BAB 14

ADRENERGIK AGONIS & ANTAGONIS

KATA-KATA KUNCI

1. Agonis direk berikatan dengan reseptor sedangkan agonis indirek

meningkatkan aktivitas neurotransmitter endogen. Mekanisme kerja indirek
meliputi peningkatan pelepasan dan penurunan reuptake dari norepinefrin.
2. Efek primer dari fenilefrin adalah konstriksi perifer dengan timbulnya
resistensi vaskuler sistemik dan tekanan darah arteri secara konkomitan.
3. Klonidin digunakan untuk menurunkan kebutuhan anestesi dan analgesik dan
menimbulkan sedasi serta anxiolysis.
4. Dexmedetomidine adalah turunan α-metilol lipofilik dengan afinitas yang
lebih tinggi untuk α 2 - reseptor daripada klonidin. Ini memiliki efek
penenang, analgesik, dan simpatolitik yang menumpulkan banyak respon
kardiovaskular yang terlihat selama periode perioperatif.
5. Penggunaan jangka panjang dari agen-agen ini, khususnya clonidine dan
dexmedetomidine, menyebabkan supersensitization dan up-regulation
reseptor; dengan penghentian secara mendadak pada obat ini akan
menyebabkan sindrom ketergantungan yang dimanifestasikan oleh hipertensi.
6. Efedrin umumnya digunakan sebagai vasopressor selama anestesia.
Contohnya, efedrin bekerja sebagai pembanding sementara karena penyebab
hipotensi diketahui dan diulang kembali.
7. Dosis kecil dari dopamin (≤ 2 µg/kg/mnt) memiliki efek adrenergik minimal
tapi mengaktivasi reseptor-reseptor dopaminergik. Stimulasi dari reseptor
nonadrenergik (terutama reseptor-reseptor DA1) memvasodilatasi pembuluh
darah ginjal dan meningkatkan diuresis
8. Efek terbaik dari keseimbangan oksigen myocardial membuat dobutamin
menjadi pilihan terbaik untuk pasien-pasien dengan kombinasi dari gagal
jantung kongesti dan penyakit-penyakit arteri koroner, terutama jika resistensi
vaskuler perifer dan denyut jantung telah meningkat

1
9. Karena labetalol mempunyai kombinasi efek α dan β, maka ia dapat
menurunkan tekanan darah tanpa mengakibatkan takikardia.
10. Esmolol adalah antagonis β1 yang selektif yang bersifat ultra short acting
yang mengurangi denyut jantung dan juga tekanan darah.
11. Penghentian terapi β bloker selama 24 – 48 jam dapat mencetuskan
withdrawal sindrom yang ditunjukkan dengan hipertensi, takikardi dan angina
pectoris.

Agonis dan antagonis adrenergik keduanya menghasilkan efek klinis dengan

berinteraksi dengan reseptor adrenergik (misalnya, adrenoseptor). Efek klinis obat
ini dapat disimpulkan dari pemahaman tentang fisiologi adrenoseptor dan
pengetahuan yang reseptor masing-masing obat yang cara kerjanya mengaktifkan
atau memblok.
FISIOLOGI ADRENOSEPTOR
Istilah "adrenergik" awalnya merujuk pada efek dari epinefrin (aline
adren), meskipun norepinefrin (noradrenalin) adalah neurotransmitter utama yang
bertanggung jawab untuk sebagian besar aktivitas adrenergik dari sistem saraf
simpatik. Dengan pengecualian dari kelenjar keringat ekrin dan beberapa
pembuluh darah, norepinephrine dilepaskan oleh serabut simpatis postganglionik
pada jaringan end-organ (Gambar 14-1). Sebaliknya, asetilkolin dilepaskan oleh
serat simpatis preganglionik dan semua serat parasimpatis.

2
Gbr. 14.1 . Sistem Saraf Simpatis. Inervasi organ, tipe reseptor dan respon
terhadap stimulasi. Rantai simpatis berasal dari spinal cord thoracoabdominal (T1
– L3), yang bertolak belakang dengan distribusi craniosacral dari sistem saraf
parasimpatis. Perbedaan anatomi lain merupakan perubahan yang jauh dari
ganglion simpatis ke struktur visceral.

Norepinefrin disintesis di dalam sitoplasma dan di bungkus saraf simpatik

postganglionik dan ujung saraf disimpan dalam vesikel (Gambar 14-2). Setelah
dibebaskan oleh proses eksositosis, aksi norepinephrine terutama diakhiri oleh
reuptake ke akhir saraf postganglionik (dihambat oleh antidepresan trisiklik),
tetapi juga oleh difusi dari reseptor, atau melalui metabolisme oleh monoamine
oxidase (dihambat oleh inhibitor monoamine oxidase) dan catechol-O-
methyltransferase (Gambar ure 14-3). Aktivasi adrenergik berkepanjangan
menyebabkan desensitisasi dan hyporesponsiveness stimulasi lebih lanjut.

3
Gbr. 14.2. Sintesa norepinefrin. Hidroksilasi dari tirosin menjadi dopa memiliki
langkah yang terbatas. Dopamin secara aktif memindahkannya ke dalam vesikel
penyimpanan. Norepinefrin dapat diubah menjadi epinefrin di dalam medula
adrenal.

Gbr. 14-3. Metabolisme sekuensial dari norepinefrin dan epinefrin. Monoamine

oksidase (MAO) dan catechol-0-metyltransferase (COMT) menghasilkan produk
akhir, vanillylmandelic acid (VMA).

4
 Reseptor adrenergik dibagi menjadi dua kategori umum: andα β. Masing-
masing telah dibagi lagi menjadi setidaknya dua subtipe: α1 dan α2, dan β1, β2, dan
β3. Reseptor-α telah dibagi dengan menggunakan teknik kloning molekuler ke α1A,
α1B, α1D, α2A, α2B, dan α2C. Reseptor ini terkait dengan protein G (Gambar 14-4;.
Drs Rodbell dan Gilman menerima Hadiah Nobel dalam fisiologi kedokteran pada
tahun 1994 untuk penemuan reseptor -heterotrimeric dengan α, β, dan subunitsγ.
Para adrenoseptor yang berbeda terkait dengan protein G, masing-masing dengan
efektor yang unik, tetapi masing-masing menggunakan guanosin trifosfat (GTP)
sebagai kofaktor. α1 terkait dengan Gq, yang mengaktifkan phospholipases; α2
terkait dengan Gi, yang menghambat adenilat siklase, dan β terkait dengan Gs,
yang mengaktifkan adenilat siklase.

