F Variabilitas Individu 1.

Setelah pemberian dosis identik, beberapa pasien mungkin

memiliki efek samping yang signifikan secara klinis, sedangkan yang lain mungkin
tidak menunjukkan respons terapeutik. Beberapa keragaman respon ini dapat dianggap
berasal dari perbedaan laju metabolisme obat, terutama oleh keluarga enzim sitokrom
P-450 (Tabel 2-3) 2. Penggabungan farmakogenetika ke dalam obat klinis dapat
menjadi berguna. dalam memprediksi tanggapan pasien terhadap obat-obatan 3. Dalam
praktek klinis, dampak variabilitas antar pasien dapat ditutupi oleh pemberian obat
dosis tinggi (pemberian 2 hingga 3 X EDo5 dari obat penghambat neuromuskular
nondepolarising). 4. Praktik umum dalam anestesi untuk mengelola obat dalam
proporsi berat badan, meskipun prinsip farmakokinetik dan farmakodinamik mungkin
tidak mendukung praktik ini.

5. Dalam upaya untuk meminimalkan sistem infus komputerisasi variabilitas

antarindividu (sistem infus yang dikendalikan target) telah dikembangkan untuk
mengirim obat-obatan intravena. G. Pasien Lansia 1. Pada pasien usia lanjut,
variasi respon obat kemungkinan besar mencerminkan (a) penurunan curah jantung, (b)
peningkatan kadar lemak, (c) penurunan ikatan protein, dan (d) penurunan fungsi
ginjal. 2. Aging sepertinya tidak disertai dengan perubahan respontor reseptor. H.
Aktivitas Enzim. Perubahan dalam aktivitas enzim seperti yang tercermin oleh
induksi enzim mungkin bertanggung jawab untuk variasi respon obat di antara
individu. I. Gangguan Genetik 1. Variasi respons obat di antara individu
disebabkan, sebagian, oleh perbedaan genetik yang juga dapat mempengaruhi
sensitivitas reseptor. Variasi genetik dalam jalur metabolik (cepat vs asetilator
lambat) mungkin memiliki implikasi klinis yang penting 2. Contoh penyakit yang
dibuka kedoknya oleh obat-obatan termasuk (a) enzim kolinesterase atipikal yang
diungkapkan oleh blokade neuromuskular yang berkepanjangan setelah pemberian
succinylcholine atau mivacurium dan (b) ganas hipertermia dipicu oleh suksinilkolin
atau anestesi volatil. J. Interaksi obat terjadi ketika obat mengubah intensitas
efek farmakologis dari obat lain yang diberikan secara bersamaan. Interaksi obat
dapat mencerminkan perubahan dalam farmakokinetik (peningkatan metabolisme obat
penghambat neuromuskular pada pasien yang menerima antikonvulsan secara kronis)
atau farmakodinamik (penurunan kebutuhan anestesi volatil yang dihasilkan oleh
opioid). 1. Hasil bersih dari interaksi obat dapat ditingkatkan 5 atau efek
berkurang dari satu atau kedua obat, yang mengarah ke efek yang diinginkan atau
tidak diinginkan. 2. Potensi interaksi obat dalam periode perioperatif sangat baik
mengingat sejumlah besar obat dari berbagai kelas kimia yang mungkin menjadi bagian
dari manajemen anestesi.

I. Riwayat A. Penemuan sifat anestetik dari nitrous oxide, dietil eter, dan
kloroform pada tahun 1840-an diikuti dengan hiatus sekitar 80 tahun sebelum
anestesi inhalasi lainnya diperkenalkan (Gambar 4-1). 1. Pengakuan bahwa mengganti
atom hidrogen dengan atom fluorin menurunkan tingkat mudah terbakar menyebabkan
intro duction, pada tahun 1951, dari anestesi hidrokarbon terhalogenasi pertama,
fluroxene. 2. Halothane disintesis pada tahun 1951 dan diperkenalkan untuk
penggunaan klinis pada tahun 1956. Namun, kecenderungan untuk turunan alkana
seperti halotan untuk meningkatkan efek aritmogenik epinefrin mengarah pada
pencarian anestesi inhalasi baru yang berasal dari eter. 3. Methoxyflurane
diperkenalkan ke dalam praktek klinis pada tahun 1960. Meskipun methoxyflurane
tidak meningkatkan efek aritmogenik dari epinefrin, kelarutannya yang tinggi dalam
darah dan lipid menghasilkan induksi berkepanjangan dan pemulihan lambat dari
anestesi 4. Enflurane, turunan metil etil eter berikutnya, diperkenalkan untuk
penggunaan klinis pada tahun 1973. Anestesi ini, berbeda dengan halotan, tidak
meningkatkan efek gen aritmia epinefrin atau menyebabkan hepatotoksisitas. B. Dalam
mencari obat dengan efek samping yang lebih sedikit, isoflurane, isomer struktural
enflurane, diperkenalkan pada tahun 1981. Obat ini tahan terhadap metabolisme,
membuat toksisitas organ tidak mungkin setelah pemberiannya.
