indeks Brinkman dan Derajat PPOK
pemeriksaan fisis, uji fungsi paru, foto toraks untuk me-
Kelom- Perla- Kelom- Kontrol
nyingkirkan penyakit paru lain dan jantung, jika dibutuhkan pok kuan pok
dilakukan pemeriksaan elektrokardiografi untuk menying-
kirkan penyakitjantung. Periode pengobatan (12 minggu) Jumlah subjek 29 s0,88% 28 49,120h
yaitu semua pasien diberikan diskus, kelompok perlakuan Jenis kelamin
Laki-laki 28 96,55% 27 96,43%
mendapat seretide@ diskus 500 pg,2 kali sehari sedangkan Perempuan 1 3,45% 1 3,57%
kelompok kontrol mendapat plasebo diskus 2 kali sehari, Usia (th)
masing-masing pasien tetap diperbolehkan menggunakan Mean 65,17 7,50 68,43 6,23
bronkodilator baik inhalasi dosis terukur (IDT) maupun oral Median 66,00 68,50
548 Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Metalui Alat Diskus pada Penyakit paru
tidak diharapkan. Nilai VEP, pada kelompok perlakuan dasar, sebaliknya pada kelompok kontrol terjadi rerata
berkisar antara 400,00-2 280,00 mL dengan renta957,24r penunrnan nilai VEP, sebesar 3,76+4,33yo. Pengamatan
435 ,32 ml sedangkan pada kelompok kontrol berkisa.r antara peneliti terhadap skor MMRC pada kelompok perlakuan
490,00-2 080,00 mL dengan rerata nilai 951,43+399,3 mL. tet'adi penunrnan skor dengan rerata sebesar 0,4I+0,57oA
Berdasarkan uji statistik tidak menunjukkan perbedaan dibanding peningkatan skor MMRC pada kelompok kontrol
bermakna antara kelompok perlakuan dengan kelompok dengan rerata 0,43+0,57 (tabel 2).
kontrol (p:0,96). Persentase VEP, pada kelompok perlakuan Pada penelitian ini juga didapatkan terdapat penurunan
berkisar antara 20,62-59,23yo dengan rerata 42,03+1 1,990 skor total SGRQ kelompok perlakuan secara bermakna
sedangkan pada kelompok kontrol berkisar antaru 21,46- dibanding kelompok kontrol (tabel2) dengan rerata penu-
57 ,89Yo denganrcrata 43,66+9,72yo. Berdasarkan uji statistik runan sebesar 6,06+2,7 4 satuan (p:0,00 1). Perubahan terbesar
menunjukkan perbedaan tidak bermakna antata kedua skor SGRQ terjadi pada skor aktivitas SGRQ dengan rerata
kelompok 0:0,58). Rerata skala MMRC untuk kelompok penunrnan sebesar I l,12+10,34 satuan, diikuti berlurut-turut
perlakuan 1,59+0,68 dengan kisaran 0,00-3,00 sedangkan skor gej ala SGRQ (8, 95+ I 4, 0 8) dan damp ak (2,3 4+5,00 ).
untuk kelompok kontrol 1,39+0,92 dengan kisaran 0,00-4,00
keduanya menunjukkan tingkat sesak sedang pada awal uji Tabel 2. Perubahan Nilai Penelitian
klinis. Berdasarkan uji statistik, tidak terdapat perbedaan
bermakna antara kedua kelompok (p:0,37). Variabel Kelompok Kelompok Nilai p*
Jarak jalan dengan uji jalan 6 menit pada kelompok Perlakuan Kontrol
x+/-sB x+/-sB
perlakuan berkisar antara 120,78-472,65 m dengan rerata
350,62+65,32 m dan pada kelompok kontrol berkisar antara A Faal paru
220,51-472,65 m dengan rerata360,22+51,88 m. Hasil uji vEPl 39'33+156,73 -66,0'7+213,10 0,035
statistik pada uji jalan 6 menit untuk kedua kelompok %vEP 5,36+3,23 -3,76+4,33 0,000
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,54). Peneliti A MMRC
mendapatkan peningkatan j arak j alan 6 menit pada kelompok Skala -0,41+ 9,57 0,43+0,57 0,000
perlakuan dengan rerata sebesar 42,53+50,33 m dibanding
A Jarak jarak jalan 6 menit
penurunan jarak jalan 6 menit pada kelompok kontrol dengan Jarak jalan 42,53+50,33 -4t,40+57 ,69 0,000
rerata sebesar 41,40+57,69 m.
