Perspektif dalam diagnosis dan pengobatan virus rabies enchepalitis

Abstrak

Virus rabies enchepalitis,merupakan satu dari penyakit infeksius tertua pada manusia yang
diakui, tetap tidak dapat disembuhkan, merupakan enchepalomyelistis yang fatal, meskipun
pemahaman dan patofisiologinya mengalami kemajuan. Kemajuan dibidang sains menuntun
kita mengenai hubungan virus dengan sel inang, tetapi jalur dimana virus tersebut
bersembunyi belum diketahui. Pengetahuan mengenai interaksi antara patogen-host
difasilitasi oleh strategi mimunologi pengobatan, meskipun kita masih jauh dari itu. Sebagian
besar ilmu pengetahuan setiap harinya berkembang dari studi in vitro yang menggunakan
strain lab tetap yang mungkin tidak aplikable pada penggunaan klinis, semuanya tetap
mengungkapkan seluk beluk virus yang sulit dipahami. Review ini bertujuan untuk menguji
ulang perkembangan terkini pemahaman mengenai patofisiologi virus rabies yang mendasari
diagnosis, pengobatan dan pencegahan dari penyakit yang fatal ini.

Pendahuluan

Rabies merupakan salah satu dari penyakit pada manusia yang tertua dan menyeramkan. Hal
ini berlanjut menjadi masalah kesehatan masyarakat pada negara negara berkembang. Akut,
enchepalitis fatal disebabkan karena tingginya neurotropic RNA virus , yang secara taxonomi
berasal dari genus lyssavirus , family rhabdoviridae. Mamalia reservoir dari virus neurotropik
yang ekslusif ini terdiri dari carnivora dan chitopthera, tapi transmisi melalui anjing gila
masih merupakan masalah besar dan beresiko diseluruh dunia. Di india anjing sebagai vektor
utama, sekitar 95% kasus telah di laporkan. Di USA Stripedshunks (sejenis momolia), kucing
serigala, anjing hutan merupakan reservoir terpenting dalam perpanjangan hidup terus
menerus dari virus rabies, Di Eropa persata dan kucing merupakan reservoir terpenting dan
Di Afrika Selatan anjing dan musang adalah yang terpenting. Rabies kelelawar yang
merupakan sebuah treatren yang signifikan di USA dan eropa dan belum dilaporkan untuk
kasus ini di India. transmisi manusia-manusia telah dilaporkan dapat melalui kornea, liver,
transpalasi ginjal dari donor yang salah diagnosis sebagai GBS/stroke.

Meskipun upaya terus menerus pada intervensi, rabies tetap merupakan penyakit infeksius
dengan rasio kematian tertinggi. Penyakit ini tidak pandang bulu dari segi usia, sex, geografis
ataupun kependudukan. Menurut estimasi WHO 50.000 orang meninggal yang dilaporkan
diseluruh dunia tiap tahunnya, dengan 60% harus dilaporkan dari India. Rabies pada manusia
berlanjut terjadi penyakit endemik di India, kecuali kepulauan andaman, nicobar dan
lakshadweep.

Penyakit dengan nama rabies diperoleh karena manifestasi klinis yang dramatis dan luar biasa
dari kemasihan atau kekerasan (dalam bahasa latin rabere “Kemasihan/kelembutan, rabhas
“Kekerasan, pada sanskrit dan lyssa atau lytta berarti kegilaan pada bahasa yunani).

Infeksi virus rabies menghasilkan 2 perbedaan, yang dahulu sebagai sindrom klinis pada
manusia, farious dan paralytic rabies. Bekasnya didominasi oleh gejala limbic/limbic
symptoms yang merupakan bentuk paling dialami dari penyakit ini, dengan sindrom
prototipia nya hydrophobia, aerophobia dan prilaku agresif. Bentuk paralitiknya
bagaimanapun dipresentasikan dengan kenaikan paralisik tanpa gejala hydrophobic yang
pertama kali dilaporkan oleh gamaleia pada 1887 tetapi tidak banyak dialami sampai
beberapa dekade terakhir. Tetapi related rabies yang jarang memiliki tanda klinis yang
berbeda dari rabies dog related.

