The New England Journal of Medicine

Efek Pengobatan Testoteron pada Pria Usia Tua

P.J. Snyder, S. Bhasin, G.R. Cunningham, A.M. Matsumoto, A.J. Stephens-Shields, J.A. Cauley,
T.M. Gill, E.Barrett-Connor, R.S. Swerdloff, C. Wang, K.E. Ensrud, C.E. Lewis, J.T. Farrar, D.
Cella, R.C. Rosen, M. Pahor, J.P. Crandall, M.E. Molitch, D. Cifelli, D. Dougar, L. Fluharty, S.M.
Resnick, T.W. Storer, S. Anton, S. Basaria, S.J. Diem, X. Hou, E.R. Mohler III, J.K. Parsons, N.K.
Wenger, B. Zeldow, J.R. Landis, and S.S. Ellenberg, for the Testosterone Trials Investigators*

ABSTRAK

Latar Belakang
Konsentrasi testosteron serum menurun seiring bertambahnya usia pria, namun
manfaat dari meningkatkan kadar testosteron pada pria yang lebih tua belum dapat
ditetapkan.

Metode
Kami menentukan 790 pria berusia 65 tahun ke atas dengan konsentrasi
testosteron serum kurang dari 275 ng per desiliter dan gejala menunjukkan
hipoandrogenisme untuk menerima gel testosteron atau gel plasebo selama 1
tahun. Setiap orang berpartisipasi dalam satu atau lebih dari tiga percobaan - Uji
fungsi seksual, uji fungsi fisik, dan uji coba vitalitas. Hasil utama dari masing-
masing uji coba individual juga dievaluasi pada semua peserta.

Hasil
Pengobatan testosteron meningkatkan kadar testosteron serum ke kisaran normal
pertengahan untuk pria berusia 19 sampai 40 tahun. Peningkatan kadar testosteron
dikaitkan dengan peningkatan aktivitas seksual secara signifikan, seperti yang

1
dinilai oleh Kuesioner Harian Psikoseksual (P <0,001), serta peningkatan hasrat
seksual dan fungsi ereksi secara signifikan. Persentase para pria yang mengalami
kenaikan minimal 50 m dalam jarak berjalan 6 menit tidak berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok studi dalam uji fungsi fisik namun berbeda
secara signifikan saat pria-pria di ketiga percobaan disertakan (20,5% dari pria
yang menerima testosteron vs 12,6% pria yang menerima plasebo, P = 0,003).
Testosteron tidak memiliki manfaat yang signifikan berkenaan dengan vitalitas,
seperti yang dinilai oleh Penilaian Fungsional Terapi Penyakit Kronis - Skala
Kelelahan, namun pria yang menerima testosteron melaporkan suasana hati yang
sedikit lebih baik dan tingkat keparahan gejala depresi yang lebih rendah daripada
mereka yang menerima plasebo. Tingkat kejadian buruk serupa pada kedua
kelompok.

Kesimpulan
Pada pria bergejala 65 tahun atau lebih tua, meningkatkan konsentrasi testosteron
selama 1 tahun dari kisaran normal hingga menengah normal untuk pria berusia
19 sampai 40 tahun memiliki keuntungan moderat yang berkenaan dengan fungsi
seksual dan beberapa keuntungan sehubungan dengan mood dan gejala depresi
tapi tidak ada manfaatnya sehubungan dengan vitalitas atau jarak berjalan kaki.
Jumlah peserta terlalu sedikit untuk menarik kesimpulan tentang risiko
pengobatan testosteron. (Didanai oleh National Institutes of Health dan yang
lainnya; ClinicalTrials.gov nomor, NCT00799617.)