Nilai SGRQ gejala padakelompok perlakuan berkisar A Nilai SGRQ
antara 23,19 -90,l lo/o dengan terata 57p}+l 5,'7 Zo sedangkan
Gejala -8,95+i4,08 11,55+11,36 0,000
pada kelompok kontrol berkisar antara 13,00-i S,BTohdengan Aktivitas -11,12+10,34 1,90+7,73 0,000
rerata 55,7 5+16,500 . Hasil uji statistik pada kedua kelompok
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,77). Nilai SGRe
Dampak -2,34+5,00 5,62 +5,41 0,000
aktivitas pada kelompok perlakuan berkisar antara 12,17- Total -6,06+2,74 5,33 +2,68
86,37yo dengan rerata 64,02+I9,16oh dan pada kelompok
*t-test
kontrol berkisar antara 7,7 l-100,00oh dengan rerata
61,09+17,650/o, secara uji statistik menunjukkan perbedaan
tidak bermakna (p{,56). Nilai SGRQ dampakpada kelompok Perubshun Jurak Julan 6 Menit
perlakuan berkisar antara 12,17-86,3'7yo dengan rerata Setelah 12 minggu penelitian dilakukan kembali pengu-
36,51+17 ,630A dan pada kelompok kontrol berkisar antara3,20- kuran jarak jalan 6 menit. Peneliti mendapatkan penin gkatan
83,l5yo dengan rerata 38,88+18,850/0, secara uji statistik jarak jalan 6 menit pada kelompok perlakuan dengan rerata
menunjukkan perbedaan tidak bermakna (p:0,63). Nilai SGRe sebesar 42,53+50,33 m dibanding pemrunan jaruk jalan 6
total kelompok perlakuan berkisar antara 23,78-j6,90oh menit pada kelompok kontrol dengan rerata sebesar 41,40+
dengan rerata 48j3+13,60oh dan pada kelompok kontrol 57,69m.
berkisar antara 20,51-83,41o dengan rerata 48,30+14,600 .
Hasil uji statistik menunjukkan perbedaan tidak bermakna Frekuensi Eksaserbasi
(p{,97). Dalam 12 minggu penelitian, kelompok perlakuan mem-
berikan efek pengurangan frekuensi eksaserbasi sebesar
Perubahan Nilai Penelitiannya 28,570h.
Perbaikan fungsi paru pada penelitian ini dinyatakan
sebagai perubahan nilai VEP, yang berbeda bermakna antara Penggunaan Bronkodilator Oral
kelompok perlakuan dan kontrol setelah 12 minggu penelitian Penggunaan obat bronkodilator oral pada penelitian ini
(tabel 2). Kelompok perlakuan yang mendapat kombinasi dilihat dai catalan buku harian saat pasien kontrol ulang
inhalasi salmeterol/flutikason propionat menunjukkan rerata dan dihitunguntukpemakaian selama I minggu. Penggunaan
perbaikannilaiVEP,sebesar5,36+3,23Yodlbandtngkannilai obat bronkodilator oral pada minggu pertama kelompok
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010 549
Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Paru
550 Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010
Pemberian Kombinasi Inhalasi Salmeterol dan Flutikason Propionat Melalui Alat Diskus pada Penyakit Parul
masing-masing sebanyak 20% dibanding kelompok plasebo. pelega pada kelompok kombinasi inhalasi. Hal tersebut sejalan
Metaanalisis yang dilakukan Sin et al.2t mengusulkan efek dengan hasil penelitian ini yang mendapatkan penurunan
aditif ICS dan Br-agonis kerja lama pada eksaserbasi PPOK, penggunaan bronkodilator IDT secara bermakna pada
dibanding kelompok placebo, terapi kombinasi mengurangi kelompok yang mendapat inhalasi salmetero/flutikason
eksaserbasi sebesar 48%o.5 propionat dibandingkan kelompok kontrol.