Reseptor-α1
Reseptor-α1 merupakan adrenoseptor postsynaptic terletak di otot polos
seluruh tubuh (di mata, paru-paru, pembuluh darah, rahim, usus, dan sistem
genitourinari). Aktivasi reseptor ini meningkatkan konsentrasi ion intraselular
kalsium, yang menyebabkan kontraksi otot polos. Dengan demikian, α1 agonis
berhubungan dengan midriasis (dilatasi papiler akibat kontraksi dari otot-otot
mata radial), bronkokonstriksi, vasokonstriksi, kontraksi uterus, dan penyempitan
sfingter di saluran pencernaan dan saluran genitourinari. Stimulasi-α1 juga
menghambat sekresi insulin dan lipolisis. Miokardium memiliki reseptor α1 yang

5
memiliki efek inotropik positif, yang mungkin memainkan peran dalam
menginduksi katekolamin yang menyebabkan aritmia. Selama iskemia miokard,
peningkatan reseptor α1 dan agonis diamati. Meskipun demikian, efek
kardiovaskular yang paling penting dari α1-stimulasi adalah vasokonstriksi, yang
meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer, afterload ventrikel kiri, dan
tekanan darah arteri.
Reseptor α2
Berbeda dengan reseptor α1, reseptor α2 terletak terutama pada terminal
saraf presinaptik. Aktivasi adrenoseptor ini menghambat aktivitas adenilat siklase.
Hal ini mengurangi masuknya ion kalsium ke dalam terminal saraf, yang
membatasi Kemudian, reseptor-reseptor α2 menciptakan umpan balik negatif
yang secara lebih jauh menghambat pelepasan norepinefrin dari saraf. . Sebagai
tambahan, otot polos vaskuler mengandung reseptor-reseptor α2 postsinaptik yang
menyebabkan vasokonstriksi Lebih penting lagi, stimulasi reseptor α2 postsynaptic
di sistem saraf pusat mengakibatkan terjadinya sedasi dan mengurangi aliran balik
simpatik, yang menyebabkan vasodilatasi di perifer dan penurunan tekanan darah.

Reseptor β1
Reseptor adrenergik-β diklasifikasikan menjadi β1, β2, dan β3 reseptor.
Katekolamin, norepinefrin, dan epinefrin yang equipotent pada β1 reseptor, tetapi
epinefrin secara signifikan lebih kuat daripada norepinefrin pada β2 reseptor.
Reseptor β1 yang paling utama berada di membran postsinaptik di jantung.
Stimulasi dari reseptor-reseptor tersebut mengaktivasi adenylate cyclase, yang
mengubah adenosin trifosfat menjadi siklik adenosin monofosfat dan mengawali
proses fosforilase kinase. Awal dari proses rangkaian tersebut memiliki efek
kronotropik positif (meningkatkan denyut jantung), efek dromotropik
(meningkatkan konduksi) dan efek inotropik (meningkatkan kontraktilitas).

Reseptor β2

6
 Reseptor β2 terutama sebagai adrenoseptor postsinaptik yang berlokasi di
otot-otot polos dan sel-sel kelenjar. Ia berbagi mekanisme kerja dengan reseptor-
reseptor β1, yaitu aktivasi adenylate cyclase. Selain hal itu, stimulasi β2
menyebabkan relaksasi otot polos yang mengakibatkan bronkodilatasi,
vasodilatasi dan relaksasi uterus (tokolisis), kandung kemih dan usus.
Glikogenolisis, lipolisis, glukoneogenesis dan pelepasan insulin distimulasi oleh
aktivitas reseptor β2. Agonis β2 juga mengaktivasi pompa Na-K, yang
menyebabkan kalium masuk ke intrasel dan dapat menyebabkan hipokalemia dan
disritmia.

Reseptor β3

β3 reseptor yang ditemukan dalam kandung empedu dan otak jaringan adiposa.
Peran mereka dalam kantong empedu fisiologi tidak diketahui, tetapi mereka
berpikir untuk memainkan peran dalam lipolisis dan thermogenesis dalam lemak
coklat.

Reseptor Dopaminergik
Dopamin (DA) reseptor adalah kelompok reseptor adrenergik yang diaktifkan
oleh dopamin; reseptor ini diklasifikasikan sebagai D1 dan D2 reseptor. Aktivasi
D1 reseptor menengahi vasodilatasi di ginjal, usus, dan jantung. D2 reseptor
diyakini memainkan peran dalam aksi antiemetik dari droperidol.

Adrenergik Agonis
Adrenergik agonis berinteraksi dengan berbagai kekhususan (selektivitas) di α-
dan β-adrenoseptor (Tabel 14-1 dan 14-2).

7
 . Ketumpangtindihan aktivitas tersebut berkomplikasi pada prediksi dari
efek klinis. Contohnya, epinefrin menstimulasi α1, α2, β1 dan β2 adrenoseptor.
Efek pada tekanan darah arterial tergantung pada keseimbangan antara
vasokonstriksi α1, α2 dan vasodilatasi β1 serta pengaruh-pengaruh dari β1
inotropik. Walaubagaimanapun, keseimbangan ini berubah pada dosis yang
berbeda.Agonis adrenergik dapat dikategorikan sebagai direk dan indirek. Agonis

8
direk berikatan dengan reseptor, sedang agonis indirek meningkatkan aktivitas
neurotransmiter endogen. Mekanisme kerja dari indirek termasuk peningkatan
pelepasan atau penurunan pengambilan dari norepinefrin. Perbedaan antara
mekanisme kerja direk dan indirek adalah penting bagi pasien-pasien yang
mempunyai simpanan abnormal norepinefrin endogen ditubuhnya, yang timbul
bersamaan dengan penggunaan obat antihipertensi atau penghambat monoamine
oksidase. Hipotensi intra operatif pada pasien-pasien ini harus diterapi dengan
agonis direk karena respon mereka terhadap agonis indirek akan berubah.

Beberapa buku membedakan agonis adrenergik dari struktur kimianya.

