Tinjauan Pustaka

Mekanisme Antihistamin pada

Pengobatan Penyakit Alergik:
Blokade Reseptor–Penghambatan
Aktivasi Reseptor

Saut Sahat Pohan

Departemen Ilmu Kesehatan Kulit & Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/
Rumah Sakit Dr. Soetomo Surabaya

Abstrak: Antihistamin H1 merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan

histamin saling berlomba menempati reseptor histamin. Blokade reseptor H1 oleh antihistamin
H1 tidak diikuti aktivasi reseptor H1, tetapi hanya mencegah agar histamin tidak berikatan
dengan reseptor H 1, sehingga tidak terjadi efek biologik misalnya kontraksi otot polos,
vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Antihistamin H1 bukan hanya
sebagai antagonis tetapi juga sebagai inverse agonist yang dapat menurunkan aktivitas
konstitutif reseptor H1 atau menurunkan aktivitas reseptor H1 yang diinduksi agonis. Dahulu
dikatakan bahwa untuk dimulainya pengiriman sinyal transduksi yang diperantarai terikatnya
G protein dengan reseptor/G-protein-coupled receptors (GPCR) dibutuhkan ikatan agonis
pada reseptor H1. Akhir-akhir ini dibuktikan GPCR berperan dalam aktivasi reseptor kostitutif
tanpa disertai ikatan agonis pada reseptor H1. Aktivasi reseptor konstitutif H1 dan aktivasi
reseptor yang diinduksi agonis berperan pada aktivasi NF-κ B. Inverse agonist mampu
menurunkan aktivitas reseptor, sehingga menurunkan aktivitas NF-κB dan menghambat
terjadinya radang. Beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin, ebastin, levocetirizin dapat
menghambat aktivasi NF-κB yang disebabkan aktivasi konstitutif reseptor H1. Ikatan histamin
dengan reseptor H1 didapatkan dalam bentuk 3 dimensi, sehingga disimpulkan bahwa ikatan
reseptor H 1 dengan histamin/antihistamin merupakan ikatan spesifik stereo. Beberapa
antihistamin misalnya cetirizin, loratadin, levocetirizin, dextrocetirizin berikatan dengan
reseptor H1 dalam bentuk ikatan spesifik stereo, tetapi afinitas setiap antihistamin tersebut
terhadap reseptor H1 berbeda. Perlu diteliti lebih lanjut mekanisme antihistamin pada pengobatan
penyakit alergik misalnya mekanisme antihistamin sebagai anti inflamasi, struktur reseptor H1,
afinitas pengikatan antihistamin terhadap reseptor H1. Diharapkan didapatkan antihistamin
yang efektif dan tidak menimbulkan efek samping pada pengobatan penyakit alergik .
Kata kunci: reseptor H1, agonis, inverse agonist, NF-κB

Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 4, April 2007 113

Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik

Antihistamine Mechanism on Allergic Disease Treatments:

Receptor blockage – Receptor inactivation

Saut Sahat Pohan

Department of Dermato-Venereology Faculty of Medicine, Airlangga University/

Dr. Soetomo Hospital, Surabaya, Indonesia

Abstract: H1 antihistamines are competitive inhibitors to histamine H1 receptor. They bind to the
receptor without activating it but prevent the subsequent binding of histamine. However, recent
studies have shown that H1 antihistamines are not antagonists but inverse agonists. They have
capacity to turn off an active receptor. H1 antihistamines, acting as inverse agonists, have the
ability to turn off these receptors and reduce allergic inflammation. Classical models of G-protein-
coupled receptors (GPCRs) require the occupation of receptors by an agonist to initiate the
activation of signal transduction pathways. Recently, the expression of GPCRs in recombinant
systems revealed a constitutive spontaneous receptor activity, which is independent to receptors
occupancy by an agonist. An agonist would lead the increase of the basic activity leading to
continuous activation signals. Gbg and Gaq/11 sub unit have an important role in sending consti-
tutive signal and agonist-mediated signal. Thus, H1 constitutive receptor has an important role in
activating the constitutive NF-κB. The H1 receptor-mediated NF-κB activation is inhibited by
several H1 antagonists, such as cetirizine, ebastine, levocetirizine. Histamine molecules exist and
their reactions take place in three-dimensional space. Therefore, they are stereospecific binding
between the H1 receptors and the histamine/antihistamine. Several antihistamines such as cetirizine,
loratadine, levocetirizine, dextrocetirizine bind perfectly with the H1-receptors in a stereo specific
binding, but the binding affinity among the antihistamines is different.
Further investigations in knowing how antihistamines work, such as the anti-inflammation mecha-
nisms, the H1 receptor structure and the binding affinity of H1 antihistamines to receptors are
needed in finding effective antihistamines to treat allergic diseases.
Key words: H1 receptor, agonist, inverse agonist, NF-κB

