Mandala of Health.

Volume 7, Nomor 1, Januari 2014 Sulistyoningrum, Nefropati diabetik

PERUBAHAN SELULER DAN MOLEKULER PADA NEFROPATI DIABETIK

Evy Sulistyoningrum1

1
Fakultas Kedokteran dan Ilmu-ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman Purwokerto
E-mail:evysulistyoningrum@yahoo.com.sg

ABSTRACT

Diabetic nehropathy is the most prevalent complication of diabetes mellitus.

Hiperglycemia in diabetes mellitus activates several pathways leading to PKC activation. This
activation then induce molecular changes involving many growth factors and cytokines. Various
growth factors and cytokines further induce extracellular matrix accumulation and mesangial
cell expansion leading to glomerular hypertrophy and sclerosis. This changes affects renal
function in filtering albumin and further damage can cause abnormal renal function and lead to
renal failure

Key Words: diabetic nephropathy, cellular changes, molecular changes

PENDAHULUAN
Nefropati diabetik (ND) Eropa5. Sekitar 20% sampai 30% penderita
didefinisikan sebagai sindrom klinis pada kasus DM akan berkembang menjadi kasus
pasien DM yang ditandai dengan nefropati diabetik. Setelah 20 tahun onset
albuminuria menetap > 300 mg/24 jam pada nefropati, 20% penderita DM akan
minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun mengalami gagal ginjal terminal4. Seiring
waktu 3 sampai 6 bulan pada minimal dua dengan meningkatnya prevalensi DM,
kali pemeriksaan dalam kurun waktu tiga diperkirakan prevalensi ND pun akan
sampai enam bulan1 atau penurunan semakin meningkat. Artikel ini akan
kecepatan filtrasi glomerulus dan membahas mengenai perubahan struktural
peningkatan tekanan darah arterial tetapi dan fungsional pada nefropati diabetik dan
tanpa penyakit ginjal lainnya atau penyakit mekanisme molekuler yang mendasarinya.
kardiovaskuler2. Kondisi ini merupakan
Perubahan Struktur Ginjal Pada
salah satu komplikasi Diabetes Mellitus
Nefropati Diabetik
(DM) yang paling serius dan paling sering
Nefropati diabetik menimbulkan
menyebabkan gagal ginjal stadium terminal
beberapa kelainan pada struktur histologis
(end stage renal disease) hampir di seluruh
ginjal. Karakteristik histologis nefropati
dunia3. Sekitar 40% penderita ESRD adalah
diabetik adalah perubahan struktur pada
pasien DM dengan komplikasi nefropati
glomerulus. Glomerulus pada keadaan
diabetik4. Nefropati diabetik merupakan
nefropati diabetik mengalami penambahan
komplikasi mikrovaskuler tersering yang
volume (hipertrofi) yang disebabkan karena
terjadi pada penderita DM di Amerika dan

514
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014 Sulistyoningrum, Nefropati diabetik

adanya penumpukan matriks ekstraseluler, Wilson) yang ditandai dengan gambaran

penebalan membrana basalis glomerulus, eosinofilik. pada bagian perifer glomerulus.
dan glomerulosklerosis6. Gambaran awal Nodulus ini terjadi akibat ekspansi
dari perubahan struktur ginjal diabetik mesangial dan penebalan membrana basalis
adalah hipertrofi glomerular dan renal. pada kapiler sekelilingnya dengan oklusi
Perubahan ini akan diikuti dengan progresif kapiler glomerulus. Terjadinya
peningkatan ketebalan membrana basalis glomerulosklerosis mengakibatkan ginjal
glomerular, eskpansi mesangial dengan tidak dapat bekerja sesuai fungsinya, karena
akumulasi protein matriks ekstraselular jaringan sklerosis ini akan menekan kapiler
seperti kolagen, fibronektin dan laminin yang pada keadaan normal kapiler ini
disertai proliferasi sel mesangial berfungsi untuk filtrasi darah menjadi urin
7
intraglomerular . Nefropati diabetik tingkat sehingga dapat menyebabkan laju fitrasinya
lanjut ditandai dengan glomerulosklerosis sangat menurun9. Perubahan gambaran
dan fibrosis interstitial8. Glomerulosclerosis histologis glomerulus pada nefropati
pada ginjal dapat terjadi secara noduler diabetik ditampilkan pada Gambar 1.
ataupun difus (badan Kiimestiel dan