2
 Konsentrasi testosteron pada pria menurun seiring bertambahnya usia.1,2
Banyak gejala dan kondisi yang serupa dengan yang disebabkan oleh kadar
testosteron rendah pada pria dengan kelenjar pituitari atau penyakit testis menjadi
lebih umum dengan bertambahnya usia. Gejala tersebut meliputi penurunan
mobilitas, fungsi seksual, dan energi. Paralel ini menunjukkan bahwa tingkat
testosteron yang lebih rendah pada pria yang lebih tua dapat berkontribusi pada
kondisi ini.
Uji coba sebelumnya terhadap perawatan testosteron pada pria berusia 65
tahun atau lebih tua, bagaimanapun, telah menghasilkan hasil samar-samar.
Meskipun pengobatan testosteron secara konsisten meningkatkan massa otot dan
menurunkan massa lemak,3,4 efek pada kinerja fisik,3,5,6 fungsi seksual,3,6,7 dan
energi3,6,8 telah tidak konsisten.
Pada tahun 2003, sebuah panel Institute of Medicine menyimpulkan bahwa
tidak cukup bukti bahwa pengobatan testosteron bermanfaat pada pria yang lebih
tua9 dan merekomendasikan seperangkat uji klinis terkoordinasi untuk
menentukan apakah testosteron akan menguntungkan pria lanjut usia yang
memiliki kadar testosteron rendah tanpa alasan yang diketahui selain usia dan
yang memiliki kondisi klinis dimana testosteron rendah dapat berkontribusi. Uji
coba testosteron dirancang untuk menerapkan rekomendasi tersebut.10

METODE

Desain Penelitian dan Pengawasan

Uji coba testosteron adalah seperangkat uji terkoordinasi yaitu tujuh uji
coba double-blind, plasebo terkontrol yang dilakukan di 12 lokasi.10 Untuk
mengikuti uji coba ini secara keseluruhan, peserta harus memenuhi syarat untuk
setidaknya satu dari tiga uji coba utama (Percobaan Fungsi Seksual, Uji Fungsi
Fisik, atau Uji Coba Vitalitas), namun mereka dapat berpartisipasi lebih dari satu
jika mereka memenuhi syarat. Peserta ditugaskan untuk menerima gel testosteron

3
atau gel plasebo selama 1 tahun. Khasiat dinilai pada awal dan pada 3, 6, 9, dan
12 bulan. Data kejadian buruk dikumpulkan selama masa pengobatan dan selama
12 bulan sesudahnya. Laporan ini menjelaskan hasil efikasi untuk tiga percobaan
utama dan kejadian buruk pada semua peserta dalam uji coba ini.
Protokol dan formulir persetujuan disetujui oleh dewan peninjau
institusional di University of Pennsylvania dan setiap lokasi percobaan yang
berpartisipasi. Semua peserta memberikan informed consent tertulis. Sebuah
papan pemantauan data dan keamanan data yang dipantau dengan cara yang
terbuka setiap 3 bulan sekali. Protokol, formulir persetujuan, dan rencana analisis
statistik tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Para peneliti mengembangkan protokol tersebut dengan bantuan dari
National Institutes of Health. AbbVie, salah satu penyandang dana dalam uji coba
ini, menyumbangkan testosteron dan gel plasebo namun tidak berpartisipasi dalam
perancangan atau pelaksanaan uji coba atau dalam analisis, review, atau pelaporan
data sebelum naskah diajukan untuk dipublikasikan. Semua penulis berpartisipasi
dalam perancangan dan pelaksanaan uji coba. Statistik percobaan melakukan
semua analisis data. Penulis pertama menulis naskah pertama, dan semua penulis
berkontribusi pada naskah berikutnya.

Peserta
Peserta direkrut terutama melalui surat-surat massal.11 Responden
diskrining terlebih dahulu melalui wawancara telepon dan kemudian selama dua
kunjungan klinik. Kriteria kelayakan termasuk usia 65 tahun atau lebih dan kadar
testosteron serum rata-rata kurang dari 275 ng per desiliter. Kriteria eksklusi
adalah riwayat kanker prostat, risiko kanker prostat lebih dari 35% atau kanker
prostat tingkat tinggi lebih dari 7% sebagaimana ditentukan menurut Kalkulator
Resiko Kanker Prostat,12 International Prostate Symptom Score (IPSS; kisaran, 0
sampai 35, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih parah
dari hiperplasia prostat jinak) lebih dari 19, kondisi diketahui menyebabkan
hipogonadisme, penerimaan obat-obatan yang mengubah konsentrasi testosteron,

