TUGAS KHUSUS UJIAN SARJANA

BIOSINTESIS SENYAWA POLIKETIDA

Untuk Memenuhi Tugas Ujian Komprehensif

Oleh:

MAHARANI INDRIATY

1411012068

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG
2018
 POLIKETIDA: STRUKTUR, BIOAKTIVITAS DAN ENZIM

Poliketida adalah senyawa alami yang mengandung karbonil dan gugus

metilen ('β-polyketones'). Biosintesis poliketida dimulai dengan kondensasi unit
starter (biasanya, acetylCoA atau propionil-CoA) dengan unit extender (biasanya
malonyl-CoA atau methylmalonyl-CoA, diikuti oleh dekarboksilasi unit extender.
mayoritas polyketides rupanya diproduksi oleh mikroba (baik bakteri maupun
jamur), poliketida dan turunannya ada di mana-mana, dan juga diproduksi oleh
sejumlah organisme lain termasuk tumbuhan (misalnya, flavonoid), serangga
(misalnya, hydroxyacetophenones), moluska (mis., haminol), spons (misalnya,
mycothiazole), alga (misalnya, bromoallene acetogenins).

Hasil dari penrlitian intensif selama bertahun-tahun, poliketida dan

derivatmya telah menjadi pusat perhatian dalam upaya mencari antibiotik baru
dan agen terapeutik. Sekitar 1% dari 5.000 hingga 10.000 dikenal poliketida
memiliki aktivitas obat dan poliketida terdiri dari 20% bagian atas farmasi dengan
gabungan pendapatan seluruh dunia lebih dari USD 18 miliar per tahun. Beberapa
contoh penting termasuk antibiotik seperti tetracycline, erythromycin, nystatin,
avermectin, dan spiramycin, antikanker agen doxorubicin, lovastatin agen
hipokolesterolemik, dan immunosuppressan rapamycin.

Peran biologis senyawa poliketida dan turunannya

Peran yang tepat untuk banyak poliketida dalam siklus hidup organisme
produksi tidak diketahui, namun sejumlah besar tampaknya terutama berfungsi
sebagai sarana pertahanan kimia, memberikan keunggulan kompetitif kepada
produsen. Salah satu dari senyawa turunan poliketida yaitu stilbenes yang terbukti
memainkan peran penting dalam pertahanan terhadap jamur patogen. Resveratrol
stilbene telah menjadi fokus rekayasa genetika percobaan dalam berbagai jenis
tumbuhan, termasuk pepaya, alfalfa, dan gandum, di mana produksi rekayasa

2
telah menyebabkan peningkatan resistensi terhadap jamur patogen. Tanaman juga
bisa menghasilkan poliketida yang dapat menekan pertumbuhan spesies tanaman
lainnya, sebuah fenomena yang dikenal sebagai alelopati. Salah satu senyawa
tersebut, sorgoleone. Sorgoleone kemungkinan besar menyumbang banyak
alelopati dari eksudat akar yang dihasilkan oleh sorgum gandum, yang
dipertimbangkan karakteristik yang penting secara agronomis untuk mengurangi
potensi gulma.

Biosintesis Poliketida

Variasi pengkodean gen komponen enzim polyketide synthase (PKS)

hampir sama seperti senyawa yang mereka hasilkan. Semua enzim PKS memiliki
B-keto sintase yang mengkatalisis pembentukan intermediet poliketida melalui
pengulangan reaksi kondensasi dekarboksilasi, analog dengan perpanjangan rantai
reaksi yang dilakukan oleh enzim asam lemak sintase (FAS). Berbeda dengan
lemak, di mana reaksi kondensasi diikuti oleh pengurangan keto berturut-turut,
dehidrasi dan pengurangan enoil, poliketida sintase dapat kekurangan beberapa
atau semua kegiatan pengurangan atau dehidrasi ini. Dengan demikian, perantara
PKS dapat memiliki kelompok keto yang tidak tereduksi dalam rantai yang baru,
gugus hidroksil yang dibentuk oleh aktivitas ketoreduktase, ikatan ganda karena
aktivitas dehidratase, atau fungsi alkil sepenuhnya berkurang melalui
enoylreduktase aktivitas. Dalam hal ini, synthase poliketida paling sederhana dan
asam lemak sintase merupakan ujung berlawanan dari jalur enzimatik,
menghasilkan produk memiliki gugus keto pada atom karbon bergantian
(polyketides tidak tereduksi) pada satu ujung, dan asam lemak jenuh di sisi lain.

Unit 'starter' dan 'extender' digunakan untuk membangun polyketide,

dimana biasanya 2-4 karbon sebagai building block seperti asetil-, malonyl-, dan
propionil-CoA secara selektif digunakan oleh PKS yang berbeda, sehingga
meningkatkan produk potensial terbentuk. Misalnya, hasil yang diperoleh dari
bekerja dengan enzim tanaman menunjukkan bahwa unit 'starter' yang lebih besar

3
dan lebih kompleks seperti phenylpropanoid serta lemak asil-Coas juga dapat
berfungsi sebagai substrat yang efisien.