Pendahuluan
Peningkatan prevalensi penyakit alergik mengakibatkan
makin bergairahnya peneliti mencari obat yang efektif unuk
mengatasi penyakit tersebut.
Histamin merupakan salah satu faktor yang menim-
bulkan kelainan akut dan kronis, sehingga perlu diteliti lebih
lanjut mekanisme antihistamin pada pengobatan penyakit
alergik. Antihistamin merupakan inhibitor kompetitif terhadap
histamin. Antihistamin dan histamin berlomba menempati
reseptor yang sama. Blokade reseptor oleh antagonis H1
menghambat terikatnya histamin pada reseptor sehingga
menghambat dampak akibat histamin misalnya kontraksi otot
polos, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan
vasodilatasi pembuluh darah. Akhir-akhir ini dibuktikan
bahwa antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis tetapi
juga sebagai inverse agonist yang mempunyai kapasitas
menghambat aktivitas reseptor H1 sedangkan antagonis H1
tidak berpengaruh terhadap aktivitas reseptor H1. Reseptor
pada permukaan sel (termasuk reseptor H1) dapat berikatan
dengan protein G yang terdapat pada membran sel di daerah
yang berbatasan dengan sitoplasma (cytosolic domain of
cell membrane).1 Perubahan/peningkatan aktivitas reseptor
H1 yang dipengaruhi molekul dari luar sel mengakibatkan
perubahan/peningkatan aktivitas protein G. Perubahan/
peningkatan aktivasi protein G menimbulkan transduksi sig-
nal (signal transduction) ke beberapa target (efektor),
sehingga mengakibatkan aktivasi NF-κB yang merupakan
faktor transkripsi yang berperan pada terjadinya reaksi
radang.
Beberapa peneliti tertarik meneliti aktivasi reseptor H1
yang mengakibatkan terjadinya reaksi radang dan mencari
antihistamin yang efektif serta yang tidak mempunyai efek
samping, untuk mengatasi radang tersebut.
Pada makalah ini dibahas mekanisme antihistamin pada
pengobatan penyakit alergik misalnya mekanisme anti-
histamin sebagai anti-inflamasi, struktur reseptor H1 dan
afinitas pengikatan antihistamin terhadap reseptor H1.