Vaksin rabies yang efisien telah ditemukan/ada sejak lama dan dikombinasikan dengan
langkah-langkah pengendalian hewan liar, infrastruktur kesehatan masyarakat dan evaluasi
klinis yang baik terhadap paparan resiko yang ditimbulkan oleh hewan terestrial dapat
diminimalisir, bagaimanapun pengobatan yang efektif terhadap penyakit tetap sukar
dipahami, kebanyakan karena mekanisme yang tepat mengenai penyebab penyakit dan
kematian oleh virus masih tetap belum pasti. Kebanyakan pengetahuan kita saat ini adalah
diperoleh dari studi eksperimen hewan, kebanyakan tikus, diinfeksi strain lab virus rabies
yang tetap yang memilih studi biologi yang berbeda dan tidak benar-benar merefleksikan
infeksi natural oleh virus jalanan yang menyebabkan infeksi pada manusia dan binatang.

Virus ini memiliki sebuah keunikan cara masuk, penyebaran dan patogenesis yang
sepenuhnya berbeda dengan virus lain. Virus ini sukses menghindar dari deteksi sistem imun
untuk sampai ke CNS tanpa sebuah fase viremia, dan ini menimbulkan limitasi yang cukup
besar untuk kedua diagnosis (kurangnya antibodi/sirkulasi virus dalam darah membuat tidak
mungkin terdeteksi oleh serological/tes biologi molekular) dan pengobatan.

Keberhasilan pengobatan membutuhkan strategi baru yang bisa menargetkan virus sebelum
masuk ke CNS atau menemukan metode untuk menargetkan virus dalam CNS melewati
BBB. Disini kita mereview fakta yang tersedia mengenai patogenesis virus rabies untuk
menentukan langkah-langkah dimana intervensi mungkin dilakukan. Strategi pengobatan
yang terus berkembang membutuhkan pengalaman yang mendalam mengenai biologi dan
virus, modul operandinya neuropatogenesis sebagai contoh: penghambatan pengikatan virus,
transport dan penyebarannya dan penargetan domain yang mengikat virus yang sangat lestari
antara strain yang berbeda, bisa jadi target potensial untuk perkembangan vaksin dan strategi
terapeutik.

Transmisi virus

Rabies merupakan sebuah infeksi domestik dan hewan liar yang menyebar ke manusia
dengan 3 cara yaitu gigitan, terkeksposnya membran mukosa dan yang paling jarang addalah
melalui inhalasi aerosol.

Virus dieksresikan pada saliva, inolulasi saliva yang mengandung virus melalui kulit ke otot
dan jaringan subkutan korban setelah digigit oleh hewan gila merupakan cara infeksi yang
paling sering. Sebagian besar infeksi (90%) ditularkan melalui giigtan hewan domestik
seperti kucing dan anjing karena mereka berhubungan dekat dengan manusia. Virus tidak
dapat menyeberangi kulit secara utuh. goresan yang terinfeksi saliva adalah sumber infeksi
yang paling sedikit, yang resiko infeksi nya 50 kali lebih rendah. Bat rabies lebih infeksius
dibandingkan rabies anjing dimana replikasinya lebih ceoat pada sel non neuronal dan pada
temperatur yang rendah. Infeksi percutaneus bisa terjadi selama tereksposnya kulit diikuti
gigitan 1 menit yang luput dari perhatian. Mode yang paling tepat mengenai masuknya virus
rabies dari nervus kulit ke CNS oleh bat rabies masih tidak jelas.

Inhalasi aerosol dari virus rabies sebelumnya pernah dilaporkan sebagai sebuah kejadian
tidak sengaja pada sebuah laboratorium pekerja yang terinfeksi ketika menggiling otak
domba liar untuk produksi vaksin, dan oleh orang orang gua yang dihuni oleh banyak
kelelawar yang terinfeksi.

Transmisi manusia ke manusia sangat jarang dan semua kasus yang dilaporkan iatrogenik
setelah transplantasi jaringan yang diambil dari donor terdiagnosis rabies yang sejauh ini
tidak terdiagniosis, sejauh ini telah dilaporkan 8 kasus pada penerima cangkok kornea dan 3
kasus dilaporakan dari USA dan jerman, penerima organ solid ( ginjal, jantung paru, kornea
dan segmen arteri) dari organ pendonor yang meninggal dari enchepalitis rabies yang tidak
dikenali.