Tiga tema utama secara luas menggambarkan susunan polyketide sintase

dari beragam organisme, sebagian didasarkan pada paradigma untuk FAS
kompleks. Tipe I dan tipe II PKS secara struktural analog dengan tipe I FASs
yang ditemukan pada jamur, hewan, dan tertentu tanaman monocotyledon, dan
Fas tipe II yang terkait dengan bakteri dan semua spesies tanaman. Selain itu,
sangat mungkin tipe I dan II PKS adalah evolusi terkait dengan tipe I dan II FAS.
Sebagai contoh, studi filogenetik baru-baru ini berfokus pada yang lebih tinggi
kekal urutan domain keto synthase dari bakteri PKS telah menunjukkan sejarah
evolusi umum untuk enzim-enzim ini, dan lebih lanjut menyarankan itu evolusi
tipe I PKS telah terjadi sebagian besar melalui duplikasi gen ganda, kehilangan
gen, dan peristiwa transfer horizontal dari asal yang sama. Secara umum, enzim
tipe III tidak memiliki kesamaan yang signifikan pada primer tingkat urutan baik
untuk FAS atau sub-jenis PKS lainnya, dan kemungkinan muncul melalui suatu
jalur evolusi yang sepenuhnya berbeda (24). Awalnya, tipe III PKS ditunjuk
sebagai 'khusus tanaman', namun dalam beberapa tahun terakhir tipe III sintase
juga dicirikan dari bakteri.

Sintesis poliketida tipe I

Seperti disebutkan, susunan genetik tipe I PKS sejajar dengan tipe I enzim FAS
kompleks, di mana kompleks multimeric ini terdiri dari subunit multifungsi
berukuran besar yang memiliki semua situs aktif yang diperlukan untuk
biosintesis poliketida. Mungkin yang paling ekstensif ditandai tipe I PKS adalah
modular 6-deoxyerythronolide B sintase dari Saccharopolyspora erythraea,
bertanggung jawab atas biosintesis inti aglycone yang penting secara klinis
macrolide antibiotic erythromyacin A (33). The heteromultimeric 6-
deoxyerythronolide B synthase (DEBS) terdiri dari sekitar 330 kDa subunit
(ditunjuk DEBS1, 2, dan 3), masing-masing memiliki dua modul, beberapa di

4
antaranya mengandung ketoreduktase tambahan, enoylreductase, atau domain
katalitik dehidratase. Setelah dilepaskan dari kompleks oleh thioesterase, produk
6-deoxyerythronolide B kemudian dimodifikasi oleh menyesuaikan enzim untuk
menghasilkan struktur antibiotik makrolida akhir.

Sintesis poliketida tipe II

Tipe II poliketida sintase juga disebut sebagai bakteri aromatik polyketide

synthases terlibat dalam biosintesis sejumlah produk poliketida aromatik bakteri
yang penting secara klinis menunjukkan antitumor atau aktivitas antibiotik, seperti
doxorubicin dan oxytetracycline. Seperti yang telah disebutkan, sintase tipe II
secara evolusioner dan struktural terkait dengan tipe II FASs. Kompleks II PKS
terdiri dari minimal empat jenis subunit yang dikodekan dengan: protein pembawa
asil, ketosynthase a, ketosynthase P (juga disebut sebagai 'rantai panjang faktor'),
dan a malonyl-CoA acyltransferase yang bertanggung jawab untuk memuat unit
asyl-CoA extender ke subunit protein pembawa asil. Subunit tambahan berisi
aktivitas ketoreduktase, cyclase, atau aromatase juga dapat terjadi lebih kompleks

sintase tipe II. Biasanya, empat subunit inti (protein pembawa asil, ketosynthase a,
ketosynthase p, dan malonyl-CoA acyltransferase) berpartisipasi dalam rangkaian
berulang reaksi kondensasi sampai rantai poliketida tertentu panjang tercapai,
kemudian lipat dan reaksi siklisasi menghasilkan produk poliketida aromatik akhir
dikatalisis oleh aromatase yang terkait dan aktivitas cyclase.

Sintesis poliketida tipe III

Type III polyketide synthases bertanggung jawab atas biosintesis yang luas
jumlah produk alami yang berasal dari tumbuhan, termasuk flavonoid yang
berasal dari metabolit cabang penting 4 ', 2', 4 \ 6,-tetrahydroxychalcone, produk
dari enzim chalcone synthase. Karena chalcone synthase adalah enzim tipe III
pertama yang ditemukan, dan enzim jalur III tipe flavonoid kedua, stilbene
sintase, ditemukan segera sesudahnya, PKS tipe III juga secara kolektif disebut
Seperti dalam kasus untuk Enzim tipe II, tipe III PKS mengkatalisis secara iteratif
kondensasi dekarboksilatif reaksi biasanya menggunakan unit extender malonyl-

5
CoA, namun berbeda dengan sintase tipe II, siklisasi dan aromatisasi terjadi di
dalam situs aktif enzim yang sama. Coaester CoA bebas digunakan langsung
sebagai substrat (keduanya starter unit extender) tanpa keterlibatan protein
pembawa asil.

Kesimpulan

Pentingnya poliketida di alam dan obat-obatan telah memicu sebuah upaya

intensif untuk mendapatkan pemahaman lebih lanjut tentang sifat biologisnya, dan
mekanisme genetik dan biokimia yang mendasari biosintesisnya. Upaya skrining
saat ini sedang berlangsung baik di sektor penelitian swasta dan publik untuk
mengeksploitasi keanekaragaman hayati alami tidak diragukan lagi akan
menghasilkan banyak penemuan senyawa turunan polyketide baru yang berharga
secara komersial. Terobosan ilmiah baru-baru ini di bidang analisis
highthroughput, bioinformatika, dan metabolomik akan lebih mempercepat
penemuan enzim dan senyawa baru di bidang ini, yang kemungkinan akan tetap
menjadi yang terdepan dalam penelitian produk alam di tahun-tahun mendatang
datang.