II. Anestesi Inhalasi untuk Masa Kini dan Masa Depan A. Pencarian untuk anestesi
inhalasi yang lebih "sempurna" secara farmakologi tidak berakhir dengan pengenalan
ion dan penggunaan isoflurane secara luas. B. Desflurane, metil etil eter yang
benar-benar terfluorinasi, diperkenalkan pada tahun 1992 dan diikuti pada tahun
1994 oleh methyl isopropyl ether yang sepenuhnya fluorinated, sevoflurane.
Kelarutan yang rendah dari anestesi volatil dalam darah ini memfasilitasi induksi
anestesi yang cepat, kontrol yang tepat dari konsentrasi anestesi end-tidal selama
pemeliharaan anestesi, dan pemulihan yang cepat pada akhir anestesi yang tidak
bergantung pada lamanya pemberian (penting untuk rawat jalan). operasi). C.
Pertimbangan Biaya. Biaya anestesi inhalasi baru dapat dikurangi dengan menggunakan
laju aliran gas segar yang rendah. Anestesi soluble yang lebih sedikit lebih cocok
untuk digunakan dengan laju aliran gas yang rendah karena kelarutannya yang buruk
memungkinkan kontrol yang lebih baik terhadap konsentrasi yang dikirimkan.

AKU AKU AKU. Anestesi Inhalasi Berfungsi Klinis Saat Ini (Tabel 4-1) (Gambar 4-2)
A. Nitrous oksida adalah berat molekul rendah, tidak berbau, tidak mudah terbakar,
gas yang tidak mudah terbakar dengan potensi rendah dan kelarutan darah yang buruk
(darah: partisi gas) koefisien 0,46) yang paling sering diberikan dalam kombinasi
dengan opioid atau anestesi volatile untuk menghasilkan anestesi umum. 1. Meskipun
nitrous oxide tidak dapat terbakar, ia akan mendukung pembakaran. Kelarutan
darahnya yang buruk memungkinkan pencapaian yang cepat dari tekanan alveolar dan
otak parsial dari obat (efek analgesik dari nitrous oksida yang menonjol tetapi
berumur pendek) (Gambar 4-3). 2. 3. Manfaat dari nitrous oxide harus diimbangi
dengan kemungkinan efek sampingnya (penyerapan volume tinggi nitrous oxide dalam
ruang yang mengandung gas, potensi peningkatan risiko mual dan muntah pasca
operasi, kemampuannya untuk menonaktifkan vitamin B12).
B. Halotan, dengan kelarutan antara dalam darah yang dikombinasikan dengan potensi
tinggi, memungkinkan onset menengah dan pemulihan dari anestesi bila diberikan
sendiri atau dalam kombinasi dengan nitrous oxide atau obat yang disuntikkan
seperti opioid. C. Enflurane, dengan kelarutannya dalam darah yang dikombinasikan
dengan potensi tinggi, memungkinkan onset menengah dan pemulihan dari anestesi bila
diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan nitrous oxide atau obat yang
disuntikkan seperti opioid. Enflurane menurunkan ambang batas untuk kejang
(digunakan untuk prosedur di mana ambang batas rendah untuk generasi kejang
diinginkan seperti terapi elektrokonvulsif) D. Isoflurane, dengan kelarutannya
dalam darah yang dikombinasikan dengan potensi tinggi, memungkinkan onset menengah
dan pemulihan dari anestesi. menggunakan isoflurane sendiri atau dalam kombinasi
dengan nitrous oxide atau obat yang disuntikkan seperti opioid. 1. Meskipun
isoflurane adalah isomer enflurane, proses pembuatannya tidak sama. Pemurnian
isoflurane selanjutnya dengan distilasi sangat rumit dan mahal.
2. Isoflurane ditandai oleh stabilitas fisik yang ekstrim. dari isoflurane hanya
dengan substitusi dari atom fluorin untuk atom klorin yang ditemukan pada komponen
o-etil E. Desflurane adalah metil etil eter terfluorinasi yang membedakan
isoflurane 1. Fluorinasi daripada klorinasi meningkatkan tekanan uap (mengurangi
tarik antarmolekul), meningkatkan molekuler stabilitas, dan menurunkan potensi.
