TENTIR

DEPARTEMEN BIOKIMIA

Kuliah Transduksi Sinyal

Modul Neurosains 2017
HISTOLOGY’S CREW
Transport Material Melalui Sawar Dara Otak (The Blood-Brain Barier)

The Blood-Brain Barier (BBB) atau sawar darah otak adalah struktur yang ada dalam otak
yang menjamin agar ada material tertentu yang dapat lewat atau untuk membatasi material
tertentu untuk masuk ke dalam SSP (Sistem Saraf Pusat).
Struktur BBB, terdiri dari
- Endotel Kapiler Ini yang membatasi molekul/material
- Astrosit yang mampu masuk maupun yang tidak
bisa lewat
- Sistem saraf
Sebagian besar komponen yang akan ditransportasikan melewati kapiler endotelmelalui
cara difusi terfasilitasi
1. Fuels (Bahan Bakar atau sumber energi otak)
Glukosa:
 Bahan bakar atau sumber energi utama otak(mampu menembus endotel
melalui cara difusi terfasilitasi)
 Diangkut melalui membran endotel oleh difusi difasilitasi diperantarai
olehGLUT-1(glukosa transporter tipe 1, nondependent terhadap insulin untuk
membuka)
 Pada kadar glukosa darah sekitar 60 mg/dl, glukosa dalam darah akan
berkurang hingga di bawah Km dari GLUT-1 (km rendah = afinitasnya tinggi)
yang mengarah pada munculnya gejala hipoglikemia(gula darah dalam tubuh
rendah dapat menyebabkan hilangnya kesadaran).
GLUT (glukosa transpoerter)
- Senyawa asam amino yang terdapat didalam berbagai sel yang berperan dalam
proses metabolism glukosa.
- Fungsinya sebagai kendaraan yaitu pengangkut glukosa masuk dari luar kedalam sel
jaringan tubuh.
- Terdapat6 bentuk GLUT yang telah diketahui dan dinamaisesuai urutan
penemuannya :
GLUT-1 memindahkan glukosa menembus sawar darah otak
GLUT-2 memindahkan glukosa yang masuk keginjal dan usus ke aliran darah sekitar
melalui pambawa kontranspor
GLUT-3 pengangkut utama glukoa kedalam neuron dan sebagainya.
GLUT-4 pengangkut glukosa yang bertanggung jawab atas sebagian besar
penyerapan glukosa oleh mayoritas sel tubuh yang bekerja hanya setelah berikatan
dengan insulin
Ketika kadar glukosa darah kurang dari 60 mg/dl maka km nya akan lebih rendah, memicu
aktivitas sel lebih tinggi, dan pada otak akan timbul gejala-gejala hipoglikemia seperti
hilang kesadaran, gelisah, keringat dingin, dsb. Dibawah 30mg/dl akan koma. Ini adalah
salah satu kegawatan untuk orang yang diabetes. Hipoglikemia lebih berbahaya dari
hiperglikemi.
 2. Sumber energi yang lain pada otak adalah:Sebagai badan keton oleh sistem
transportasi lain (badan keton adalah sisa dari hasil metabolisme asam lemak,
badan keton dapat melewati sawar darah otak).
Fungsinya :
 kadar KB (keton bodies)meningkat saat kelaparan
 KBs adalah bahanbakar penting untuk otak selama kelaparan
berkepanjangan(ketika glukosa tidak ada)
 Dibentuk dari asam lemak :
Asam lemak non-esensial (diet atau lipolisis) tidak melewati BBB
Asam lemak esensial (linoleat & linolenat) dapat melewati BBB
- Jika keton berlebihan dalam darah dapat menyebabkan koasidosis (karena keton
bersifat asam)
- Asam lemak non esensial tidak dapat menembus sawar darah otak
- Asam lemak esensial dapat menembus sawar darah otak
3. Asam amino
 Asam amino diangkut ke dalam CNS (SSP) oleh transporter asam amino
 Asam amino digunakan pada otak untuk mempercepat sintesis dari :
Protein CNS
Prekursor untuk pembentukanNeurotransmitter (perlu vitamin,B12, B6 &B1
,dll)
 Tipe asam amino yang diangkut
- Asam amino netral panjang (oleh transporter asam amino tunggal)
Esensial : penilalanin,leusin,isoleusin,valin, triptofan, metionin
Non esensial :tirosin
Semi esensial : histidin
- Asam amino netral pendek
Non esensial : alanin, glisin,prolin
4. Vitamin ditranspor dengan transport istimewa/ khusus