Agonis adrenergik yang memiliki struktur 3,4 dihydroxybenzene (Gambar 14-5)
disebut katekolamin. Obat ini memiliki tipe short acting karena dimetabolisme
oleh monoamine oksidase dan katekol-0-metiltransferase. Pasien-pasien yang
mengkonsumsi penghambat monoamine oksidase atau antidepresan trisiklik dapat
menunjukkan respon yang berlebihan terhadap katekolamin. Katekolamin yang
terbentuk secara alami adalah epinefrin, norepinefrin dan dopamin (DA). Merubah
rantai struktur (R1, R2, R3) katekolamin alamiah dapat memacu perkembangan
dari katekolamin sintetik (contoh, isoproterenol dan dobutamin) yang lebih
spesifik.

9
 Agonis adrenergik yang biasa digunakan dalam anestesiologi dibahas
secara individual di bawah ini. Perhatikan bahwa dosis yang dianjurkan untuk
infus kontinu dinyatakan sebagai mcg/kg/menit untuk beberapa agen dan
mcg/menit untuk orang lain. Dalam kedua kasus, rekomendasi ini harus dianggap
hanya sebagai pedoman, sebagai respon individu yang cukup bervariasi.

FENILEFRIN
Pertimbangan Klinis
Fenilefrin adalah noncatecholamine dengan didominasi aktifitas selektif
α1-agonist. Pengaruh utama dari fenilefrin adalah vasokonstriksi perifer di
samping itu secara bersamaan fenilefrin juga meningkatkan resistensi vaskuler
sistemik dan tekanan darah secara konkomitan. Refleks bradikardia dimediasi
oleh saraf vagus dapat mengurangi curah jantung. Fenilefrin juga digunakan
secara topikal sebagai dekongestan dan agen mydriatic.

Dosis & Packaging

Bolus intravena dosis minimal dari fenilefrin, 50-100 gµ (0.5-1 mcg/kg)
secara cepat mengembalikan penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh
vasodilatasi perifer (contoh, anestesi spinal). Durasi short acting yang berlangsung
sekitar 15 menit setelah pemberian dosis tunggal. Cairan infus secara kontinu (100
mcg/mL pada tingkat 0,25-1 mcg/kg/menit) akan menjaga tekanan darah arteri
pada aliran darah ginjal. Tachyphylaxis terjadi dengan infus fenilefrin
membutuhkan titrasi ke atas infus. Fenilefrin harus diencerkan dari larutan 1% (10
mg/1 mL ampul), biasanya untuk 100 mcg/mL.

α2-AGONISTS
Pertimbangan Klinis
Clonidine adalah α2-agonist yang umum digunakan untuk antihipertensi
dan efek kronotropik negatif. Baru-baru ini, dan agonis α2 lainnya semakin sering
digunakan untuk sifat obat penenang. Berbagai penelitian telah meneliti efek
anestesi oral (3-5 mcg/kg), intramuskular (2 mcg/kg), intravena (1-3 mcg/kg),

10
transdermal (0,1-0,3 mg dirilis per hari), intratekal (75 -150 mcg), dan epidural (1-
2 mcg/kg) pemberian clonidine. Secara umum, clonidine tampaknya menurunkan
kebutuhan anestesi dan analgesik (mengurangi konsentrasi alveolar minimum)
dan memberikan sedasi dan anxiolysis. Selama anestesi umum, clonidine
dilaporkan meningkatkan stabilitas peredaran darah intraoperatif dengan
mengurangi tingkat katekolamin. Selama anestesi regional, termasuk saraf perifer
blok, clonidine memperpanjang durasi blok. Efek langsung pada saraf tulang
belakang dapat dimediasi oleh reseptor α2-postsynaptic dorsal. Manfaat lainnya
mungkin trmasuk penurunan menggigil pasca operasi, penghambatan kekakuan
otot opioidinduced, redaman gejala penarikan opioid, dan pengobatan beberapa
sindrom nyeri kronis. Efek samping termasuk bradikardia, hipotensi, sedasi,
depresi pernafasan, dan mulut kering.
Dexmedetomidine merupakan turunan lipophylic α-metilol dengan
afinitas yang lebih tinggi untuk α2- reseptor daripada clonidine. Dibandingkan
dengan clonidine, dexmedetomidine lebih selektif untuk α2 reseptor (α2:α1
spesifisitas rasio 200:1 untuk clonidine dan 1600:1 untuk dexmedetomidine).
Dexmedetomidine memiliki lebih pendek paruh (2-3 jam) dibandingkan clonidine
(12-24 jam). Clonidine mempunyai efek sedasi, analgesik, dan efek simpatolitik
yang menumpulkan banyak respon kardiovaskular terlihat selama periode
perioperatif. Obat penenang dan efek analgesik dimediasi oleh α2- reseptor
adrenergik di otak (lokus seruleus) dan sumsum tulang belakang. Ketika
digunakan intraoperatif, dexmedetomidine mengurangi kebutuhan anestesi
intravena dan volatile; bila digunakan pasca operasi, mengurangi analgesik
bersamaan dan persyaratan obat penenang. Dexmedetomidine berguna dalam
menenangkan pasien dalam persiapan untuk intubasi fiberoptik. Selain itu
Clonidine merupakan agen berguna untuk menenangkan pasien pasca operasi di
unit perawatan intensif dan postanesthesia, karena obat ini bekerja tanpa depresi
ventilasi yang signifikan. Pemberian yang cepat dapat meningkatkan tekanan
darah, tetapi hipotensi dan bradikardia dapat terjadi selama terapi berlangsung.
Dosis yang dianjurkan dexmedetomidine terdiri dari dosis muatan pada 1 mcg/kg
lebih dari 10 menit diikuti dengan infus di 0,2-0,7 mcg/kg/jam.

11
 Meskipun agen ini adalah agonis adrenergik, mereka juga dianggap
simpatolitik karena outflow simpatik berkurang. Penggunaan jangka panjang dari
obat ini, khususnya clonidine dan dexmedetomidine, menyebabkan
supersensitization dan regulasi up reseptor; dengan penghentian obat secara
mendadak, akan terjadi sindrom ketergantungan akut dan gejala yang mungkin
terjadi adalah hiperventilasi yang krisis Karena peningkatan afinitas
dexmedetomidine untuk α2 reseptor, dibandingkan dengan clonidine, sindrom ini
dapat bermanifestasi setelah 48 jam penggunaan dexmedetomidine sejak obat
dihentikan.