2. Tekanan uap desflurane melebihi isoflurane dengan faktor tiga seperti desflurane
akan mendidih pada suhu ruang operasi normal (membutuhkan vaporizer yang dipanaskan
dan bertekanan untuk pengiriman). 3. Tidak seperti halotan dan sevoflurane,
desflurane bersifat menyengat, sehingga tidak mungkin induksi inhalasi anestesi
akan layak atau menyenangkan bagi pasien. 4. Karbon monoksida hasil dari degradasi
desflurane oleh basa kuat hadir dalam penyerap karbon dioksida disengaja. 5.
Karakteristik kelarutan (darah: koefisien partisi gas 0,45) dan potensi (MAC 6,6%)
memungkinkan pencapaian cepat dari tekanan parsial alveolar yang diperlukan untuk
anestesi diikuti oleh kebangkitan cepat ketika desflurane dihentikan. F.
Sevoflurane adalah fluorinated methyl isopropyl ether 1. Tekanan uap sevoflurane
menyerupai yang dari halotan dan isoflurane, memungkinkan pengiriman anestesi ini
melalui vaporizer konvensional yang tidak dipanaskan. 2. Kelarutan sevoflurane
(koefisien partisi gas darah 0,69) menyerupai desflurane, memastikan induksi
anestesi dan pemulihan segera setelah penghentian anestesi. 3. Sevoflurane bersifat
tidak menyengat, memiliki bau yang minimal, menghasilkan bronchodilation yang
serupa dalam derajat terhadap isoflurane, dan menyebabkan derajat iritasi saluran
napas terendah di antara anestesi volatil yang tersedia saat ini (seperti halotan
dapat diterima untuk inhalasi induksi anestesi). 4. Sevoflurane mungkin 100 kali
lipat lebih rentan terhadap metabolisme daripada desflurane, dengan perkiraan 3%
hingga 5% dari dosis yang menjalani biodegradasi (fluoride).
5. Sevoflurane adalah anestetik volatil yang paling mungkin untuk membentuk karbon
monoksida pada paparan absorben karbon dioksida. G. Xenon adalah gas inert dengan
banyak karakteristik yang dianggap penting untuk anestesi inhalasi yang ideal
(nonxplosive, nonpungent, odorless).
IV. Farmakokinetik anestesi inhalasi menjelaskan penyerapan (a) mereka (penyerapan)
dari alveoli ke dalam darah kapiler paru, (b) distribusi dalam tubuh, (c)
metabolisme, dan (d) eliminasi, terutama melalui paru-paru. Serangkaian gradien
tekanan parsial dimulai pada mesin anestesi berfungsi untuk mendorong anestesi
inhalasi melintasi berbagai hambatan (alveoli, kapiler, membran sel) ke tempat
kerja mereka di sistem saraf pusat. Otak dan semua jaringan lainnya menyeimbangkan
dengan tekanan parsial anestesi inhalasi yang dikirimkan kepada mereka oleh darah
arteri (Pa) A. Determinan Tekanan Partial Alveolar. Pa dan akhirnya PBRAIN
anestetik inhalasi ditentukan oleh input (pengiriman) ke alveoli dikurangi
pengambilan (kehilangan) obat dari alveoli ke dalam darah arteri (Tabel 4-2). 1.
Tekanan Partisi Terhirup (PI). PI tinggi yang dikirim dari mesin anestesi
diperlukan selama pemberian anestesi awal. Sebuah. Masukan awal yang tinggi
mengimbangi dampak penyerapan, mempercepat induksi anestesi yang tercermin dari
tingkat kenaikan Pa dan dengan demikian PBRAIN b. Seiring waktu, seraya masuk ke
dalam darah menurun, PI harus dikurangi untuk menyesuaikan penurunan anestesi yang
menurun dan karena itu mempertahankan Efek Konsentrasi PBRAIN yang konstan dan
optimal. Dampak PI pada makan kenaikan Pa dari anestesi inhalasi dikenal sebagai
efek konsentrasi (Gambar 4-4). Efek gas kedua mencerminkan kemampuan serapan
bervolume tinggi dari satu gas (gas pertama) untuk mempercepat laju peningkatan Pa
dari "pendamping" gas yang dijalankan bersamaan (gas kedua) (Gambar 4-5).
4. Ventilasi Spontan versus Mekanik. Anestesi inhalasi mempengaruhi pengambilan
mereka sendiri berdasarkan efek depresan tergantung dosis pada ventilasi alveolar.
Ini, pada dasarnya, adalah mekanisme pelindung negatif-umpan balik yang mencegah
pembentukan anestesi yang berlebihan (pemberian anestesi menurun ketika ventilasi
menurun) ketika PI tinggi diberikan selama pernapasan spontan (Gambar 4-6). 5.