Neurotransmitter
Neurotransmitter adalah zat kimia yang akan dilepaskan melalui sinaps untuk
menghantarkan implus saraf.
Biasanya satu neuron mensintesis satu neurotransmitter yang hanya spesifik.
Neurotransmitter dibagi 2;
- Yang mengandung nitrogen kecil
- Neuropeptida
Neurotransmitter yang termasuk kedalam golongan nitrogen yang jumlahnya kecil, yakni ;
- Glutamat - Dopamin
- GABA - Norepineprin
- Glisin - Serotonin
- Asetil Kolin - histamin
Metabolisme dari Neurotransmitter
Neurotransmitter disintesis, dilepas dan diterminasi
1. kebanyakan disintesis diterminal neuron presinaps, yang bisa dibentuk dari : asam amino,
intermediat glikolisis, intermetdiat dari siklus TCA. Setelah disintesis akan disimpan dalam
vesikel
2. kemudian akan dilepaskan dalam rangka merespon implus saraf
dengan cara :
- implus saraf akan menyebabkan Ca2+ masuk ke dalam sel melalui cannal kalsium. Kalsium
akan menuju ke terminal presinaps
- kemudian vesikel ini nanti akan menuju membran presinaps, didalam membran presinaps
akan terjadi eksositosis (granulnya akan dikeluarkan ke celah sinaps) granulnya berisi
neurotransmitter, akan dilepaskan ke celah sinaps kemudian neurotransmitter dilepaskan ke
celah sinaps tersebut dan akan berikatan dengan membran postsinaps sehingga
menimbukan efek
3. terminasi

Neurotransmitter : Histamin
- histamin merupakan neuron yang sifatnya eksitatori (melanjutkan implus saraf)
- disintesis pada CNS dari asam amino histidin oleh histidin dekarboksilase (memerlukan PLP)
- obat-obat antihistaminn (untuk pengobatan alergi)
Neurotransmitter : Asetil Kolin
Disintesis dalam CNS (didalam presinaps)
Choline Acetyltransferase enzyme (dikatalisis)
Berasal dari = Acetyl CoA + Choline Acetyl Choline
Kolin berasal dari ;
- diet
- fosfatidilkolin pada membran lipid
gugus alkil berasal dari ; oksidasi dari glukosa
Thiamine (vit. B1)
Glucose Pyruvate Acetyl CoA ATP
Pyruvate Decarboxylase
Neurotransmitter : Glutamat dan GABA
Glutamat ;
- Neurotransmitter eksitatori yang utama pada CNS
- Neuron yang akan merespon glutamat sebagai neuron glutaminergik
Sumber glutamat
- Sintesis glukosa = sumber utama dari metabolisme glukosa
- Glutamin (terjadi disel glia) oleh glutaminase
- Dari darah
Mekanisme kerja glutamat sebagai neurotransmitter
- Sintesis dari metabolisme glukosa dan terkonsentrasi divesikel (dalam presinaps)
- Dilepaskan melalui eksositosis menuju ke celah sinaps
- Akan berikatan dengan reseptor yang ada dimembran presinaps (reseptor glutaminergik)
- Memberikan efek fungsional
 - Terminasi ;
 Reuptake glutamat oleh astrosit (sel glia) – memerlukan ATP
 Didalam astrosi,t glutamat akan diubah menjadi glutamin (perlu ATP)
 Glutamin dilepas dari astrosit dan di uptake kembali oleh neuron
 Dalam neurons, glutamin diubah menjadi glutamat oleh glutaminase.
GABA adalah sebuah Neurotransmitter yang sifatnya inhibitor dalam CNS.
dalam neuron presinap, GABA aka disintesis dari glutamat oleh glutamat dekarboksilase (GAD) oleh
sebuah reaksi yang memerlukan PLP
kemudian, GABA dilepas menuju celah sinaps. Dan akan dikenali oleh reseptor pada neurons
postsinaps
terminasi : GABA pada celah sinaps di uptake oleh sel glia (sebagai astrosit) dan diubah menjadi
glutamat.
Glutamat diubah menjadi glutamin oleh glutamin sintetase (memerlukan ATP)