Dosis & Packaging

Clonidine tersedia sebagai oral, transdermal, persiapan atau parenteral.
Dexmedetomidine adalah tersedia dalam larutan injeksi (100 mcg/mL), yang
harus diencerkan dengan 5-10 mcg/mL untuk pemberian bolus dan dititrasi untuk
efek.

Epinefrin
Pertimbangan klinis
Epinefrin merupakan katekolamin endogen yang disintesis di medula
adrenal. Stimulasi langsung dari reseptor β1 dari miokardium oleh epinefrin
meningkatkan tekanan darah, curah jantung, dan kebutuhan oksigen miokard
dengan meningkatkan kontraktilitas dan denyut jantung (meningkatkan
spontanitas depolarisasi fase IV). α1-stimulation menurunkan aliran darah
splanknik dan aliran darah ginjal, tetapi meningkatkan tekanan perfusi koroner
dengan meningkatkan tekanan diastolik aorta. Tekanan darah sistolik meningkat,
meskipun β2 memediasi vasodilatasi pada otot rangka, hal ini dapat menurunkan
tekanan diastolik. β2 -stimulation juga melemaskan otot polos bronkus.
Pemberian epinefrin adalah pengobatan farmakologi utama untuk
anafilaksis dan dapat digunakan untuk mengobati fibrillation ventrikel.
Komplikasi termasuk pendarahan otak, iskemia koroner, dan disritmia ventrikel.
Anestesi volatile, terutama halotan, mempotensiasi efek dysrhythmic epinefrin.

12
Dosis & Packaging
Dalam situasi darurat (misalnya, serangan jantung dan shock), epinefrin
diberikan sebagai bolus intravena 0,05-1 mg, tergantung pada tingkat keparahan
gangguan kardiovaskular. Pada reaksi anafilatik yang hebat, pemberian epinefrin
harus dengan dosis 100-500 mcg (diulang, jika perlu) diikuti oleh infus. Untuk
meningkatkan kontraktilitas miokard atau denyut jantung, tersedia infus kontinu
(1 mg dalam 250 mL [4 mcg/mL]) dan dijalankan pada kecepatan 2-20 mcg/min.
Epinefrin juga digunakan untuk mengurangi perdarahan dari situs operasi.
Beberapa larutan anestesi lokal yang mengandung epinefrin pada konsentrasi
1:200.000 (5 mcg/mL) atau 1:400.000 (2,5 mcg/mL) yang ditandai dengan kurang
penyerapan sistemik dan durasi yang lebih lama dari tindakan. Epinefrin tersedia
dalam botol pada konsentrasi 1:1000 (1 mg/mL) dan jarum suntik prefilled pada
konsentrasi 1:10.000 (0,1 mg/mL [100 mcg/mL]). Konsentrasi 1:100.000 (10
mcg/mL) yang tersedia untuk digunakan anak.

EFEDRIN
Pertimbangan klinis
Efek kardiovaskular dari efedrin, sebuah simpatomimetik
noncatecholamine, yang mirip dengan epinefrin: meningkatkan tekanan darah,
denyut jantung, kontraktilitas, dan cardiac output. Selain itu, efedrin juga
merupakan bronkodilator. Ada perbedaan penting di antara keduanya, yaitu:
efedrin memiliki durasi yang lebih lama dari tindakan, jauh lebih kuat, memiliki
kerja direct dan indirect, serta merangsang sistem saraf pusat (meningkatkan
konsentrasi alveolar minimum). Properti agonis indirek dari efedrin dapat
mencapai stimulasi sentral, pelepasan norepinefrin perifer postsinaptik atau
menghambat pengambilan norepinefrin. Efedrin biasa digunakan sebagai
vasopresor selama anestesia berlangsung. Sebagai contoh, penatalaksanaannya
harus selalu diperhatikan ketika penyebab hipotensinya diketahui dan terulang
kembali. Tidak seperti agonis α1 yang bekerja secara langsung, efedrin tidak
menurunkan aliran darah uterin. Sehingga vasopresor ini lebih sering dipilih untuk

13
kasus-kasus obstetri. Efedrin juga telah dilaporkan sebagai obat-obat antiemetik,
terutama yang berhubungan dengan hipotensi yang disebabkan oleh anestesi
spinal. Pengobatan klonidin menguatkan efek dari efedrin.

Dosis & Packaging

Pada orang dewasa, efedrin diberikan secara bolus 2,5-10 mg; pada anak-
anak, itu diberikan secara bolus 0,1 mg/kg. Dosis berikutnya ditingkatkan untuk
menghasilkan tachyphylaxis, yang bisa menyebabkan terjadinya pengurangan
simpanan norepinefrin. Efedrin tersedia dalam 1ml ampul yang terdiri dari 25
sampai 50 mg obat.

NOREPINEFRIN
Pertimbangan klinis
Stimulasi dari α1 langsung tanpa aktivitas β2 mencetuskan vasokonstriksi
yang intensif dari pembuluh darah arteri dan vena. Peningkatan kontraktilitas
myocardial dari efek β1 dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah arteri,
tapi peningkatan afterload dan refleks bradicardia mencegah kenaikan dari cardiac
output. Penurunan aliran darah ginjal dan peningkatan kebutuhan oksigen
myocardial membatasi penggunaan dari norepinefrin pada pengobatan shock yang
berulang, dimana kebutuhan vasokonstriksi dilakukan untuk memelihara tekanan
perfusi jaringan. Norepinefrin telah digunakan bersamaan dengan α bloker
(contoh, fentolamin) untuk mendapatkan keuntungan dari aktivitas β tanpa
penggunaan vasokonstriksi yang disebabkan oleh stimulasi α tersebut.
Ekstravasasi dari norepinefrin dalam pemberian intra vena dapat menyebabkan
nekrosis jaringan.

14
Dosis & Packaging

Norepinefrin diberikan secara bolus (0,1 mcg/kg) atau biasanya sebagai

infus kontinu karena memiliki waktu paruh yang pendek dengan kecepatan 2-20
mcg/min. Ampul mengandung 4 mg norepinephrine di 4 mL larutan.