Banyak pasien yang meninggal setelah 8 minggu dari transplantasi dan hanya beberapa yang
selamat. 2 penerima transplantasi kornea selamat setelah eksplantasi dan penggantian korneal
dan pre dan profilaksis post eksposur. 1 dari yang selamat setelah transplantasi hepar telah
menerima vaksinasi 20 tahun sebelumnya , ketika rezim milwaukee memfasilitasi
kelangsungan hidup selama 7 minggu pada penerima lain. Transmisi via transplantasi organ
dari donor yang terinfeksi oleh virus rabies racoon masih dilaporkan. 3 dari resipien
menerima vaksinasi profilaksis pasca eksposur dan tetap asimptomatik. Ketika satu rabies
yang berkembang danmenyerah pada 8 bulan berikutnya stelah transplantasi ginjal. Tanpa
transmisi gigitan atau non gigitan paparan yang ditimbulkan oelh orang yang terinffeksi
sejauh ini sudah dilaporkan. Kontak biasa dengan orang yang terinfeksi atau kontak dengan
cairan non infeksius atau jaringan (urin, darah , feses) pada pekerja kesehatan dan perawat
bukan merupakan sebuah paparan dan tidak memerlukan profilaksis pasca eksposur. Virus
dapat tersimpan pada ASI dan merupakan kasus suspek dari ibu yang mneyusui ke anak.
Infeksi transplacental terjadi pada hewan, tidak dilaporkan terjadinya pada manusia.

Inkubasi dan masuknya virus rabies

Masa inkubasi (IP) sangat bervariasi, mulai dari 6 hari hingga 6 tahun, merupakan penyakit
virus yang lambat . Kami melaporkan kasus rabies dari negara bagian selatan-India; Hampir
25 tahun setelah gigitan anjing, dan korban Dimanifestasikan dengan rabies hidrofobik dan
akhirnya Menyerah .Variabilitas ekstrim dalam IP dikaitkan tergantung pada faktor host dan
faktor virus, dimana mereka tetap berada dalam tubuh ini Host untuk periode inkubasi yang
lama.

Selama awal periode inkubasi , virus tetap diasingkan di situs Inokulasi memasuki fase
gerhana, tidak terdeteksi dengan tekhnik masa kini. Waktu replikasi lokal dapat menentukan
Interval antara paparan dan manifestasi klinis . reaksi transkripsi polymerase chain reaction
(RT-PCR) dan imunohistokimia telah menunjukkan Replikasi virus dalam sel otot, pada
Diinokulasi secara intramuskular dengan virus tipe liar pada skunks. Setelah replikasi lokal,
Virus memasuki ujung saraf yang tidak bermyelin pada neuromuskular junction atau serat
otot. Virus masuk secara Langsung ke saraf tanpa replikasi lokal dengan IP yang pendek
sebagaimana terjadi pada beberapa kasusdengan gigitan di kepala Dan daerah leher.
Imunisasi aktif atau pasif mungkin berteaksi Dengan membatasi replikasi virus di tempat
masuk dan melncegah terjadinya penyebaran infeksi. Imunitas seluler yang efektif
merupakan hal yang sangat esensial untuk dapat mengeleminasi virus.

Reseptor merupakan hal penting dalam masuknya virus, tropisme sel, dan Penyebarannya.
Reseptor paling penting yang dicurigai pada masuknya virus rabies adalah reseptor
acetylcholine nicotinic (nachr) pada taut neuromuscular junction. Studi in vitro menunjukkan
2 reseptor putatif lainnya: molekul adhesi sel saraf, Diekspresikan pada taut neuromuskular,
dan p75 neurotropin Reseptor , yang kemungkinan berperan dalam infeksi Dan penyebaran
virus .