Metabolisme CNS
Metabolisme Energi dan Glukosa
Sumber energi otak
 Massa otak hanya 2% dari total massa tubuh, namun kebutuhan energinya lebih dari
tujuh kali dibandingkan dengan organ lain.
 Jadi untuk metabolisme otak, ada sebuah persyaratan yang tinggi untuk glukosa dan
oksigen pada tingkat yang stabil.
 Sumber energy utamaotak adalah pembentukan ATP oleh metabolisme aerobik
glukosa.
Aerobic Glycolysis
In Cytosol Mitochondria & Oxygen
Glucose ---- Pyruvate ----- Acetyl CoA ---- With oxalacetate in CAC ------- ATP

Metabolisme Glukosa dan Neurotransmitter

 Ada hubungan antara oksidasi glukosa dalam glikolisis dgn penyediaan prekursor
untuk sintesis neurotransmitter di neuron dalam SSP.Dengan demikian, kekurangan
baik glukosa atau oksigen (hipoglikemia atau hipoksia) mempengaruhi fungsi otak
karena memengaruhi:
- Produksi ATP untuk neuron SSP
- Pasokan prekursor untuk sisntesis neurotransmitter
Pada metabolism 1 glukosa
menghasilkan :
- Aerob 38 ATP (Anaerob Cuma
2 ATP)
- Merangsang pembentukan
neurotransmitter yaitu glisin di
sitosol, danaspartat,
glutamate, dan GABA di
mitokondria pada siklus krebs
(glutamate perkusor GABA)
- Kadar glukosa darah menurun
juga memberi dampak pada
pembentukan
neurotransmitter

Sintesis dan Oksidasi Lemak di Otak

Sumber lipid ke CNS:

 BBB secara signifikan menghambat masuknya asam lemak tertentu & lipid ke CNS.
Jadi, semua lipid yang ditemukan di SSP Pasti disintesis dalam CNS, (misalnya asam
lemak non-esensial, kolesterol, sphingolipids, glycosphingolipids & cerebrosides)
 Semua ini diperlukan untuk fungsi neurologis & sintesis myelin oleh sel glia
PENGECUALIAN adalah:
 Asam lemak esensial (linoleat & linolenat) dapat masuk ke otak . Dalam SSP (CNS),
kedua asam lemak ini dipanjangkan & tidak jenuhkan untuk menghasilkan rantai
asam lemak yang sangat panjang yang diperlukan untuk sintesis dari selubung mielin.
Oksidasi asam lemak sebagai sumber energi:
 Asupan asam lemak (yang berasal dari diet dan/atau lipolisis dari TG “Trigliserida”)
ke CNS tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan energi CNS (melalui oksidasi asam
lemak) & kebutuhan untuk metabolisme glukosa aerobik
 Ingatlah bahwa badan keton merupakan sumber energi untuk otak selama kelaparan
berkepanjangan karena mereka dapat melewati BBB dengan mudah
- Oksidasi Asam lemak peroxisomal penting di otak, otak mengandung asam lemak yang
sangat panjang rantai asam lemak & bercabang-rantai cth- asam phytanic (diet)
Keduanya teroksidasi oleh α oksidasi di peroksisom
- Penyakit Refsumes: gangguan yang mempengaruhi peroksisom - sangat mempengaruhi
otak karena ketidakmampuan untuk memetabolisme rantai asam lemak yang sangat
panjang rantai & bercabang

Sintesis Selubung Myelin

Kecepatan konduksi pada sel neuron di PNS dan CNS bergantung pada struktur selubung
myelin. Selubung myelin memiliki struktur lipid (sphingolipids) dan proteinmultilayer yang
dibentuk oleh plasma membrane dari sel glia untuk membungkus akson.