DOPAMIN
Pertimbangan klinis
Efek klinis dari DA, agonis direk dan indirek yang non selektif, bervariasi
tergantung dari dosisnya. Pada dosis rendah (0,5-3 mcg/kg/menit), DA terutama
mengaktifkan reseptor dopaminergik (terutama DA 1 reseptor mengakibatkan
vasodilatasi dari pembuluh darah ginjal dan menghasilkan diuresis. Ketika
digunakan dalam dosis sedang (3-10 mcg/kg/menit), stimulasi β1 meningkatkan
kontraktilitas myocardial, denyut jantung dan curah jantung. stimulasi β1
meningkatkan kontraktilitas myocardial, denyut jantung dan curah jantung.
Kebutuhan oksigen myocardial meningkat melebihi pemasukan oksigen. Efek α1
menjadi lebih jelas pada dosis tinggi (10-20 µg/kg/mnt), yang menyebabkan
peningkatan resistensi pembuluh darah perifer dan turunnya aliran darah ginjal.
Efek tidak langsung dari DA adalah akibat pelepasan norepinefrin dari presinaptik
simpatik ganglion saraf.
DA umumnya digunakan pada terapi shock untuk memperbaiki curah
jantung, mempertahankan tekanan darah dan memelihara fungsi ginjal. DA
biasanya dikombinasikan dengan vasodilator (contoh, nitrogliserin atau
nitropruside), yang mengurangi afterload dan lebih jauh lagi untuk memperbaiki
curah jantung. Efek kronotropik dan disritmogenik dari DA membatasi
penggunaannya pada beberapa pasien.

15
Dosis & Packaging
DA tersedia dalam bentuk infus kontinyu pada tingkat 1-20 mcg/kg/min.
Hal ini paling sering diberikan dalam ampul 5-10 mL berisi 200 atau 400 mg DA.

ISOPROTERENOL
Isoproterenol banyak dicari karena ia merupakan β agonis yang murni.
Efek β1 meningkatkan denyut jantung, kontraktilitas dan curah jantung. Stimulasi
β2 mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah sistolik.
Kebutuhan oksigen myocardial meningkat ketika pasokan oksigen berkurang,
membuat isoproterenol atau agonis β murni lain menjadi pilihan yang buruk pada
beberapa situasi.

DOBUTAMIN
Pertimbangan klinis
Dobutamin adalah campuran rasemat dari dua isomer dengan afinitas
untuk kedua β1 dan β2 reseptor, dengan selektivitas yang relatif lebih tinggi untuk
β1 reseptor. Efek primer kardiovaskulernya adalah peningkatan curah jantung
sebagai akibat dari peningkatan kontraktilitas myocardial. Penurunan tajam dari
resistensi pembuluh darah perifer disebabkan oleh aktivasi β2 yang biasanya
mencegah naiknya tekanan darah arteri. Tekanan pengisian ventrikel kiri
menurun, ketika aliran darah koroner meningkat. Efek menguntungkan dari
keseimbangan oksigen myocardial ini membuat dobutamin menjadi pilihan tepat
untuk pasien-pasin dengan kombinasi gagal jantung kongestif dan penyakit arteri
koroner, terutama jika resistensi pembuluh darah perifer dan curah jantung telah
meningkat, beberapa kekhawatiran masih mengenai penggunaannya pada pasien
dengan iskemia miokard. Selain itu, dobutamin tidak boleh digunakan secara rutin
tanpa indikasi spesifik untuk memfasilitasi pemisahan dari cardiopulmonary
bypass.

16
Dosis & Packaging
Dobutamin tersedia dalam bentuk infus dengan kecepatan 2-20
mcg/kg/min. Ini tersedia dalam 20-mL vial yang mengandung 250 mg.

DOPEXAMINE
Pertimbangan klinis
Dopexamin secara struktural merupakan analog dari DA yang memiliki
keuntungan potensial dibandingkan dopamin karena efek adrenergik β1
(aritmogenik) dan adrenergik α nya kurang. Karena kurangnya efek adrenergik β
dan efek spesifik dari perfusi ginjal, hal ini lebih menguntungkan dibandingkan
dobutamin. Obat ini secara klinis telah tersedia sejak tahun 1990 tapi belum
sepenuhnya diterima dalam praktek.

Dosis & Packaging

Dopexamine infus harus dimulai pada tingkat 0,5 mcg/kg/menit,
meningkat menjadi 1 mcg/kg/menit dengan interval 10-15 menit untuk tingkat
infus maksimal 6 mcg/kg/min.

FENOLDOPAM
Pertimbangan klinis
Fenoldopam merupakan agonis reseptor DA1 yang selektif yang memiliki
banyak kelebihan DA tapi dengan sedikit atau tidak ada aktivitas dari α atau β
adrenoseptor atau agonis reseptor DA2. Fenoldopam menunjukkan efek hipotensi
yang diperlihatkan dengan penurunan resistensi pembuluh darah vaskuler,
bersama dengan peningkatan aliran darah ginjal, diuresis, dan natriuresis. Obat Ini
di indikasikan untuk pasien yang menjalani operasi jantung dan perbaikan
aneurisma aorta dengan potensi risiko gangguan ginjal perioperatif. Fenoldopam
mempunyai efek antihipertensi, tetapi membantu untuk mempertahankan aliran
darah ginjal. Hal ini juga diindikasikan untuk pasien yang memiliki hipertensi
berat, terutama mereka dengan gangguan ginjal. Seiring dengan penggunaan yang
disarankan dalam keadaan hipertensi darurat, fenoldopam juga ditunjukkan dalam

17
pencegahan nefropati kontras media yang diinduksi. Fenoldopam memiliki onset
yang cukup cepat dari tindakan dan mudah titratable karena eliminasi pendek
paruhnya. Kemampuan fenoldopam untuk "melindungi" ginjal perioperatif tetap
menjadi subyek penelitian yang sedang berlangsung.

Dosis & Packaging

Fenoldopam tersedia dalam ampul 1ml, 2ml dan 5ml, 10 mg/ml. Dimulai
dengan infus kontinue 0,1 µg/kg/mnt, meningkat secara bertahap menjadi 0,1
µg/kg/mnt pada interval 15-20 menit sampai target tekanan darah tercapai. Dosis
rendah diasosiasikan dengan berkurangnya refleks takikardi.

Adrenergik Antagonis
Adrenergik antagonis mengikat tapi tidak mengaktifkan adrenoseptor.
Mereka bekerja dengan mencegah aktivitas agonis adrenergik. Seperti agonis,
antagonis berbeda dalam spektrum interaksi reseptor.