4
risiko kardiovaskular tinggi (infark miokard atau stroke di masa sebelumnya 3
bulan, angina tidak stabil, gagal jantung kongestif kelas III atau IV, tekanan darah
sistolik > 160 mmHg, atau tekanan darah diastolik > 100 mmHg), depresi berat
(ditentukan oleh skor ≥20 pada Kuesioner Kesehatan Pasien 9 [PHQ-9; kisaran, 0
sampai 27, dengan skor lebih tinggi menunjukkan tingkat keparahan gejala
depresi yang lebih parah]), dan kondisi yang akan mempengaruhi interpretasi
hasilnya.
Inklusi dalam percobaan fungsi seksual menunjukkan penurunan libido
yang dilaporkan sendiri, skor 20 atau kurang pada domain keinginan seksual
(kisaran, 0 sampai 33, dengan skor lebih tinggi yang mengindikasikan keinginan
yang lebih besar) dari Wawancara Derogatis untuk Fungsi Seksual pada Pria-II
(DISF M-II),13 dan pasangan rela melakukan hubungan intim dua kali sebulan.
Inklusi dalam uji fungsi fisik diperlukan untuk mengatasi kesulitan berjalan atau
menaiki tangga dan kecepatan berjalan kurang dari 1,2 m per detik pada tes
berjalan 6 menit.14 Pria yang tidak rawat jalan atau yang telah menonaktifkan
kondisi neuromuskular atau rematik tidak diikutsertakan. Inklusi dalam uji
vitalitas mensyaratkan vitalitas rendah yang dilaporkan sendiri dan skor kurang
dari 40 pada Penilaian Fungsional Terapi Penyakit Kronis-Functional Assessment
of Chronic Illness Therapy (FACIT) – Skala kelelahan (kisaran, 0 sampai 52,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan sedikit kelelahan).15

Penelitian Pengobatan
Kami memberi peserta tesosteron atau plasebo dengan teknik minimisasi,
dengan peserta ditugaskan untuk mempelajari pengobatan yang paling sesuai
dengan faktor keseimbangan antara kelompok dengan probabilitas 80%. Variabel
keseimbangan termasuk partisipasi dalam uji coba utama, lokasi percobaan,
skrining konsentrasi testosteron (≤ 200 atau > 200 ng per desiliter), usia (≤75 atau
> 75 tahun), pengguna atau bukan pengguna antidepresan, dan pengguna atau
pengguna penghambat phosphodiesterase tipe 5.

5
 Persiapan testosteron adalah AndroGel 1% dalam botol pompa (AbbVie).
Dosis awal adalah 5 g setiap hari. Gel plasebo diformulasikan agar memiliki
aplikasi dan penampilan yang serupa. Konsentrasi testosteron serum diukur pada
bulan 1, 2, 3, 6, dan 9 di laboratorium pusat (Quest Clinical Trials), dan dosis gel
testosteron disesuaikan setelah setiap pengukuran dalam upaya untuk menjaga
konsentrasi dalam kisaran normal untuk pria muda (19 sampai 40 tahun). Untuk
menjaga pembilasan saat dosis disesuaikan pada peserta yang menerima
testosteron, dosisnya berubah bersamaan pada peserta yang menerima plasebo.

Penilaian
Pada akhir uji coba, konsentrasi serum testosteron total, testosteron bebas,
dihidrotestosteron, estradiol, dan globulin pengikat hormon seks diukur dalam
sampel serum yang dibekukan pada suhu -80 ° C (lihat Lampiran Tambahan,
tersedia di NEJM.org). Tes steroid dilakukan di Brigham Research Assay Core
Laboratorium (Boston) dengan kromatografi cair dengan spektroskopi massa
tandem, dan testosteron bebas diukur dengan dialisis ekuilibrium. Semua sampel
dari masing-masing peserta diukur dalam uji coba yang sama.
Antigen spesifik prostat serum (PSA) diukur dan pemeriksaan rektal
digital dilakukan pada bulan ke 3 dan 12, dan PSA diukur pada bulan ke 18.
Deteksi nodul prostat atau peningkatan tingkat PSA yang dikonfirmasi setidaknya
1,0 ng per mililiter di atas baseline menyebabkan rujukan ke urologis untuk
pertimbangan biopsi prostat. IPSS ditentukan pada bulan ke 3 dan 12. Pada setiap
kunjungan, kejadian buruk dicatat dan kuesioner kejadian kardiovaskular (lihat
protokol) diberikan. Kejadian kardiovaskular ditangani oleh dua ahli jantung dan
dua ahli saraf (lihat Lampiran Tambahan).