114 Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 4, April 2007

 Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik

Mekanisme Antihistamin sebagai Anti Inflamasi domain of cell membrane (Gambar1). Amplitudo sinyal
Walaupun belakangan ini penelitian mengenai anti- sitosolik yang jauh lebih besar daripada sinyal pertama yang
histamin berkembang dengan pesat, demi peningkatan nilai diterima membran sel akan berinteraksi dengan beberapa pro-
pengobatan penyakit alergi, sampai saat ini masih terus tein yang terdapat pada sitoplasma.
diusahakan menemukan antihistamin yang efektif dan tidak
mempunyai efek samping, yang disebut sebagai neutral
antagonist. Diharapkan antagonis netral mempunyai khasiat
blokade reseptor H1 ditambah dengan beberapa khasiat
lainnya, tetapi tidak mempunyai efek samping yang tak
diharapkan, sehingga merupakan antihistamin yang mem-
punyai karakter spesifik. Sampai saat ini belum teridentifikasi
antagonis netral tersebut, sehingga sering yang diartikan
dengan antagonis netral adalah antagonis H1 yang efektif
pada pengobatan penyakit alergi.2
Berdasarkan pengamatan, diduga sebagian besar
reseptor pada permukaan sel termasuk reseptor H1 berada
dalam keadaan aktif sampai tingkat tertentu yang dikenal
sebagai aktivitas konstitutif (constitutive activity), tanpa
kehadiran agonis. Akibatnya terjadilah reklasifikasi dalam
hal ikatan ligand dengan reseptor H1 menjadi 3 subdivisi
yaitu agonis, inverse agonist, dan antagonis netral. 3
Klasifikasi sebelumnya terdiri atas agonis dan competitive
antagonist. Interaksi reseptor pada permukaan sel dengan
agonis meningkatkan aktivitas konstitutif reseptor, walaupun
agonis tidak harus menempati/terikat pada reseptor H1.2
Agonis adalah molekul yang mempunyai kemampuan
merangsang/meningkatkan aktivitas konstitutif reseptor.
Interaksi reseptor dengan inverse agonist menurunkan
aktivitas konstitutif reseptor, sedangkan interaksi reseptor
dengan antagonis netral tidak mempengaruhi aktivitas
Gambar 1. Informasi dari Luar yang Diterima Sel Melalui
konstitutif reseptor. Antagonis netral yang terikat pada Pergerakan Ligand dan Transduksi Signal 5
reseptor hanya dapat menghambat kegiatan agonis. Diduga
antihistamin H 1 juga bersifat sebagai inverse agonist.4
Terdapat perbedaan farmakologik antara inverse agonist dan Sinyal sitosolik menginduksi aktivitas protein secara
antagonis netral, tetapi dugaan ini masih perlu diteliti lebih berurutan atau meningkatkan jumlah molekul kecil yang
lanjut.2 terdapat di dalam sel.
Membran sel merupakan batas antara sel dengan luar Reseptor juga mempunyai aktivitas kinase protein; ki-
sel. Membran sel bersifat permeabel terhadap molekul yang nase diaktivasi pada waktu ligand terikat pada membran sel,
larut dalam lemak, misalnya steroid. Steroid melakukan difusi yang akan menyebabkan otofosforilase pada cytoplasmic
ke dalam sel melalui membran sel. Membran sel bersifat domain receptor, sehingga menginduksi protein target pada
impermeabel terhadap materi yang larut dalam air misalnya sitoplasma yang akhirnya membentuk substrat baru di dalam
ion, molekul inorganik yang kecil dan polipeptida. Respons sel. Pada umumnya reseptor kinase adalah tyrosine kinase,
terhadap materi yang hidrofilik tersebut tergantung pada selain itu didapatkan juga reseptor serin kinase/treonin ki-
interaksi antara materi/molekul ekstraseluler dengan kom- nase. Beberapa peneliti juga telah membuktikan terjadinya
ponen protein pada membran plasma. Molekul ekstraseluler aktivasi NF-κB, melalui akivasi tyrosine kinase.4
itu disebut ligand, sedangkan protein membran plasma yang Reseptor bagian luar (extracellular domain receptor)
mengikat ligand disebut reseptor. Materi ekstraseluler yang juga berinteraksi dengan protein G yang terdapat pada
tidak dapat langsung masuk ke sel melalui membran plasma reseptor yang berbatasan dengan sitoplasma (cytoplasmic
misalnya makromolekul akan melalui lipid bilayer.5 Di domain receptor). Protein G inaktif didapatkan dalam bentuk
samping itu ligand yang tidak dapat melalui membran sel, trimer yang berikatan dengan guanine diphosphate (GDP).
dapat mengirim sinyal yaitu dengan cara mengubah sifat Pada keadaan reseptor menjadi aktif, terjadi perubahan
protein dari membran sel bagian ekstraseluler (extracellular konfirmasi yang akan menyebabkan perubahan konfirmasi
domain of cell membrane), dan akhirnya sinyal dikirim ke pada protein G sub unit α. Perubahan tersebut menyebabkan
membran sel yang berbatasan dengan sitoplasma /cytosolic lepasnya GDP yang sebelumnya terikat pada protein G sub-

Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 4, April 2007 115

Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik
unit α dan diganti guanine triphosphate (GTP). Pengikatan
GTP menyebabkan protein G sub-unit α melepaskan diri dari
reseptor dan protein G sub unit β γ. Lama berlangsungnya
aktivasi protein G dikontrol oleh protein G sub-unit α. Pro-
tein G sub-unit α merupakan bentuk GTPase, yang akan
menghidrolisis GTP menjadi GDP, dan akhirnya protein G
sub unit α akan terikat lagi dengan protein G sub unit β γ,
sehingga siklus seperti semula akan berlangsung lagi.
Peningkatan aktivasi beberapa reseptor pada permukaan sel
termasuk reseptor H1 mengakibatkan peningkatan aktivasi
protein G sehingga menimbulkan transduksi sinyal ke
beberapa target/efektor (Gambar 2).
Berhubung telah dibuktikan bahwa histamin mengak-
tivasi NF-κB melalui aktivasi reseptor H1; mekanisme aktivasi
NF-κB dalam arti yang lebih luas masih diteliti lebih lanjut.
Aktivitas reseptor H1 dapat berupa aktivitas konstitutif;
reseptor sudah dalam keadaan “siap” sampai tingkat tertentu.
Agonis H1 adalah histamin H1 yang mempunyai afinitas
meningkatkan aktivitas konstitutif reseptor H1.
Akibat transduksi sinyal dari reseptor konstitutif,
terjadilah aktivasi NF-kB konstitutif. Begitu juga dengan cara
yang sama terjadi peningkatan aktivasi NF-κB akibat
peningkatan aktivasi reseptor yang disebabkan agonis.
Bakker et al4 membuktikan bahwa aktivasi NF-κB yang
diperantarai oleh aktivasi reseptor histamin H1 diperankan
oleh protein G subunit β γ dan αq/11.4 Peningkatan aktivitas
NF-κB terutama didapatkan pada penderita asma, sehingga
diduga NF-κB berperan penting pada patogenesis asma.
Penghambatan aktivasi NF-κB konstitutif yang disebabkan
aktivasi reseptor H 1 konstitutif hanya dapat dilakukan
antagonis H1, sedangkan antagonis H2 dan H3 tidak berperan,
sehingga diduga antagonis H1 juga bersifat sebagai inverse
Gambar-2 : Aktivasi Protein G Melalui Aktivasi Reseptor.
116
agonist. Diduga beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin,
ebastin, loratadin, feksofenadin dapat menghambat aktivasi
NF-κB konstitutif yang diperantarai oleh aktivasi konstitutif
reseptor H1.
Pengobatan penyakit alergik dengan cara menghambat
inflamasi yang diduga disebabkan peningkatan aktivitas NF-
κB sedang dipikirkan oleh beberapa peneliti.4 Beberapa
antagonis H1 yang selama ini lebih dikenal untuk meng-
hilangkan rasa gatal dapat digunakan sebagai anti-inflamasi
pada penyakit yang disebabkan reaksi alergik.2,6,7
Ciprandi et al6 meneliti efikasi cetirizin pada penderita
konjungtivitis yang disebabkan alergen spesifik yaitu
Parietaria judaica. Dari hasil penelitian itu, disimpulkan
bahwa pada kelompok yang diberi cetirizin didapatkan
penurunan ekspresi ICAM-1 dan jumlah sel radang, diban-
dingkan dengan kelompok yang diberi plasebo.
Boguniewicz8 menduga bahwa cetirizin juga mempunyai
khasiat anti-inflamasi dengan cara menghambat migrasi
eosinofil. Holgate et al,2 mengutarakan mekanisme anti
inflamasi yang dimiliki beberapa antihistamin tidak selalu
tergantung pada inverse agonist, sehingga masih perlu diteliti
lebih lanjut mekanisme antihistamin sebagai anti inflamasi.
Sampai saat ini masih diusahakan mendapatkan anti-
histamin yang berkhasiat sebagai “antagonis H1 ditambah
faktor ekstra” terutama faktor ekstra yang bersifat anti-
inflamasi.
Struktur Reseptor H1
Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalam
bentuk 3 dimensi,9 sehingga disimpulkan bahwa ikatan
reseptor H1 dengan histamin/antihistamin merupakan ikatan
spesifik stereo. Beberapa antihistamin seperti cetirizin,
5
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 4, April 2007
 Mekanisme Antihistamin pada Pengobatan Penyakit Alergik
loratadin dan levocetirizin dapat berikatan dengan reseptor
H1 dalam ikatan spesifik stereo.9
Hasil penelitian menunjukkan bahwa afinitas dan durasi
ikatan antihistamin dengan reseptor berperan pada efektivitas
antihistamin. Metode untuk mengukur efektivitas
antihistamin dapat dengan cara melakukan uji tusuk kulit