α-BLOCKERS-PHENTOLAMINE
Pertimbangan klinis
Fentolamin memproduksi blokade kompetitif dari reseptor-reseptor α yang
bersifat reversible. Antagonis α1 dan relaksasi langsung otot polos bertanggung
jawab terhadap vasodilatasi perifer dan penurunan tekanan darah arteri. Turunnya
tekanan darah memprovokasi terjadinya refleks takikardia. Takikardia ini
diperkuat oleh antagonis reseptor α2 di jantung karena blokade α2 memacu
pelepasan norepinefrin dengan mengeliminasi umpan balik yang negatif. Efek
kardiovaskular biasanya timbul dalam waktu 2 menit dan bertahan hingga 15
menit. Pada antagonis adrenergik, timbulnya respon terhadap blokade reseptor itu
tergantung pada derajat munculnya tonus simpatis. Refleks takikardi dan hipotensi
postural membatasi penggunaan fentolamin untuk pengobatan hipertensi yang
disebabkan oleh stimulasi α yang berlebihan (contoh, feokromositoma, penarikan
klonidin).Prazosin dan fenoksibenzamin adalah contoh antagonis alpha lainnya.

18
Dosis & Packaging
Phentolamine diberikan intravena sebagai bolus intermiten (1-5 mg pada
orang dewasa) atau sebagai infus kontinyu. Untuk mencegah nekrosis jaringan
yang mengikuti ekstravasasi cairan intravena yang mengandung α-agonis (seperti,
norepinefrin), 5-10 mg phentolamine dalam 10 mL NaCl dapat diberikan.
Fentolamin dikemas dalam bubuk lyophilized (5 mg).

CAMPURAN ANTAGONISTS-LABETALOL
Pertimbangan klinis
Labetalol memblok reseptor-reseptor α1, β1 dan β2. Rasio dari blokade α
dan blokade β telah diukur sebesar 1 : 7 setelah pemberian intra vena. Blokade
campuran ini mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan darah
arteri. Denyut jantung dan curah jantung biasanya menurun tajam atau tidak
berubah. Kemudian, labetalol menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardi,
karena kombinasi dari efek α dan β. Efek puncak biasanya muncul dalam 5 menit
setelah dosis intra vena. Gagal ventrikel kiri, hipertensi paradoksi dan
bronkospasme telah dilaporkan.

Dosis & Packaging

Dosis yang dianjurkan awal labetalol adalah 2.5- 10 mg diberikan

intravena selama 2 menit. Dua kali jumlah ini dapat diberikan pada interval 10-
menit sampai respon tekanan darah yang diinginkan tercapai. Labetalol juga dapat
diberikan sebagai infus kontinyu lambat pada tingkat 0,5-2 mg/menit. Namun,
karena eliminasi yang panjang (> 5 jam), infus berkepanjangan tidak dianjurkan.

19
β-BLOCKERS
β-reseptor blocker memiliki derajat variabel selektivitas untuk reseptor β1. Banyak
obat yang memiliki selektif β1 kurang berpengaruh terhadap bronkopulmoner dan
vaskularisasi reseptor β2 (Tabel 14-3). Secara teoritis, selektif β1 bloker kurang
memiliki efek inhibitor terhadap reseptor β2, sehingga lebih cocok digunakan
pada pasien-pasien dengan PPOK atau penyakit pembuluh darah perifer. Pasien
dengan penyakit pembuluh darah perifer secara potensial dapat menurunkan aliran
darah jika reseptor β2 diblok, yang mengakibatkan dilatasi arteriol-arteriol.β-
receptor agen mengurangi tekanan intraokular pada pasien dengan glaukoma.

β bloker juga diklasifikasikan berdasarkan jumlah dari ISA (Intrinsic

Sympathomimetic Activity / Aktivitas Intrinsik dari Simpatomimetik) yang
mereka miliki. Banyak dari β bloker yang memiliki aktivitas agonis, meskipun
mereka tidak menghasilkan efek yang serupa dengan agonis, seperti epinefrin, β
bloker dengan ISA tidak sebaik β bloker tanpa ISA dalam mengobati pasien-
pasien dengan penyakit kardiovaskuler.

β bloker lebih jauh lagi dapat diklasifikasi oleh obat-obat yang dieliminasi
oleh metabolisme hati (seperti atenolol atau metoprolol), oleh obat yang disekresi
di ginjal (seperti atenolol) atau oleh obat yang dihidrolisa di darah (seperti
esmolol).

20
ESMOLOL
Pertimbangan klinis
Esmolol merupakan antagonis β1 selektif bersifat ultra short acting yang
mengurangi denyut jantung dan terutama tekanan darah. Obat ini telah berhasil
digunakan untuk mencegah takikardi dan hipertensi dalam responnya terhadap
stimulus perioperatif, seperti intubasi, rangsangan karena operasi dan keadaan
darurat Misalnya, esmolol (0.5-1 mg/kg) melemahkan peningkatan tekanan darah
dan denyut jantung yang biasanya menyertai terapi electroconvulsive, tanpa
secara signifikan mempengaruhi durasi kejang. Esmolol sefektif propanolol dalam
mengendalikan laju ventrikel pasien dengan fibrilasi atrium atau flutter. Meskipun
esmolol dianggap kardioselektif, pada dosis yang lebih tinggi menghambat
reseptor β2 di bronkus dan otot polos pembuluh darah.
Durasi pendek dari aksi esmolol adalah karena redistribusi cepat
(distribusi paruh adalah 2 menit) dan hidrolisis oleh esterase sel darah merah
(paruh eliminasi adalah 9 menit). Efek samping dapat dihilangkan dalam beberapa
menit dengan menghentikan infus. Seperti seluruh antagonis β1, esmolol tidak
boleh diberikan pada pasien-pasien dengan sinus bradikardi, blokade jantung lebih
besar dari derajat I, shock kardiogenik atau gagal jantung.

Dosis & Packaging

Esmolol diberikan secara bolus (0,2 – 0,5 mg/kg) untuk terapi jangka
pendek, seperti lemahnya respon kardiovaskuler terhadap laringoskopi dan
intubasi. Pengobatan jangka panjang umumnya diawali dengan dosis loading
sebesar 0,5 mg/kg diberikan lebih dari 1 menit, diikuti dengan infus kontinue
sebesar 50 µg/kg/mnt untuk memelihara efek terapeutik. Jika terapi ini gagal
dalam menghasilkan respon yang diinginkan dalam waktu 5 menit, dosis loading
dapat diulang dan infus ditambah secara bertahap sebesar 50 µg/kg/mnt setiap 5
menit hingga maksimal 200 µg/kg/mnt.