Hasil
Hasil keberhasilan dinilai pada awal dan setelah 3, 6, 9, dan 12 bulan
pengobatan. Hasil dikotomis digunakan saat perbedaan klinis penting sebelumnya
telah ditetapkan. Hasil keberhasilan utama setiap percobaan dan hasil sekunder

6
dari uji fungsi fisik dinilai pada semua peserta; hasil sekunder untuk uji coba
lainnya hanya dinilai pada peserta dalam uji coba tersebut.
Hasil utama dari uji fungsi seksual adalah perubahan dari skor awal untuk
aktivitas seksual (pertanyaan 4) pada Kuesioner Harian Psikoseksual (PDQ-Q4;
kisaran 0 sampai 12, dengan skor lebih tinggi yang menunjukkan lebih banyak
aktivitas).10,18 Hasil sekunder adalah perubahan nilai pada domain fungsi ereksi
(kisaran, 0 sampai 30, dengan skor lebih tinggi yang menunjukkan fungsi yang
lebih baik) dari Indeks Internasional Fungsi Ereksi (IIEF)19 dan domain keinginan
seksual dari DISF -M-II.13 Rincian tentang penilaian dalam uji fungsi seksual
diberikan dalam protokol. Hasil utama dari uji fungsi fisik adalah persentase pria
yang meningkatkan jarak berjalan dalam uji coba 6 menit paling sedikit 50 m. 10,14
Hasil sekunder adalah persentase pria yang skornya di domain fungsi fisik (PF-10;
kisaran 0 sampai 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi yang
lebih baik) dari Medical Outcome Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-
36) meningkat setidaknya 8 poin20 dan perubahan dari garis dasar dalam 6 menit
berjalan kaki dan skor PF-10. Hasil utama dari uji coba vitalitas adalah persentase
pria yang skornya pada skala FACIT-Fatigue meningkat setidaknya 4 poin10,15;
Hasil sekunder adalah perubahan dari baseline pada FACIT-Fatigue, skor pada
skala vitalitas (kisaran, 0 sampai 100, dengan skor lebih tinggi yang
mengindikasikan vitalitas lebih) dari skor SF-36,21 pada Jadwal Positif dan
Negatif (PANAS ) timbangan (kisaran, 5 sampai 50 untuk pengaruh positif dan
pengaruh negatif, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas pengaruh
yang lebih besar), 22 dan skor depresi PHQ-9.23 Setiap 3 bulan, peserta ditanya
tentang kesan umum mereka terhadap perubahan hasrat seksual, kemampuan
berjalan, atau energi (tergantung pada persidangan) dan kesehatan secara
keseluruhan.

Analisis Statistik
Peserta dievaluasi sesuai dengan prinsip intention-to-treat. Setiap hasil
diputuskan. Analisis primer hasil pada semua titik waktu dilakukan dengan model

7
random-effects untuk data longitudinal. Model termasuk waktu kunjungan sebagai
variabel kategoris dan satu efek utama untuk perawatan. Untuk model linier hasil
berkesinambungan, efek pengobatan menunjukkan perbedaan rata-rata respon
antara kelompok penelitian di keempat kunjungan. Untuk model logistik hasil
biner, efek pengobatannya adalah rasio log odds dari hasil positif vs negatif untuk
peserta yang menerima testosteron dibandingkan dengan mereka yang menerima
plasebo, yang dirata-ratakan untuk semua kunjungan. Efek tetap tambahan adalah
nilai awal untuk setiap variabel hasil dan penyeimbangan. Potongan acak adalah
termasuk untuk peserta.
Kami menganalisis tiga percobaan sebagai studi independen, tanpa
menyesuaikan analisis hasil utama untuk beberapa perbandingan. Kami juga tidak
menyesuaikan analisis hasil primer dan sekunder dalam setiap percobaan untuk
beberapa perbandingan, karena korelasi antara hasil dalam percobaan diharapkan
sangat tinggi, sehingga penyesuaian semacam itu terlalu konservatif. Analisis
hasil utama yang mencakup semua peserta disesuaikan dengan beberapa
perbandingan; kami melaporkan nilai nominal P hanya jika lebih rendah dari
ambang batas yang ditentukan oleh beberapa perbandingan prosedur.24
Sensitivitas hasil terhadap data yang hilang dinilai dengan penggunaan model
campuran pola25 dan model efek acak bersama.26 Pengaruh perubahan pada
tingkat testosteron total pada hasil primer dinilai dengan menggunakan variabel
instrumental dengan penyisihan residu dua tahap,27 dengan tugas kelompok
penelitian sebagai instrumen dan perubahan tingkat testosteron dari awal sebagai
pemaparan yang menarik.
Ukuran sampel dihitung sedemikian rupa sehingga penelitian memiliki
kekuatan 90%, dengan penggunaan uji dua sisi pada tingkat kesalahan tipe I
0,05,10 untuk mendeteksi perbedaan berikut antara kelompok plasebo dan
kelompok testosteron: 15% berbanding 30% pada proporsi pria dengan kenaikan
minimal 50 m dalam jarak berjalan 6 menit, 20% berbanding 35% pada proporsi
pria dengan kenaikan minimal 4 poin dalam skor FACIT-Fatigue, dan
perbedaannya. dalam perubahan 0,75 dalam skor PDQ-Q4. Perbedaan ini secara