Secara historis, nAChR adalah reseptor pertama yang teridentifikasi untuk masuknya virus
pada taut neuromuskular. α-Bungarotoxin, antagonis nAChR, menyebabkan inhibisi parsial
pada infeksi in vitro dalam kultur myotubes anak ayam dan myotubes tikus. Lokalisasi
antigen virus rabies di area banyak terdapat inervasi kolinergik, seperti korteks serebri dan
struktur limbik, termasuk amygdala, hippocampus, thalamus, hipotalamus, dan ganglia
basalis, seperti yang terlihat dalam studi in vivo pada hewan percobaan, menegaskan afinitas
kolinergiknya. Variasi kerentanan hewan tergantung pada distribusi nAChR di otot dan organ
perifer lainnya Misalnya, rubah sangat sensitif, anjing kurang sensitif, dan opossum sangat
tahan terhadap infeksi rabies. nAChR antagonis tampaknya menjadi target logis untuk
pencegahan masuk dan menyebarnya virus rabies ke otak.

nAChR terlokalisasi pada taut neuromuskuler, di mana mereka memodulasi kontraksi otot
rangka. α-Bungarotoxin adalah antagonis kompetitif nAChRs, dengan afinitas tinggi dan
ikatan ireversibel yang kuat. Di CNS, subtipe reseptor nikotinik utama yang mengikat toksin
ini adalah subunit alpha7, saluran kalsium ligan-gated yang ditemukan dalam wilayah
anatomi otak yang penting untuk kognisi, termasuk korteks serebral dan hippocampus.
NAChR telah digunakan secara terapeutik dalam berbagai kondisi di mana inhibisi lokal
denervasi saraf dan / atau otot diinginkan, misalnya berbagai dystonias, tortikolis spasmodik,
strabismus, blepharospasm, dan kondisi lain dengan Keterlibatan neuromuskular , seperti
juga dalam perawatan kerutan pd wajah. Teknologi rekombinan telah membantu
mengembangkan modifikasi dari racun dengan efikasi yang sama seperti bentuk aslinya,
tetapi dengan variasi spesifisitas ikatan reseptor, rute pengiriman obat dan persiapan rilis
jangka panjang tanpa efek samping seperti kelumpuhan, keterlibatan otonom, dan
sebagainya.. bagaimanapun hal itu Dapat digunakan bersama imunisasi pasif Untuk
dieksplorasi pada manusia. Pengetahuan tentang kedua regio tempat virus berikatan , dan
ikatan domain pada reseptor, dapat membantu dalam mengembangkan Strategi terapi baru,
terutama untuk virus rabies yang menginfeksi SSP setelah Berhasil menghindari pertahanan
kekebalan tubuh sel inang .

Namun, nachr tidak bertanggung jawab sepenuhnya terhadap Penyebaran virus di CNS,
karena area non-kolinergik juga sangat Rentan terhadap infeksi virus rabies. Asam sialic
seluler, Galactose, mannose dan N-acetylglucosamine, dan gangliosides, Tetapi bukan
fucose, terbukti terlibat dalam pengikatan Virus rabies ke sel inang .Variasi Reseptor yang
terlibat dalam masuknya virus dapat mempengaruhi IP, dengan Mengubah kelompok
neuronal yang terlibat, dan mekanisme ini Perlu dievaluasi sebagai target terapi alternatif

Penyebaran virus ke CNS

Virus Rabies menyebar ke CNS dari tempat inokulasinya Melalui transportasi aksonal
dengan cara retrograde. Perjalanan ke SSP melalui akson perifer terjadi pada waktu yang
cukup konstan dari 12 hingga 24 mm per hari. Transpor aksonal cepat Dimediasi oleh
mikrotubulus, dan transportasi aksonal lambat Dimediasi oleh aktin. Colchicine, agen
mikrotubulus-mengganggu, efektif Menghambat transportasi aksonal cepat, mencegah virus
rabies Menyebar in vitro . Colchicine, yang efektif berfungsi Sebagai racun mitotik, memiliki
sifat anti-inflamasi pada manusia yang Digunakan dalam pengobatan asam urat, penyakit
Behçet, dan Polikondritis rekuren . Pada tikus percobaan, inokulasi stereotaxic Colchicine ke
dalam striatum menghasilkan inhibisi Transportasi intra-aksonal dari virus rabies , tetapi
penghambatannya bersifat reversibel. Penggunaan pompa osmotik untuk meningkatkan
Durasi penghambatan colchicine-mediated dengan memberikan Obat terus menerus di otak
tikus juga dicoba . ini digunakan untuk rabies manusia masih belum diketahui.