Di PNS myelin disintesis Sel Schwann

Di CNS myelin disintesis Oligodendrosit

Multiple Sclerosis (MS)

- Proses demyelinisasi pada CNS yang progresif
- Akibat autoimun antibody (respon thd infeksi virus ataupun bakteri)
- Hilangnya myelin (insulator) pada substansia alba pada otak yang menganggu
konduksi neuron disepanjang area yg tidak bermyelin (demylinated area)
- CNS lalu merangsang oligidendrosit untuk membuat selubung myelin yang baru pada
daerah akson yang rusak.
- Penyelubungan myelin kembali diikuti dengan konduksi yang lambat. kecepatan
berbanding lurus dgn ketebalan myelin)

Jenis-Jenis Sinaps
 Sinaps Elektrik
Sinaps yang langsung menghubungkan 2 neuron dengan gap junction (ingat gap
junction bisa melewatkan berbagai macam hal salah satunya adalah potensial
membran pada neuron pre synapses juga bisa langsung lanjut ke post synapses
tanpa neurotransmitter. Sinaps ini jarang ditemukan pada orang dewasa tetapi
sering pada embrio dll)
 Sinaps Kimia
Ini jenis sinaps yang biasa kita lihat yang melepaskan neurotransmitter.

Tipe – Tipe Sinaps

 Axoaxonic synapses : synapses yang menghubungkan akson dengan akson

 Axosomaticsynapses : akson yang menghubungkan akson dengan soma(perikarion)
 Axodendriticsynapse : ini yang biasa kita lihat, menghubungkan akson dengan
dendrit
Sinaps Kimia
Sinaps neuron – neuron
 Jembatan yang dekat antara terminal akson suatu neuron dan membrane plasma
dari neuron lain
- Neuron Presinaptik
Pada sebuah sinaps, sebuah neuron menghantarkan sinyal ke neuron kedua.
Berkomunikasi dengan neuron post sinaptik melalui akson
- Synaptic Knob (bouton)
Ujung terminal akson yang bundar pada sebuah neuron presinaptik.
Banyak bouton dari banyak akson mungkin berakhir di badan sel atau dendrit
neuron post sinaptik.
Mengandung banyak mitokondria.
Mengandung vesikel sinaps yang menyimpan neurotransmitter
- Vesikel Sinaptik
Melepaskan neurotransmitter untuk berdifusi melalui celah sinaps
Neurotransmitter menempel pada reseptor pada sel membrane neuron post
sinaptik
- Celah Sinaptik
Ruang sempit yang berisi cairan antara neuron presinaptik dan post sinaptik
(lebarnya 30-50 nm atau sepersejuta inch)
Tidak ada kontak langsung antar neuron
- Neuron Post Sinaptik
Pada sebuah sinaps, merupakan neuron yang menerima sinyal dari neuron
yang lain.
 Membrane post sinaptik mengandung reseptor neurotransmitter (protein
reseptor khusus yang bereaksi dengan (atau meneirma) neurotransmitter
spesifik.