Dampak Kelarutan. Dampak perubahan ventilasi alveolar pada tingkat peningkatan Pa
terhadap PI tergantung pada kelarutan anestesi dalam darah. Sebagai contoh,
perubahan dalam ventilasi alveolar mempengaruhi tingkat peningkatan Pa dari
anestesi terlarut (halotan, isoflurane) lebih dari estetika yang tidak larut dalam
air (nitrous oxide, desflurane, sevoflurane). Inde.d, laju peningkatan Pa nitro
oksida cepat terlepas dari ventilasi alveolar. 6. Sistem Pernapasan Anestesi.
Karakteristik dari sistem pernapasan anestesi yang mempengaruhi tingkat peningkatan
Pa adalah (a) volume sistem pernapasan eksternal, (b) kelarutan anestesi inhalasi
pada komponen karet atau plastik dari sistem pernapasan, dan ( c) inflow gas dari
mesin anestesi.
B. Kelarutan. Kelarutan anestesi inhalasi dalam darah dan jaringan ditunjukkan oleh
koefisien partisi (Tabel 4-3). Koefisien partisi adalah rasio distribusi
menggambarkan bagaimana anestesi inhalasi mendistribusikan dirinya antara dua fase
pada kesetimbangan (tekanan parsial sama di kedua fase). 1. Darah: Partisi Gas
Koefisien. Tingkat peningkatan Pa terhadap PI (dipertahankan konstan dengan
ventilasi mekanis paru-paru) berbanding terbalik dengan kelarutan anestesi dalam
darah (lihat Gambar 4-3) 2. Jaringan: koefisien partisi darah menentukan serapan
anestesi ke dalam jaringan dan waktu yang diperlukan untuk ekuilibrasi jaringan
dengan Pa. Waktu untuk ekuilibrasi dapat diperkirakan dengan menghitung konstanta
waktu (jumlah anestesi inhalasi yang dapat dilarutkan dalam jaringan dibagi dengan
aliran darah jaringan) untuk setiap jaringan. b. Satu kali konstan pada kurva
eksponensial mewakili 63% equilibrium. Tiga konstanta waktu setara dengan 95%
equilibrium. Untuk anestetik volatile, equilibration antara Pa dan PBRAIN
tergantung pada kelarutan dalam anestesi dan membutuhkan 5 hingga 15 menit (tiga
kali konstanta). 3. Transfer Nitrous Oxide ke Ruang Gas Tertutup. Darah: koefisien
partisi gas dari nitrous oxide (0,46) adalah kelarutan diferensial berarti bahwa
nitrous oxide dapat meninggalkan darah untuk memasuki rongga yang dipenuhi udara 34
kali lebih banyak rap sekitar 34 kali lebih besar daripada nitrogen (0,014). Ini
iseng dari nitrogen dapat meninggalkan rongga untuk masuk biood. Sebuah. Sebagai
hasil dari transfer nitrogen oksida preferensial ini, volume atau tekanan dari
rongga yang dipenuhi udara meningkat. b. Bagian nitro oksida ke dalam rongga yang
dipenuhi udara yang dikelilingi oleh dinding yang sesuai (gas usus, pneumotoraks,
bleb paru, gelembung udara) menyebabkan ruang gas mengembang (Gambar 4-7).
Sebaliknya, lewatnya nitrit oksida ke dalam rongga yang dipenuhi udara yang
dikelilingi oleh dinding yang tidak patuh (telinga tengah, serebral ventrikel,
ruang supratentorial) menyebabkan peningkatan tekanan intraserif. C. Output
Jantung. Curah jantung (aliran darah pulmonal) mempengaruhi serapan dan oleh karena
itu Pa dengan membawa lebih banyak atau lebih sedikit anestetik dari alveoli.
Peningkatan output jantung dalam pengambilan lebih cepat, sehingga laju peningkatan
Pa dan dengan demikian induksi anestesi melambat. Penurunan curah jantung
mempercepat laju peningkatan Pa karena ada lebih sedikit masukan untuk menentang
input. 1. Secara konseptual, perubahan pada curah jantung adalah analog kita
terhadap efek perubahan kelarutan. 2. Seperti pada ventilasi alveolar, perubahan
pada curah jantung sangat memengaruhi laju peningkatan Pa dari anestesi soliter.
Sebaliknya, laju peningkatan Pa dari anestesi yang sulit larut, seperti nitrous
oxide, cepat tanpa penyimpangan fisiologis dari output jantung sekitar nilai
normalnya (Gambar 4-8).