Meskipun semua data yang tersedia mendukung penyebaran sentripetal Virus rabies dengan
transportasi aksonal dari tempat inokulasi Ke CNS, mode penyebaran virus dalam CNS
tampak lebih kompleks. Saat ini, 3 jalur potensial yang dalilkan: 1) penyebaran virus dalam
ruang ekstraseluler; 2) transportasi intraaksonal melalui transportasi aksonal cepat; dan 3)
Transmisi sel ke sel yang bersebelahan dan prosesnya. Dengan Menentukan mode
penyebaran yang tepat dapat membantu merancang Target terapeutik baru, seperti antibodi
monoklonal, yang dapat Menghambat penyebaran virus dalam SSP.
Penyebaran yang luas di ruang ekstraseluler adalahmekanisme yang efisien Dan cepat dalam
penyebaran virus ke dalam CNS Tetapi lebih penting dalam perkembangan cepat dari strain
tetap Virus rabies .

Transit via aksonal penting dalam perkembangan Penyakit oleh virus jalanan ,
memungkinkannya untuk secara efektif menghindari respon imun sel inang . yang penting
dari naik atau turunnya traktus sebagai sebuah rute perjalanan virus ke CNS, seperti yang
dideskripsikan pada skunk ,telah diaobservasi pada pusat studi manusia Dan anjing (data
tidak dipublikasikan).

Gangguan aliran axoplasma oleh obat-obatan alkaloid seperti colchicine Dan vinblastine telah
berhasil mencegah naiknya virus Dari tempat inokulasi ke CNS . Menariknya, studi In vivo
oleh inokulasi intracortical virus rabies ke dalam Primata, menunjukkan bahwa transfer
transneuronal sangat Searah, melanjutkan ke arah retrograde .

Pengangkutan langsung berbagai protein ke akson atau dendrit Diatur oleh motor molekul.
Transportasi anterograde Dimediasi oleh superfamili kinesin, sedangkan retrograde
Transportasi tergantung pada dyneins . Dynein-mediated retrograde Transportasi akson virus
rabies memungkinkan penyebaran yang panjang ke CNS. Padahal virus rabies aktif
Transportasi secara luas diyakini searah, visualisasi Oleh mikroskopi hidup pada neuron
ganglia akar dorsal yang terinfeksi Mengungkapkan transportasi aksonal anterograde cepat
virus rabies melalui transportasi yang bergantung pada kinesin .

Sel-to-cell transmission virus antara sel-sel berdekatan Dan tonjolannya, terutama di

persimpangan sinaptik, dioperasikan Pada hewan percobaan dan lebih jarang
Pada rabies manusia .

Virus bereplikasi di ganglion akar dorsal dan Ganglion trigeminal (neuron sensorik) dan sel
tanduk anterior (motorik Neuron) dari sumsum tulang belakang . Transportasi anterograde di
ganglia akar dorsal bergantung pada glikoprotein G virus. Mutan Virus rabies yang
kekurangan glikoprotein gagal bergerak secara anterograd Dalam akson. Partikel virus yang
memiliki selubung lengkap atau Cotransport dari virus ribonucleoprotein dan vesikula yang
mengandung G Terjadi dari neuron ganglion akar dorsal .

Karena reseptor virus rabies hanya terdeteksi pada motor End plate dan akson motor, serapan
dan transmisi ke CNS diyakini terjadi secara eksklusif melalui akson motor. Keterlibatan
ganglia sensoris dan otonom terjadi Dengan propagasi sentrifugal dari CNS ke perifer . oleh
karena itu Virus dapat dideteksi dari organ-organ perifer pada fase terminal penyakit .
pengetahuan yang berharga mengenai Patogenesis virus rabies berasal dari Studi
penulusuran transneuronal pada primata dan hewan pengerat sebelum pengembangan klinis
Penyakit. Studi-studi ini telah menunjukkan bahwa Propagasi virus rabies terjadi pada
sinapsis kimia dan bukan melalui gap junction atau penyebaran sel ke sel. Neuron yang
terinfeksi tetap bisa hidup, Baik secara morfologis dan fungsional saat mereka terus
Mengekspresikan neurotransmiter. Transmisi retrograde menyebabkan semua Kelompok
neuronal dari urutan sinaptik yang sama terinfeksi Secara bersamaan, terlepas dari kelas
neurotransmitter mereka, Kekuatan koneksi sinaptik, atau jarak dari tempat masuknya virus.