8
konservatif didasarkan pada perbandingan antara awal dan 12 bulan. Target
pendaftaran adalah 275 orang untuk uji fungsi seksual, 366 untuk uji fungsi fisik,
dan 420 untuk uji coba vitalitas.

HASIL

Peserta dan Penelitian Pengobatan

Kami menyaring 51.085 pria dan mendaftarkan 790 yang memenuhi
semua kriteria (gambar S1 dalam lampiran tambahan).11 Relatif sedikit pria
memiliki tingkat testosteron yang cukup rendah untuk memenuhi syarat; hanya
4.700 dari 21.940 pria (21,4%) yang memiliki sampel darah yang memenuhi
syarat dengan pengukuran pertama dan 1.490 dari 2.163 pria (68,9%) yang
memenuhi syarat kedua, untuk tingkat inklusi keseluruhan dengan tingkat
testosteron sebesar 14,7% .11
Pada awal, para peserta memiliki konsentrasi testosteron serum yang
rendah sesuai kriteria untuk pria muda yang sehat (gambar S2 dalam lampiran
tambahan). Peserta memiliki tingkat kondisi hidup berdampingan yang relatif
tinggi: 62,9% mengalami obesitas, 71,6% memiliki hipertensi, dan 14,7%
memiliki riwayat infark miokard (tabel S1 pada lampiran tambahan). Kedua
kelompok penelitian tersebut, bagaimanapun juga, memiliki tingkat yang sama
dengan kondisi ini dan kondisi lain yang hidup berdampingan; karakteristik dasar
lainnya juga serupa pada kedua kelompok.
Dari 790 pria yang terdaftar, 705 menyelesaikan 12 bulan perawatan
penelitian. Karakteristik pria yang menyelesaikan 12 bulan dan mereka yang tidak
menyelesaikan 12 bulan tidak berbeda secara mencolok (tabel S2 dalam lampiran
tambahan).
Pengobatan testosteron meningkatkan konsentrasi testosteron median ke
kisaran normal untuk pria muda dan mempertahankan rentang tersebut selama
masa pengobatan (gambar S2 dalam lampiran tambahan). Sebanyak 91% pria

9
yang didaftarkan untuk mempertahankan testosteron, konsentrasi testosteron rata-
rata di atas batas bawah kisaran normal dari bulan ke 3 sampai bulan 12.
Pengobatan testosteron juga meningkatkan kadar testosteron bebas, estradiol, dan
dihidrotestosteron namun tidak meningkatkan tingkat globulin pengikat hormon
seks (gambar S2 dalam lampiran tambahan).