Gambar 1. Gambaran glomerulus pada nefropati diabetik10

Keterangan: Glomerulus mengalami sklerosis segmental (A) dengan proliferasi sel
mesangial (B) dan ekspansi mesangial difus (C)

Bukti-bukti ilmiah melaporkan peran utama adalah sel epiteloid yang terletak di antara
sel mesangial intraglomeruler pada kapiler glomerulus dan berperan sebagai sel
kerusakan glomerulus pada nefropati penyokong. Sel ini mengalami modifikasi
diabetik. Sel mesangial intraglomeruler struktur dengan akumulasi granula basofilik

515
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014 Sulistyoningrum, Nefropati diabetik

pada sitoplasma. Sel ini juga mempunyai glomerulus mengakibatkan ekskresi protein
fungsi menyerupai makrofag karena yang berlebihan serta penurunan fungsi
mempunyai kemampuan fagositosis11. ginjal12.
Keadaan hiperglikemia pada diabetes akan Hiperfiltrasi pada nefropati dianggap
menginduksi proliferasi dan aktivasi sel sebagai awal dari mekanisme patogenik
mesangial intraglomerular. Aktivasi sel ini dalam laju kerusakan ginjal. Hal ini terjadi
akan menyebabkan pelepasan berbagai pada saat jumlah nefron mengalami
faktor pertumbuhan seperti TGF-β (Tumor pengurangan progresif, glomerulus akan
Growth Factor-β), PDGF (Platelet-Derived melakukan kompensasi dengan
Growth Factor), CTGF (Connective Tissue meningkatkan filtrasi nefron yang masih
Growth Factor, bFGF (basic Fibroblast sehat dan pada akhirnya nefron yang sehat
Growth Factor) dan berbagai sitokin seperti menjadi sklerosis. Peningkatan laju filtrasi
Il-1, TNF-α, komplemen. Pelepasan faktor glomerulus pada nefropati diabetik
pertumbuhan dan sitokin ini akan kemungkinan disebabkan oleh dilatasi
menyebabkan akumulasi protein matriks arteriol aferen oleh efek yang tergantung
ekstrasel yang bertanggungjawab pada glukosa, yang diperantarai hormon
glomerulosklerosis9. vasoaktif, IGF-1 (Insulin Growth Factor-1),
Nitric Oxide, prostaglandin, dan glukagon1.
Perubahan Fisiologi Ginjal Pada
Kondisi hiperglikemia akan
Nefropati Diabetik
mengaktifkan Protein Kinase C (PKC)
Nefropati diabetik juga
melalui diasilgliserol. Protein Kinase C
menimbulkan abnormalitas fungsi ginjal.
selanjutnya menstimulasi aktivitas kerja
Gambaran awal dari perubahan fungsi
angiotensin sehingga laju filtrasi glomerulus
ginjal diabetik adalah hiperfiltrasi
(LFG) terganggu. Insulin growth factor-1
glomerular dan peningkatan urinary
(IGF-1), VEGF dan endhotelin-1 (ET-1)
albumin excretion (UAE)8. Pada ND, akan
memicu hipertrofi tubulus ginjal. Protein
terjadi perubahan ukuran pori dan
Kinase C dapat menstimulasi TNF-α dan
penurunan proteoglikan heparan sulfat yang
NFκB serta meningkatkan aktivitas fibrotik
merupakan barier anion pada membran
yaitu CTGF dan TGF-β13. Kedua faktor
basalis glomerulus. Kondisi ini beserta
fibrosis tersebut akan meningkatkan
pelepasan berbagai stitokin yang
proliferasi jaringan ikat dan menyebabkan
mempengaruhi aliran dan permeabilitas
hipertrofi glomerulus dan ekspansi
vaskular menyebabkan penurunan
mesangial. Penurunan fungsi enzim
kemampuan seleksi dalam fungsi
antioksidan juga diperparah PKC yang
penyaringan glomerulus dan terjadi
menstimulasi pengeluaran sitokin inflamasi
mikroalbuminuria7. Kerusakan lanjut
yang dapat menyebabkan