Komponen vi rus rabies memodulasi neuroinvasivdan neurovirulensi nya . Glikoprotein

virus rabies telah terbukti memainkan peran kunci dalam beberapa langkah patogenesis rabies
- virus masuk dari tempat inokulasi, transpor aksonal, dan trans-sinaptik yang tersebar di
CNS, juga sebagai distribusi virus dalam sistem saraf . glikoprotein virus rabies (G) sangat
penting untuk menetralkan keduanya; produksi antibodi dan inisiasi kekebalan selular.
Perbedaan protein G mempengaruhi interaksi reseptor protein G dengan nachr di perifer ,
reseptor neurotropin, P75dan antiglikolipid atau gangliosida di CNS. Variasi kecil dalam
protein G seperti substitusi arginin pada posisi 333 mempengaruhi neuroinvasif dengan
menggunakan jalur saraf yang berbeda . Interaksi antara fosfoprotein virus rabies, dan LC8 -
sitoplasma rantai cahaya dynein yang mengatur transportasi yang dimediasi mikrotubulus—
terlibat dalam transportasi virus . Namun, mutan virus dengan delesi fosfoprotein yang
meliputi LC8- Motif interkasi yangmempertahankan neuroinvasif dan virulensi nya.
Neuroattenuasi membutuhkan substitusi simultan arginin pada posisi 333 glikoprotein viral
dengan penghapusan LC8, memperkuat glikoprotein virus rabies yang memainkan peran
yang lebih penting dari pada fosfoprotein. Beberapa virus seperti HIV, virus polio, virus
herpes simplex, Flu babi Afrika, dan adenovirus menggunakan dynein untuk transportasi
intraseluler virus sebelum replikasi virus di daerah perinuklear di pusat pengorganisasian
mikrotubulus, di mana virion baru dirakit. Inhibitor peptida kecil itu mengganggu domain
ikatan afinitas tinggi ini antara dynein dan protein virus terlihat pada replikasi virus yang
terbukti mengganggu demam babi Afrika, hal ini menunjukkan kemungkinan pendekatan
terapeutik baru untuk infeksi rabies .

Interaksi phosphoprotein virus rabies dengan mikrotubulus Diidentifikasi sebagai mode unik
antagonisme respon Interferon (IFN) yang melumpuhkan jalur sinyal IFN Yang sangat
penting untuk respon imun inang antiviral bawaan. Ini mekanisme unik subversi virus rabies
dari pensinyalan IFN Sangat penting untuk patogenisitasnya, dan juga menunjukkan target
baru untuk pengembangan obat antiviral atau pelemahan Virus untuk aplikasi vaksin .

Virus rabies telah berevolusi mekanisme untuk menguasai sel inang mereka dengan Sistem
transportasi sel host untuk dapat bergerak dalam Sitoplasma sel untuk mencapai zona
paranuclear untuk replikasi virus Dan pergerakan selanjutnya menuju membran plasma
Untuk keluar dari permukaan sel. Mikrotubulus-mendestabilisasi Agen seperti nocodazole,
vinblastine, dan taxol telah menunjukkan Efek antivirus dalam penelitian in vitro, tetapi
sangat beracun .

Wawasan mendetail tentang berbagai langkah yang terlibat dalam Replikasi dan infeksi viral,
termasuk transportasi sitoplasma, Dapat membuka jalan baru untuk pengembangan obat
antiviral, Terutama diarahkan terhadap viral, dan target seluler lainnya, Seperti kinase,
mikrotubulus, dan sebagainya, dan identifikasi Target antiviral untuk pengembangan vaksin.
Setelah gejala klinis Ensefalitis rabies tetapkan, tidak ada terapi telah terbukti Efektif.