Eksaserbasi pada PPOK berhubungan dengan
peningkatan respons inflamasi yang didominasi neutrofil Kejudian yang Tidak Diharupkun
pada jalan napas meskipun pada beberapa eksaserbasi Penelitian ini tidakmendapat kejadian tidak diharapkan
inflamasi jalan napas diperankan eosinofil. Inhalasi korti- yang berr.nakna.
kosteroid mengurangi jumlah eosinofil jalan napas yang
berhubungan dengan pengurangan eksaserbasi PPOK. Kesimpulan
Kombinasi inhalasi F, agonis kerja lama dengan korti- Pemberian kombinasi inhalasi salmeterol/flutikason
kosteroid memiliki efek aditif dan sinergis, Br-agonis propionat selama 3 bulan meningkatkan VEP, menurunkan
meningkatkan translokasi GR sedangkan kortikosteroid frekuensi eksaserbasi, menurunkan keluhan sesak, mening-
meningkatkan transkripsi dan ekspresi reseptor pr-agonis katkan jarakjalan 6 menit dengan serta mampu memperbaiki
dengan demikian meningkatkan aktivitas antiinflamasi dan kualitas hidup. Kejadian tidak diharapkan berupa faringitis
mencegah toleransi F, agonis kerja lama pada pemakaian dan suara serak pada pemberian kombinasi inhalasi sa1-
jangka panjang.l'6"10 Efek ini menyebabkan dampak klinis tidak meteroVflutikason propionat jarang dan tidak berat sehingga
hanya mengurangi frekuensi eksaserbasi tetapi juga per- pemberian kornbinasi inhalasi salmeteroVflutikason propionat
baikan fungsi paru yang berdampak pada peningkatan sta- selama 3 bulan cukup aman.
tus kesehatan.22
DaftarPustaka
Penggunaan Bronkodilator Oral 1 . Make B, Hanania NA, Zttwallack R, Kalberg C, Emmett A, Brown
C, et al. The efficacy and safety of inhaled fluticasone propi-
Penggunaan bronkodilator oral menggambarkan epi-
onate/salmeterol and ipratropium/albuterol for the treatment of
sode sesak yang dialami pasien. Pada kelompok yang chronic obstructive pulmonary disease: an eight-week, multi-
mendapatkan inhalasi salmeterol/flutikason propionat terjadi center, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group
penurunan penggunaan bronkodilator oral sedangkan pada study. Clin Ther. 2005;21 :531-42.
kelompok kontrol terjadi sebalilceya. Terjadinya pengurangan 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Pathogenesis, pathology and pathophysioiogy. In: Globai strat-
penggunaan kapsul sesak merupakan akibat berkurangnya egy for diagnosis, management and prevention of chronic ob-
keluhan harian dan perbaikan fungsi paru. Pengurangan structive lung disease. Washington D.C. NHLBI Publication: Up-
sesak terjadi sebagai konsekuensi efek relaksasi otot polos dated. 2008.p.24-41.
dan perbaikan pengosongan paru selama pernapasan tidal.6 3. Mahler DA, Wire P, Horstman D, Chang CN, Yates J, Fischer !
et al. Effectiveness of Fluticasone Propionate and Salmeterol
Combination Delivered via the Diskus Device in the Treatment
Penggunaan B ro n ko dilator ID T of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit
Penelitian yang dilakukan oleh Mahler et al.3 melibatkan Care Med. 2002:166:1084-91.