516
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014 Sulistyoningrum, Nefropati diabetik

glomerulosklerosis. Kerusakan glomerulus CTGF akan memacu sintesis kolagen tipe I

dan tubulus mengakibatkan ekskresi protein dan IV serta peningkatan akumulasi
yang berlebihan (albuminuria dan fibronektin di mesangial14.
proteinuria) serta peningkatan ureum dan Glukosa di ekstraseluler akan
kreatinin dalam darah yang pada akhirnya tersintesis menjadi AGEs dan berikatan
berujung pada gagal ginjal7. dengan reseptornya yaitu RAGEs (Receptor
for Advanced Glicosylation End Products).
Pendekatan Molekular Nefropati
Reseptor ini terletak pada membran sel
Diabetik
endotel dan sel mesangial15. Ikatan AGEs
Perubahan struktural dan fungsional
dengan RAGE ini akan menyebabkan
pada ginjal akibat DM disebabkan karena
terbentuknya ROS (Reactive Oxygen
tingginya kadar glukosa dalam darah
Species), penurunan aktivasi eNOS
(hiperglikemia). Hiperglikemia
(endothelial Nitrit Oxyde Synthetase),
menyebabkan terjadinya peningkatan
inaktivasi NO (Nitrit Oxide), memacu
ekspresi GLUT-1 pada sel mesangial dan
timbulnya jalur PKC, dan berikatan dengan
glomerulus ginjal sehingga terjadi
NF-kB (Nuclear Factor-KappaB) di nukleus
peningkatan ambilan glukosa. Beberapa
sel sehingga meningkatkan transkripsi
jalur yang telah teridentifikasi menjadi aktif
berbagai protein seperti endothelin, ICAM-
akibat peningkatan ambilan glukosa antara
1 (Cellular Adhesion Molecule-1), VEGF,
lain: AGEs (Advance Glicosylated End- 15,16
IL-1, IL-6, dan TNF-α seperti yang
products) jalur polyol, Renin Angiotensin
ditampilkan pada Gambar 3. Peningkatan
System (RAS), dan stress oksidatif yang
protein ini akan memacu terjadinya
akan mengaktifkan jalur PKC (Protein
infiltrasi sel-sel radang seperti makrofag,
Kinase C)14.
monosit, dan leukosit13. Peningkatan sitokin
Hiperglikemia akan menyebabkan
dan adanya infiltrasi sel radang ini
peningkatan produk glikosilasi dengan
selanjutnya akan menyebabkan terjadinya
proses non enzimatik yang disebut AGEs
abnormalitas pada glomerulus16.
(Advanced Glicosylation End Products).
Pembentukan AGEs pada protein seperti
Proses ini dapat berlangsung di intraseluler
kolagen akan membentuk ikatan silang di
dan ekstraseluler. AGEs intraseluler akan
antara berbagai polipeptida yang dapat
mengaktivasi protein kinase C, MAPK,
menyebabkan terperangkapnya protein
serta NF-κB. Aktivasi ketiga zat ini akan
intersisium dan plasma yang tidak
meningkatkan ekspresi TGF-β pada sel
terglikosilasi. AGEs juga dapat
mesangial dan sel endotel glomerulus. TGF-
mempengaruhi struktur dan fungsi kapiler,
β akan memacu aktivasi dari connective
termasuk glomerulus ginjal yang
tissue growth factor (CTGF). TGF- β dan
mengalami penebalan membran basal dan

517
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014 Sulistyoningrum, Nefropati diabetik

fungsi penyaringan menjadi gagal.AGEs neutrofil, pengeluaran sitokin, peningkatan

berikatan dengan reseptor pada berbagai permeabilitas endotel, peningkatan
tipe sel misalnya sel endotel, monosit, proliferasi fibroblas serta sintesis matriks
makrofag, limfosit dan sel mesangial. ekstraseluler17.
Pengikatan tersebut menyebabkan berbagai
aktivitas biologi termasuk migrasi sel

Gambar 2 Mekanisme aktivasi jalur AGEs (Brownlee, 2005)