Impuls potensial aksi yang menjalar dalam akson neuron menuju ke membran pre-sinapsis pada
ujung neuron melalui bagian samping menyebabkan terbukanya saluran Ca2+ (calcium channel)
sehingga menyebabkan kalsium dari luar membran masuk ke dalam neuron. Kalsium inilah yang
mengaktifkan Calmodulin yang menyebabkan protein kinase yang tidak aktif menjadi aktif. Protein
kinase yang aktif ini menggerakkan vesikel yang berisi neurotransmitter menuju membran pre-
sinapsis. Setibanya di membran pre-sinapsis, vesikel-vesikel tersebut mengalami fusion dan
eksositosis, berupa peleburan vesikel-vesikel yang berisi neurotransmitter keluar membran menuju
celah sinapsis. Di celah sinapsis (synaptic cleft) inilah neurotransmitter dilepaskan dan akan
ditangkap oleh reseptor yang berada pada membran post-sinapsis.

Transduksi Sinyal – Impuls Saraf (Gelombang Potensial Aksi)

 Celah Sinaptik
- Neurotransmitter berdifusi melalui celah sinaptik
Transmisi sebuah impuls saraf melalui celah sinaps hanya dapat muncul pada
satu arah
- Neurotransmitter mengikat kepada reseptor protein spesifik pada membrane
post sinaptik
Menghasilkan respon pada neuron post sinaptik
- Neurotransmitter dihilangkan dgn cepat pada reseptor protein oleh :
Degradasi oleh enzim spesifik,
Dibuang dari sinaps (ke dalam darah), atau
Diserap kembali oleh sel neurogla atau neuron presinaptik
  Sinyal Transduksi Post Sinaptik
- Neurotransmitter berikatan dengan reseptor protein spesifik pada membrane
post sinaptik
Kanal ion pada membrane post sinaptik terbuka.
Menyebabkan perubahan potensial membrane pada neuron post sinaptik
(depolarisasi muncul, menyebabkan gelombang potensial aksi yang
disebarkan di sepanjang membrane sel neuron post sinaptik)
- Sangat jarang terjadi, hanya satu neuron yang bertanggungjawab dalam
memproduksi potensial aksi pada membrane sel neuron lain.
- Dua hal yang menentukan transduksi sinyal : Tipe neurotransmitter dan
protein reseptor
- Hasilnya antara eksitasi (depolarisasi) atau inhibisi (hiperpolarisasi)

Sinaps Eksitatori
 Membawa potensial membrane mendekat pada threshold untuk membangkitkan
sebuah potensial aksi.
 Neurotransmitter eksitatori mendepolarisasi membrane post sinaptik (disebut EPSP
“Excitatory Postsynaptic Potential”)
 Membuka kanal voltage-gated Na2+ pada membrane post sinaptik, membiarkan ion
Na2+ memasuki sel
- Respon cepat muncul melalui reseptor ionotropik (reseptor channel-linked)
- Respon lambat muncul melalui reseptor metaboropik (reseptor g-protein
linked)
 (a) Ionotropik reseptor melekat pada kanal, untuk respon cepat. Ketika neurotransmitter
berikatan pada kanal ini, maka kanal membuka, ion Na2+ masuk dan ion K+ keluar,
terjadi potensial membrane.
(b) Metabotropik reseptor melekat pada g-protein, untuk respon lambat. Ketika
neurotransmitter berikatan dgn g-protein, subunit alfa lepas, adenilat siklase aktif,
lalu bersama ATP, adenilat siklase mengaktifkan cAMP. cAMP mengaktifkan pkA,
dan fosfat yang dihasilkan akan memfosforilasi kanal K+ menyebabkankanal K+
tertutup, ion K+ tdax keluar

Sinaps Inhibitori
 Membawa potensial membrane menjauh dari threshold untuk membangkitkan
sebuah potensial aksi
 Neurotransmitter inhibitori menhiperpolarisasi atau menstabilkan membrane post
sinaptik (disebut IPSP “Inhibitory Postsynaptic Potential”)
 Membuka kanal voltage-gated K+ pada membrane post sinaptik membiarkan ion K+