21
 Esmolol tersedia dalam vial multidosis untuk pemberian bolus berisi 10 ml
obat (10 mg/ml). Ampul untuk infus kontinue (2,5 g dalam 10 ml) juga tersedia
tetapi harus diencerkan terlebih dahulu hingga konsentrasinya menjadi 10 mg/ml.

METOPROLOL
Pertimbangan klinis
Metoprolol adalah β1-antagonist selektif tanpa aktivitas simpatomimetik
intrinsik. Obat ini tersedia untuk kedua penggunaan oral dan intravena. Hal ini
dapat diberikan secara IV dalam 2-5 bertahap mg setiap 2 sampai 5 menit, dititrasi
tekanan darah dan detak jantung.
PROPRANOLOL
Pertimbangan klinis
Propanolol merupakan blokade non selektif dari reseptor-reseptor β1 dan β2.
Tekanan darah arteri menjadi rendah oleh beberapa mekanisme, termasuk
penurunan kontraktilitas myocard, penurunan denyut jantung dan menghilangnya
pelepasan renin. Curah jantung dan kebutuhan oksigen myocardial menjadi
berkurang. Propanolol terutama digunakan selama iskemia myocardial yang
berhubungan dengan peningkatan tekanan darah dan denyut jantung. Impedansi
dari ejeksi ventrikel sangat berguna bagi pasien-pasien dengan kardiomyopati
obstruksi dan aneurisma aorta. Propanolol memperlambat konduksi
atrioventrikuler dan menstabilisasikan membran myocardial, meskipun efek
berikutnya tidak signifikan pada dosis klinis. Propanolol sangat efektif dalam
memperlambat respon ventrikel menjadi takikardi supraventrikel dan sewaktu-
waktu bisa mengontrol takikardi ventrikel rekuren atau fibrilasi yang disebabkan
oleh iskemik myocardial. Propanolol memblok efek β adrenergik dari
tirotoksikosis dan feokromositoma.

Efek samping mencakup bronkospasme (antagonis β2), gagal jantung

kongestif, bradikardi dan AV blok (antagonis β10. Propanolol dapat memperburuk
depresi myocardial karena anestesi volatile (contoh, enflurane) atau karakteristik
inotropik negatif dari stimulasi jantung indirek (contoh, isoflurane). Pemberian

22
konkomitan propanolol dan verapamil (bloker kalsium channel) secara sinergis
dapat mendepresi denyut jantung, kontraktilitas dan konduksi AV node.
Propanolol berikatan kuat dengan protein melalui metabolisme hepar.
Waktu paruh eliminasinya 100 menit cukup lama dibandingkan dengan esmolol.

Dosis & Packaging

Dosis individu dari propanolol tergantung dari tonus simpatis. Umumnya,
propanolol dititrasi hingga mencapai efek yang diinginkan, dimulai dengan 0,5
mg dan bertambah secara bertahap 0,5 mg setiap 3-5 menit. Dosis total mencapai
0,15 mg/kg. Propanolol tersedia dalam ampul 1 ml berisi 1 mg obat.

NEBIVOLOL
Pertimbangan klinis
Nebivolol adalah generasi baru β-blocker dengan afinitas tinggi untuk
reseptor β1. Obat ini unik dalam kemampuannya untuk menyebabkan vasodilatasi
langsung melalui efek stimulasi pada endotel oksida nitrat sintase. Hal ini saat ini
hanya tersedia dalam formulasi lisan; dosis yang dianjurkan adalah 5-40 mg per
hari.

CARVEDILOL
Carvedilol adalah campuran β- dan α-blocker digunakan dalam
pengelolaan gagal jantung kronis sekunder akibat kardiomiopati, disfungsi
ventrikel kiri setelah infark miokard akut, dan hipertensi. Dosis Carvedilol adalah
individual dan secara bertahap meningkat sampai 25 mg dua kali sehari, sesuai
kebutuhan dan ditoleransi.

TERAPI PERIOPERATIF β-BLOCKER

Manajemen perioperatif β-blocker merupakan indikator kinerja kunci
anestesi dan diawasi secara ketat oleh berbagai lembaga "manajemen mutu"
Meskipun penelitian mengenai pemberian β-blocker perioperatif telah
menghasilkan hasil yang saling bertentangan untuk memperoleh keuntungan,

23
maintenence β-blocker pada pasien yang sudah dirawat itu penting, terkecuali
pasien dengan kontraindikasi oleh kekhawatiran klinis lainnya.
Terapi β-Blocker pada periode perioperatif memiliki potensi untuk
mengurangi komplikasi kardiovaskular perioperatif (iskemia miokard, stroke,
gagal jantung) yang di sebabkan penetralan dari katekolamin menginduksi
takikardia dan hipertensi. Namun, efek samping yang pasti belum banyak
dibuktikan dalam uji klinis baru-baru ini. Terapi β-blocker perioperatif dikaitkan
dengan penurunan risiko di rumah sakit, kematian pada sekelompok kecil pasien
dengan isiko tinggi (pasien yang mempunyai gangguan kardiovasculer yang
mendapat skoring 3 atau lebih), tetapi tidak menunjukkan perbaikan atau bahkan
peningkatan stroke dan kematian pada pasien berisiko rendah menjalani operasi
noncardiac.
American Heart Association/American College of Cardiology
merekomendasikan pedoman kelanjutan terapi β-blocker selama periode
perioperatif pada pasien yang menerima β-blocker untuk pengobatan angina,
aritmia simtomatik, gagal jantung, dan hipertensi. Selain itu, terapi β-blocker
harus dimulai pada pasien yang menjalani bedah vaskuler yang berisiko tinggi
peristiwa jantung karena temuan dari iskemia miokard selama pengujian
perioperatif. Pedoman ini juga mencatat bahwa β-blocker dititrasi untuk denyut
jantung dan tekanan darah "wajar" pada pasien yang menjalani bedah vaskuler
yang memiliki lebih dari satu faktor risiko jantung. Selain itu, pedoman
menunjukkan bahwa perioperatif β-blocker juga "wajar" pada pasien yang
menjalani prosedur intermediaterisk yang memiliki lebih dari satu faktor risiko
penyakit jantung. Pemberianrutin dosis tinggi β-blocker dengan tidak adanya
dosis titrasi dapat membahayakan pada pasien saat ini tidak mengambil β-blocker
yang menjalani operasi noncardiac. Penghentian terapi β-blocker selama 24-48
jam dapat memicu sindrom penarikan ditandai dengan hipertensi (pulih
hipertensi), takikardia, dan angina pectoris. Efek ini tampaknya disebabkan oleh
peningkatan jumlah β-adrenergik (up-regulasi).