Keberhasilan
Uji Fungsi Seksual
Rata-rata selama semua kunjungan tindak lanjut, aktivitas seksual,
sebagaimana ditentukan oleh skor PDQ-Q4, meningkat lebih banyak dengan
perawatan testosteron dibandingkan dengan plasebo, keduanya di antara pria yang
terdaftar dalam uji fungsi seksual (efek pengobatan [perbedaan rata-rata
perubahan dari awal antara peserta yang didaftarkan untuk testosteron dan mereka
yang diaftarkan untuk plasebo], 0,58; P<0,001) (gambar 1A) dan di antara semua
peserta percobaan testosteron (efek pengobatan, 0,62; P<0,001) (tabel 1).
Kenaikan tingkat testosteron yang lebih tinggi selama pengobatan dikaitkan
dengan peningkatan skor PDQ-Q4 yang lebih besar (P<0,001 dengan analisis
variabel instrumental) (gambar S3 dalam lampiran tambahan). Responnya agak
kurang pada bulan ke 12 (P = 0,08 untuk interaksi antara waktu dan pengobatan).
Pengobatan testosteron juga dikaitkan dengan peningkatan hasrat seksual sesuai
dengan DISF-M-II (efek pengobatan, 2,93; P<0,001) dan peningkatan fungsi
ereksi sesuai dengan IIEF (efek pengobatan, 2,64; P<0,001) (Tabel 1). Laki-laki
dalam kelompok testosteron lebih mungkin dibandingkan kelompok plasebo yang
melaporkan bahwa hasrat seksual mereka meningkat sejak awal percobaan
(P<0,001) (Gambar S4 di lampiran tambahan).

Uji Fungsi Fisik

Di antara pria yang terdaftar dalam uji fungsi fisik, tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok testosteron dan kelompok plasebo dalam
persentase pria dengan jarak berjalan 6 menit meningkat paling sedikit 50 m (hasil

10
utama (rasio odds, 1,42; P=0,20) (gambar 1B), perubahan dari baseline dalam
jarak berjalan 6 menit (perbedaan rata-rata, 4,09 m; P=0,28) (tabel 2), atau
persentase pria yang skor PF-10 meningkat setidaknya 8 poin (rasio odds 1,34;
P=0,15), ada perbedaan diantara kelompok yang signifikan dalam perubahan dari
skor awal pada skor PF-10 (perbedaan rata-rata, 2,75 poin; P=0,03) (Tabel 2) .Di
antara semua peserta percobaan testosteron, Ada perbedaan antara kedua
kelompok yang signifikan: persentase pria yang jarak tempuh 6 menitnya
meningkat paling sedikit 50 m (rasio odds, 1,76; P = 0,003), perubahan dari garis
dasar dalam jarak berjalan 6 menit (perbedaan rata-rata, 6,69 m; P=0,007),
persentase pria yang skor PF-10 meningkat setidaknya 8 poin (rasio odds, 1,50;
P=0,02), dan perubahan dari garis dasar pada skor PF-10 (perbedaan rata-rata,
3,06 poin; P=0,002). Pria yang menerima testosteron lebih mungkin dibandingkan
mereka yang menerima plasebo untuk melihat bahwa kemampuan berjalan
mereka meningkat sejak awal percobaan (P=0,002) (gambar S4 di lampiran
tambahan).

Uji Vitalitas
Di antara pria yang terdaftar dalam uji coba vitalitas, perawatan testosteron
tidak menunjukkan manfaat yang signifikan terhadap plasebo sehubungan dengan
vitalitas, seperti yang ditentukan oleh peningkatan minimal 4 poin pada skor
FACIT-Fatigue (hasil utama) (rasio odds, 1,23; P=0,30 (gambar 1C) namun,
tampaknya ada sedikit efek pada perubahan dari baseline dalam skor FACIT-
Fatigue yang tidak mencapai signifikansi (perbedaan rata-rata, 1,21 poin; P=0,06)
(tabel 3). Selain itu, peningkatan kadar testosteron yang lebih tinggi dikaitkan
dengan peningkatan skor yang lebih besar (P=0,02 dengan analisis variabel
instrumental) (gambar S3 dalam lampiran tambahan), dan efek testosteron
terhadap perubahan dari skor awal pada skor pada peserta. Dalam tiga percobaan
kombinasi signifikan (P=0,006). Di antara peserta uji coba vitalitas, terdapat
perbedaan yang signifikan antara kelompok testosteron dan kelompok plasebo
pada SF-36 skor vitalitas (perbedaan rata-rata 2,41 poin; P=0,03), skor pengaruh

11
positif PANAS (perbedaan rata-rata, 0,47 poin; P=0,04), skor pengaruh negatif
PANAS (perbedaan rata-rata, -0,49 poin; P<0,001), dan skor depresi PHQ-9
(perbedaan rata-rata, -0,72 poin; P=0,004) (tabel 3). Ukuran efek (rata-rata
perbedaan antara kelompok dalam hasil dibagi dengan standar deviasi) berada di
bawah 0,20. Orang-orang yang menerima testosteron lebih mungkin dibandingkan
pria yang menerima plasebo untuk melaporkan bahwa energinya lebih baik pada
akhir percobaan (P <0,001) (gambar S4 di lampiran tambahan).