meninggalkan sel

Intergrasi Neural
 Efek rata – rata dari EPSP dan IPSP pada membrane post sinaptik akan ditentukan
apakah efek berupa eksitatori atau inhibitori
 Jika efek rata – rata lebih eksitatori daripada inhibitori, sebuah potensial aksi akan
dibangkitkan pada membrane post sinaptik dan transduksi impuls akan muncul
 Begitu juga sebaliknya, efek rata – rata lebih inhibitoritidak akan menghasilkan
sebuah potensial aksi
Hipoglikemik Ensephalopathy
Jika gula darah menurun :
- Dibawah 45mg/dL
Otak berusaha menggunakan substrat internal (cth. Glutamate dan TCA cycle
intermediates) sebagai bahan bakar untuk memproduksi ATP. karena ukuran
substrat ini yang cukup kecil, jd cepat untuk hab!s.
- Dari 45 hingga 36mg/dL
Tidak ada perubahan EEG pada pengamatan, gejala yang muncul adalah
penurunan sintesis neurotransmitter pada wilayah tertentu pada otak
(hipokampus dan struktur kortikal)
- Terus menurun hingga dibawah 18mg/dL
EEG menjadi isoelektrik, sel neuron mati yang disebabkan tox!X!tas eksitatori
oleh glutamate (sebagai hasil dari deplesi ATP ; glutamate merupakan
neurotransmitter utama pada otak)

Glutamat Sebagai Sebuah Neurotransmitter

Peran Glutamat Sebagai Sebuah Transmitter di CNS

 Di dalam CNS, neuron glutaminergik bertanggngjawab untuk memediasi banyak

proses – proses vital seperti mengkode informasi, menyusun dan recall memori,
pengenalan ruang, dan memelihara kesadaran.
 Neuron glutaminergik post sinaptik memperlihatkan perannya melalui :
- Reseptor glutamat ionotropik
(yang mengikat glutamate bebas dari neuron presinaptik ditujukan sebagai
kainate, 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxalone propionic acid (AMPA) and
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors)
- Reseptor glutamate metabotropik
(yang merupakan anggota dari keluarga GPCR “G-Protein Coupled Receptor”)
Reseptor glutamate ionotropik dibagi menjadi 2 :

(A) Non NMDA

Reseptor Non NMDA yaitu AMPA dan Kainate hanya bisa open utk ion Na2+ dan K+
(glutamate berikatan dgn reseptor, kanal membuka, ion Na2+ masuk dan ion K+ keluar =
depolarisasi membran)
(B) NMDA
Reseptor NMDA bisa memasukkan baik ion Na2+ dan Ca2+ (merupakan kanal utama dan
lebih permeable Ca2+)
(Pada saat kondisi istirahat, terdapat Mg2+ yang menyumbat kanal. Depolarisasi membran
yg disebabkan oleh reseptor Non NMDA sebelumnya menyebabkan Mg2+ terepental keluar.
Kemudian glutamate akan terikat dengan reseptor sehingga ion Ca2+ dan Na2+ akan masuk,
depolarisasi membrane akan semakin kuat)

Eksitotoksisitas glutamate
 - merupakan konsep patologis dimana sel akan dirusak dan dibunuh oleh glutamate.
Ini terjadi apabila reseptor glutamate mengalami stimulasi yang berlebihan, akibat
kadar glutamate yang banyak (tidak seperti asetilkolin, glutamate tidak didegradasi
enzim melainkan hanya di reuptake. Proses reuptake perlu energy ATP sehingga
pada kondisi hipoksia atau stroke iskemik, menyebabkan kegagalan reuptake
glutamate sehingga glutamate tetap banyak di celah sinaps dan terus menstimulasi
reseptor sehingga ion Na2+, Ca2+ terus masuk. Ca2+ dapat mengikat enzim – enzim
protease sehingga memicu apoptosis )

Cerebral Iskemia
- Substrat metabolism benar-benar sudah tidak ada
Kalpain (protease
yang sangat kuat di
dalam sel)
FasL adalah ligan
untuk reseptor
kematian di
membran sel (FasR)
setelah berikatan
akan mengkatifkan
caspase 8, caspase 8
akan mengaktifkan
caspase 3 maka
akan menyebabkan
sel mengalami
kerusakan apoptosis