691 pasien PPOK selama 6 bulan terapi selain menunjukkan
4. Jenkins C. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmo-
nary disease. In: Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink
perbaikan nilai VEP, pre-bronkodilator dan VEP, 2 jam post- J, Hensley M, Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medi-
bronkodilator dan perbaikan skala sesakjuga terjadi pengu- cine. l"t ed. London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.257-66.
rangan penggunaan inhalasi Br-agonis kerja singkat sebagai 5. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, e/
a/. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of
chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled
trial. Lancet. 2003;361:449-56.
6. Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroid and long-
20 acting p-agonist combination therapy on outcomes in COPD.
Pulm Pharmacol Ther. 2008;12:1-11.
= 7. Sin DD, Man SFP. Pharmacotherapy for mortality reduction in
e
6 15
chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc.
s 2006;3:624-9.
fto 8. Suissa S, McGhan R, Niewoehner D, Make B. Inhaled corticoster-
oids in chronic obstmctive pulmonary disease. Proc Am Thorac
Soc.2007;4:535-42.
9. Jones PW. Combination of inhaled corticosteroids and long-
acting Br-agonists in chronic obstructive pulmonary disease. In:
Gibson PG, Abramson M, Wood-Baker R, Volmink J, Hensley M,
123456789101112 Costabel U. eds. Evidence-based Respiratory Medicine. 1"' ed.
London: Blackwell Publishing Ltd; 2005.p.267 -'7 6.
Minggu
10. Oltmanns U, Walters M, Sukkar M, Xie S, Issa R, Mitcheil J, el a/.
Gambar 3. Rerata Pemakaian Obat Bronkodilator Oral Fluticasone, but not salmeterol, reduces cigarette smoke-induced
production of interleukin-8 in human airway smooth muscle. t7. Stockley RA, Whitehead PJ, Williams MK. Improved outcomes
Pulm Pharmacol Ther. 2008;21:292-7. in patients with COPD treated with salmeterol compared with
1l The TORCH Study Group. The TORCH (Towards a Revolution placebo/usual therapy: results of meta-analysis. Resp Research.
in COPD Health) survival study Protocol. Eur Respir J. 2006;7:147-57.
2004;24:206-10. 18. Shah M, Hasselblad V, Gheorgiadis M. Prognostic usefulness of
12. CazzolaM, Ando F, Santus P, Ruggeri P, Marco FD, Sanduzzi A, et the six-minute walk in patients with advanced congestive heart
a/. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone failure secondary to ischemic and nonischemic cardiomyopathy.
propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction Am J Cardiol. 2001;88:987-93.
of patients with severe-to-very severe COPD. Pulm Pharmacol 19 Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, Garcia-Aymerich J,
Ther. 2007;20:556-61. Alonso J, F6lez M, et al. Health-related quality of life and mor-
13. Bourbeau J, Christodoulopoulos B Maltais F, Yamauchi Y, tality in male patients with chronic obstructive pulmonary dis-
Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propi- ease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:680-5.
onate on airway inflammation in COPD: a randomised con- 20 Reardon JZ, Lareau SC, ZuWallack R. Functional status and qual-
trolled tria1. Thorax. 2007 ;62:938-43. ity of life in chronic obstructive puimonary disease. Am J Med.
14. Kardos P, Wencker M, Glaab T, Vogeimeier C. Impact of 2006; 1 19(Suppl 1):S2-7.
Salmeterol/Fluticasone Propionate ve$us Salmeterol on Exacer- 21 Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anhonisen NR. Contemporary
bations in Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J management of chronic obstructive pulmonary disease: scien-
Respir Crit Care Med. 2007;775:144-9. tific review. J,\MA.2003;290:2301-12.
15 Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, de Oca MM, Mendez 22. Caramori G, Ito K, Papi A, Adcock IM. Interactions between
RA, et al. The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, long-acting pr-agonists and glucocorticoids. Drug discov today.
and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary 2006:'3:261-8.
Disease. N Engl J Med. 2004;350:1005-12.
t6 Agusti AGN. COPD, a rnulticomponent disease: implications for tFs
management. Resp Med. 2005;99:670-82.
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 12, Desember 2010 5s3