Semua uji
Analisis sensitivitas dari hasil primer tidak menunjukkan bahwa nilai yang
hilang mempengaruhi kesimpulan apapun secara lumayan (tabel S3 dalam
lampiran tambahan). Kami tidak menemukan interaksi pengobatan yang
signifikan dengan usia (nilai P berkisar antara 0,45 sampai 0,78 pada tiga
percobaan), indeks massa tubuh (nilai P berkisar antara 0,35 sampai 0,85), atau
ras (nilai P berkisar antara 0,49 sampai 0,72).

Kejadian Buruk
Meskipun lebih banyak pria yang didaftarkan untuk testosteron daripada
mereka yang didaftarkan untuk plasebo mengalami peningkatan pada tingkat PSA
1,0 ng per mililiter atau lebih selama masa pengobatan (23 banding 8), hanya 1
pria (pada kelompok testosteron) yang mendapatkan diagnosis kanker prostat
selama waktu itu. Dua pria di kelompok testosteron dan 1 di kelompok plasebo
mendapat diagnosis selama tahun berikutnya (tabel 4, dan tabel S4 di lampiran
tambahan). Perubahan IPSS tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok. Tingkat hemoglobin 17,5 g per desiliter atau lebih diamati pada 7 pria
dalam kelompok testosteron dan tidak ada dalam kelompok plasebo.
Tujuh pria di setiap kelompok penelitian divonis karena memiliki kejadian
kardiovaskular mayor (infark miokard, stroke, atau kematian akibat
kardiovaskular) selama masa pengobatan dan dua pria di kelompok testosteron
dan sembilan pria di kelompok plasebo divonis karena memiliki kejadian

12
kardiovaskular mayor selama tahun berikutnya (tabel 4, dan tabel S4 di lampiran
tambahan). Tidak ada pola perbedaan risiko sehubungan dengan efek samping
kardiovaskular lainnya (tabel S4 di lampiran tambahan). Tidak ada perbedaan
antar kelompok yang signifikan yang diamati pada kejadian buruk jantung yang
didefinisikan menurut klasifikasi Medical Dictionary for Regulatory Activities
(tabel S5 dan S6 pada lampiran tambahan).

13
14
Gambar 1. Hasil Primer dalam Tiga Uji Coba Testosteron Utama.

Hasil utama dari Uji Fungsi Seksual (Panel A) adalah perubahan dari skor awal
untuk aktivitas seksual (pertanyaan 4) pada Kuesioner Harian Psikoseksual (PDQ-
Q4; range, 0 sampai 12, dengan skor lebih tinggi yang menunjukkan lebih banyak
aktivitas). Hasil utama dari Uji Fungsi Fisik (Panel B) adalah persentase pria yang
mengalami kenaikan minimal 50 m di kejauhan berjalan selama uji coba 6 menit.
Hasil utama Uji Coba Vitalitas (Panel C) adalah persentase pria yang mengalami
peningkatan minimal 4 poin dalam skor pada Penilaian Fungsional Penyakit
Kronis (FACIT)-Skala Fatigue (kelelahan) (kisaran, 0 sampai 52, dengan yang
lebih tinggi skor menunjukkan sedikit kelelahan). Nilai P dihitung dengan
menggunakan model efek-acak linear untuk aktivitas seksual dan model efek-acak
logistik untuk kemampuan berjalan dan vitalitas. Bar I mewakili penyimpangan
standar.