24
DISKUSI KASUS

Seorang laki-laki berusia 45 tahun dengan riwayat serangan nyeri kepala

paroksismal, hipertensi, berkeringat dan palpitasi, yang akan dijadwalkan untuk
reseksi pheochromocytoma abdominal.

1. Apakah pheochromocytoma itu ?

Pheochromocytoma adalah tumor pembuluh darah dari jaringan chromaffin
(umumnya medulla adrenal) yang memproduksi dan mensekresi norepinefrin
dan epinefrin. Diagnosis dan penatalaksanaan penyakit ini berdasarkan efek
dari tingkatan sirkulasi yang abnormal dari agonis adrenergik endogen.

2. Bagaimana diagnosis pheochromocytoma berdasarkan hasil laboratorium ?

Ekskresi urin yang mengandung asam vanillylmandelic (hasil akhir dari
metabolisme katekolamin), norepinefrin dan epinefrin biasanya meningkat.
Peningkatan level dari normetanefrin dan metanefrin urin menunjukkan
diagnosis yang sangat akurat. Konsentrasi plasma total dari katekolamin juga
akan meningkat. Posisi tumor dapat ditentukan dengan MRI, CT Scan, USG
atau Scintigraphy.

3. Patofisiologi apa yang dihubungkan dengan peningkatan norepinefrin dan

epinefrin kronis ?
Stimulasi α1 meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan tekanan
darah arteri. Hipertensi dapat memacu pengurangan volume intravaskuler
(peningkatan hematokrit), gagal ginjal dan perdarahan otak. Peningkatan
resistensi vaskuler perifer juga meningkatkan kerja jantung, yang merupakan
predisposisi bagi pasien-pasien untuk menjadi iskemik myocardial, hipertropi
ventrikel dan gagal jantung kongesti. Perpanjangan paparan norepinefrin dan
epinefrin dapat memacu timbulnya cardiomyopati karena katekolamin.
Hiperglikemia merupakan akibat dari penurunan sekresi insulin dalam
menghadapi peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis. Stimulasi β1
meningkatkan otomatisasi dan ektopi ventrikel.

25
4. Antagonis adrenergik yang mana yang dapat membantu dalam mengontrol
efek dari hipersekresi norepinefrin dan epinefrin ?
Phenoxybenzamine, suatu antagonis α1, secara efektif dapat mengembalikan
vasokonstriksi, mengakibatkan jatuhnya tekanan darah arterial dan
peningkatan volume intravaskuler (turunnya hematokrit). Intoleransi glukosa
sering terkoreksi. Phenoxybenzamine dapat diberikan secara oral dan onsetnya
lebih panjang dari pada fentolamin, suatu antagonis α1 lain. Untuk alasan ini,
phenoxybenzamine sering diberikan pada preoperatif untuk mengontrol
gejala-gejala.

Phentolamine intra vena biasa digunakan pada intraoperatif untuk mengontrol

episode hipertensi. Dibandingkan dengan agen hipotensi lain, fentolamin
memiliki onset lambat dan durasi kerja yang panjang, selain itu, takifilaksis
sering timbul.

Blokade β1 dengan agen lain seperti labetalol direkomendasikan untuk pasien-

pasien dengan takikardi atau disritmia ventrikel.

5. Mengapa reseptor α1 harus diblok oleh fenoxibenzamin sebelum pemberian

antagonis β ?
Jika reseptor β diblok terlebih dahulu, norepinefrin dan epinefrin akan
memproduksi stimulasi α yang tidak berlawanan. Vasodilatasi mediasi β2
tidak dapat mengimbangi vasokonstriksi α1 dan resistensi pembuluh darah
perifer akan meningkat. Hal ini menjelaskan hipertensi paradoksal yang
dilaporkan pada beberapa pasien dengan pheochromocytoma yang hanya
diterapi dengan labetalol. Akhirnya, jantung tidak dapat mengatasi
peningkatan kerja jantung tanpa efek inotropik dari stimulasi β1.

6. Obat anestesi apa yang secara spesifik harus dihindari ?

Suksinil kolin pencetus fasikulasi di otot-otot abdomen akan meningkatkan
tekanan intra abdomen, yang dapat menyebabkan pelepasan katekolamin dari
tumor. Ketamin merupakan obat simpatomimetik dan akan mengeksaserbasi
efek dari agonis adrenergik. Halotan mensensitisasi jantung hingga mencapai

26
 efek disritmogenik dari epinefrin. Obat vagolitik (contoh, antikolinergik dan
pancuronium) akan memperburuk keseimbangan dari tonus otonom.

Sejak histamin memprovokasi sekresi katekolamin oleh tumor, obat-obat yang

berhubungan dengan pelepasan histamin (contoh, tubocurarin, atracurium,
morfin sulfat dan meperidin) harus dihindari. Vecuronium, rocuronium dan
pipecuronium merupakan pilihan dari pelemas otot. Meskipun droperidol
merupakan antagonis α, hal ini telah dihubungkan dengan krisis hipertensi
pada beberapa pasien dengan pheochromocytoma.

7. Apakah teknik epidural atau spinal efektif dalam memblok hiperaktivitas

dari simpatis ?
Blok regional mayor, seperti anestesi epidural atau spinal, dapat memblok
keluarnya saraf sensoris (afferent) dan saraf simpatis (efferent) di area operasi.
Pelepasan katekolamin dari pheochromocytoma selama manipulasi operasi
dapat tetap mengikat dan mengaktifkan reseptor adrenergik melalui tubuh.
Sehingga, teknik regional ini tidak dapat memblok hiperaktivitas simpatis
yang dihubungkan dengan pheochromocytoma.

27