(skin prick test), yang diikuti penilaian penghambatan
antihistamin terhadap warna merah (flare) dan sembab
(wheal) yang ditimbulkan histamin.10,11
Antihistamin yang mempunyai afinitas besar terhadap
reseptor H1, durasi ikatan antara antihistamin dengan reseptor
yang lebih lama dan mempunyai khasiat antiinflamasi akan
mempunyai efektivitas yang lebih baik daripada antihistamin
lainnya. Selain itu farmakokinetik dan farmakodinamik
antihistamin masih perlu diteliti sehingga didapatkan anti-
histamin yang tidak menimbulkan efek samping yang berarti.
Penutup
Pada awalnya mekanisme antihistamin pada pengobatan
penyakit alergik dikenal sebagai blokade reseptor H1 terhadap
histamin. Akhir-akhir ini dibuktikan bahwa antihistamin
mempunyai khasiat anti inflamasi. Mekanisme antihistamin
dalam menghambat radang melalui penekanan ekspresi
molekul adhesi, menghambat migrasi sel radang telah
dibuktikan. Telah diteliti juga hubungan antihistamin dengan
aktivitas konstitutif reseptor H1, peningkatan aktivitas
reseptor H1 yang disebabkan agonis misalnya histamin.
Peningkatan aktivitas reseptor H1 mengakibatkan pening-
katan aktivitas NF-κB yang merupakan faktor transkripsi
yang berperan pada terjadinya reaksi radang, sedangkan
antagonis H1 tidak dapat mempengaruhi aktivitas reseptor
H1. Akhir-akhir ini diduga beberapa antagonis H1 mempunyai
khasiat sebagai inverse agonist yaitu menghambat aktivasi
reseptor H1, yang mengakibatkan penghambatan aktivasi NF-
κB. Disimpulkan reaksi radang juga dapat dihambat anti-
histamin. Pada pengobatan penyakit alergik, diharapkan
antihistamin yang mempunyai khasiat anti-inflamasi dapat
mengurangi pemakaian kortikosteroid yang sering menim-
bulkan efek samping yang tidak diinginkan.
Maj Kedokt Indon, Volum: 57, Nomor: 4, April 2007
Daftar Pustaka
1. Lázar-Molnár E. Signal-transduction pathways of histamine re-
ceptors. In: Falus A, Grosman N, Darvas Zs.eds. Histamine: bio-
logy and medical aspects. Budapest, Hungary: Spring Med Pub-
lishing; 2004.p.89-96.
2. Holgate ST, Simons FER, Tagliala M. Tharp M, Timmerman H,
Yanai K. Consensus group on new-generation antihistamines
(CONGA): present status and recommendation. Clin Exp Allergy
2003;33:1305-24.
3. Tömösközi Z. Histamine agonists, antagonists, and inverse
agonosts. In: Falus A, Grosman N, Darvas Zs.eds. Histamine:
iology and medical aspects. Budapest, Hungary: Spring Med Pub-
lishing; 2004.p.78-88
4. Bakker RA, Schoonus SBJ, Smit MJ, Timmerman H, Leurs R.
Histamine H1-receptor activation of nuclear factor-KB: Roles for
Gbg and Gaq/11-subunits in constitutive and agonist-mediated sig-
naling. Mol Pharmacol 2001;60:1133-42.
5. Lewin B. Signal transduction. In: Genes VII. Oxford: Oxford
University Press; 2000.p.801-34
6. Ciprandi G, Buscaglia S, Pasce G. Cetirizine reduces inflammatory
cell recruitment and ICAM-1 (or CD54) expression on conjunc-
tival epithelium in both early and late-phase reactions after aller-
gen-specific challenge. J Allergy Clin Immunol 1995; 95:612-21.
7. Day JH, Ellis AK, Rafeiro E. A new selective H1 receptor antago-
nist for use in allergic disorders. Drugs of Today 2004:40(5):415-
21.
8. Boguniewicz M, Leung DYM. Management of atopic dermatitis.
In: Leung DYM ed. Atopic dermatitis: from pathogenesis to treat-
ment. New York: Springer-Verlag; 1996.p.185-220.
9. Noszál B, Kraszni M, Rácz A. Histamine: fundamentals of bio-
logical chemistry. In: Falus A, Grosman N, Darvas Zs.eds. Hista-
mine: biology and medical Aspects. Budapest, Hungary: Spring
Med Publishing; 2004.p.15-28
10. Purohit A, Melac M, Pauli G, Frossard N. Twenty-four-hour ac-
tivity and consistency of activity of levocetirizine and
desloratadine in the skin. Br J Clin Pharmacol 2003;56:388-94.
11. Grant JA, Riethuisen JM, Moulaert B, DeVos C. A double-blind,
randomized, single-dose, crossover comparison of levocetirizine
with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, and placebo:
suppression of histamine-induced wheal-and-flare response du-
ring 24 hours in healthy male subjects. Ann Allergy Asthma
Immunol 2002;88:190-7.
SS
117