DISKUSI
Meningkatkan konsentrasi testosteron serum pria berusia 65 tahun atau
lebih tua dari kisaran sedang hingga rendah normal untuk pria berusia 19 sampai
40 tahun memiliki efek signifikan pada semua ukuran fungsi seksual dan beberapa
ukuran fungsi fisik, mood, dan gejala depresi -semua sampai derajat kecil sampai
sedang, konsisten dengan tingkat kekurangan testosteron. Pria yang mendapat
testosteron melaporkan fungsi seksual lebih baik, termasuk aktivitas, keinginan,
dan fungsi ereksi, dibandingkan mereka yang menerima plasebo. Meskipun
ukuran efeknya rendah sampai sedang, pria dalam kelompok testosteron lebih
mungkin dibandingkan dengan kelompok plasebo untuk melaporkan bahwa hasrat
seksual mereka membaik, yang menunjukkan bahwa efek ini memiliki relevansi
klinis. Efek testosteron pada fungsi ereksi kurang dari yang dilaporkan dengan
penghambat phosphodiesterase tipe 5.28

15
 Persentase pria yang jarak tempuh 6 menit berjalan kaki setidaknya 50 m
tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok studi dalam uji fungsi fisik
namun memang berbeda secara signifikan ketika pria di ketiga percobaan
disertakan, walaupun ukuran efeknya tidak berbeda nyata (1,42 dibandingkan
dengan 1,76). Selanjutnya, pria yang menerima testosteron lebih mungkin
daripada mereka yang menerima plasebo untuk melaporkan bahwa kemampuan
berjalan mereka lebih baik, yang menunjukkan bahwa pengaruhnya, walaupun
besar kecilnya, mungkin relevan secara klinis.
Testosteron tidak memiliki manfaat yang signifikan berkenaan dengan
vitalitas, seperti yang dinilai oleh skala FACIT-Fatigue, kecuali sebagai hasil terus
menerus saat pria di ketiga percobaan disertakan. Namun, testosteron dikaitkan
dengan manfaat kecil namun signifikan sehubungan dengan gejala mood dan
depresi. Laki-laki dalam kelompok testosteron juga lebih mungkin dibandingkan
kelompok plasebo untuk melaporkan bahwa energinya lebih baik.
Kami mengamati empat kasus kanker prostat, tiga di antaranya pada pria
yang diobati dengan testosteron, dan tidak ada perbedaan bermakna pada gejala
kencing (seperti yang dinilai dengan menggunakan IPSS) di antara kelompok
penelitian. Namun, generalisasi hasil ini terbatas, karena kita menyingkirkan laki-
laki dengan risiko tinggi terkena kanker prostat dan pria dengan gejala saluran
kemih yang cukup parah. Selanjutnya, ukuran sampel tidak memadai untuk
menilai secara andal efek testosteron terhadap risiko kondisi ini.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pengobatan testosteron dikaitkan
dengan peningkatan risiko kardiovaskular,29-32 walaupun yang lain tidak.6,33,34
Kami tidak mengamati pola peningkatan risiko, namun percobaan ini terlalu kecil
untuk dikecualikan selain peningkatan yang besar.
Tiga percobaan kami memiliki kekuatan tertentu, termasuk pendaftaran
pria dengan konsentrasi testosteron rata-rata yang rendah, ukuran sampel yang
memadai, desain double-blind, plasebo terkontrol, peningkatan konsentrasi
testosteron serum hingga kisaran normal untuk pria muda, dan peserta yang daya
ingatnya sangat baik. Keterbatasan utama, meskipun yang disengaja, adalah

16
bahwa hasilnya hanya berlaku untuk pria berusia 65 tahun atau lebih yang tingkat
testosteron rata-rata kurang dari 275 ng per desiliter.
Hasil dari output utama dalam tiga percobaan kami menunjukkan bahwa
pengobatan testosteron memiliki manfaat sedang dan signifikan berkenaan dengan
fungsi seksual namun tidak ada manfaat yang signifikan berkenaan dengan jarak
berjalan (antara peserta dalam Uji Fungsi Fisik) atau vitalitas. Pengobatan
testosteron juga memiliki manfaat yang signifikan sehubungan dengan hasil
prespecified lainnya, termasuk berjalan kaki saat pria di ketiga percobaan
disertakan dan gejala mood dan depresi. Hasil ini, bersama dengan empat
percobaan lainnya (sekarang selesai), harus memberi tahu keputusan tentang
perawatan testosteron untuk pria berusia 65 tahun atau lebih yang kadarnya
rendah tanpa alasan yang jelas selain usia. Keputusan seperti itu juga akan
diperlukan mengetahui risiko pengobatan testosteron, yang akan membutuhkan
percobaan yang lebih besar dan lebih lama.

17
18
19
20
21
22
23
24