Hiperglikemia juga dapat Aktivasi jalur poliol dan AGEs dapat

mengakivasi jalur poliol. Jalur poliol ini menstimulasi aktivasi jalur PKC. Aktivasi
terjadi melalui dua reaksi, yaitu reduksi PKC akan mengakibatkan penurunan
glukosa menjadi sorbitol dan oksidasi produksi NO, penurunan produksi eNOS,
sorbitol menjadi fruktosa. Reduksi glukosa aktivasi VEGF, TGF-β, PAI-1 (Platelet
menjadi sorbitol diperantarai oleh enzim Activator Inhibitor-1), NF-kB, oksidasi
aldosa reduktase dan kofaktor NADPH. NADPH, dan peningkatan ekspresi
Oksidasi sorbitol menjadi fruktosa endothelin serta VEGF. Hal ini
diperantarai oleh enzim sorbitol menyebabkan terjadinya penurunan aliran
dehidrogenase dan kofaktor NAD+. darah ke ginjal, peningkatan akumulasi
Penurunan NADPH akan mengakibatkan matriks ekstraseluler, penurunan
penurunan produksi NO pada sel endotel, fibrinolisis, peningkatan produksi dan
peningkatan produksi prostaglandin E2, dan penurunan permeabilitas vaskuler yang bisa
peningkatan rasio NADH : NAD+ di sitosol. memacu terjadinya kerusakan pada vaskuler
Peningkatan rasio ini akan menghambat glomerulus18.
jalur glukolitik sehingga menyebabkan Hiperglikemia pada DM juga dapat
terjadinya stress oksidatif, peningkatan memicu peningkatan reactive oxygen
sintesis DAG, dan jalur AGEs7. species (ROS). Stress oksidatif merupakan

518
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014 Sulistyoningrum, Nefropati diabetik

keadaan penurunan fungsi enzim-enzim cellular adhesion molecules (CAMs), nitric

antioksidan karena produksi ROS yang oxide (NO), peroksinitrit (ONOO-),
berlebihan. Kadar ROS yang berlebihan connective tissue growth factor (CTGF),
menstimulasi pengeluaran sitokin pro dan transforming growth factor-ß (TGF-ß)
inflamasi. Sitokin pro inflamasi tersebut yang mengakibatkan kerusakan struktural
adalah interleukin IL-1, IL-6, IL-8, tumor dan fungsional ginjal13. Peran berbagai jalur
necrosis factor-α (TNF-α), nuclear factor di atas pada tahapan nefropati diabetik
kappa B (NFκB), monocyte sampai gagal ginjal ditampilkan pada
chemoattractant protein-1 (MCP-1), Gambar 3.

Gambar 3. Skema Patogenesis Nefropati Diabetik sampai ESRD7

Keterangan: DAG: Diacyl Gliserol, PKC: Protein Kinase C, VEGF: Vascular Endothelial Growth
Factor , ET-1: Endothelin-1, PGE2: Prostaglandin E2, IGF-1: Insulin Growth Factor-1, LFG: Laju
Filtrasi Glomerulus, CTGF: Connective Tissue Growth Factor, TGF-β : Transforming Growth Factor-β,
ROS: Reactive Oxygen Specie, BUN: Blood Urea Nitrogen

KESIMPULAN
Berbagai Nefropati diabetik fungsi ginjal. Tahap lanjut proses ini adalah
merupakan komplikasi terbanyak dari gagal ginjal.
diabetes mellitus. Kondisi hiperglikemia
DAFTAR PUSTAKA
pada diabetes mellitus mendasari
1. Hendromartono. 2009. Nefropati Diabetik
serangkaian proses yang menyebabkan dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.
perubahan struktur glomerulus yang Edisi IV. Jakarta : Interna Publishing.

selanjutnya menyebabkan abnormalitas

519
Mandala of Health. Volume 7, Nomor 1, Januari 2014
2. Batuman, V. 2012. Diabetic Nephropathy.
Medscape Reference. Diakses dari :
http://emedicine.medscape.com/article/238
946-overview. pada tanggal 15 September
2012
3. Scrijvers BF, Vriese AS, Flyvbjerg A,
2004. From Hyperglycemia to Diabetic
Kidney Disease: The Role of Metabolic,
Hemodynamic, Intracellular Factors and
Growth Factors/Cytokines. Endocrine
Reviews 25: 971-1010
4. American Diabetic Association. 2010.
Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus. Diabetes Care. 33: S62-S69
5. Dronavalli, S, Duka, I, Bakris, GL. 2008.
The Pathogenesis of Diabetic Nefropathy.
Nature Clinical Practice Endocrinology
and Metabolism. Vol 4 : 445-452.
6. Scobie, IN. 2007. Atlas of Diabetes
Mellitus Third Edition. London : Informa
Healthcare
7. Ohshiro, Y, Lee, Y, King, GL. 2005.
Mechanism of Diabetic Nephropathy :
Role of Protein Kinase-C Activation.
Advanced Studies in Medicine. Vol 5(1A) :
S5-19.
8. Bloomgarden ZT, 2005, Diabetic
Nephropathy. Diabetes Care; 28: 745-51
9. Qian, Y, Feldman, E, Pennathur, S,
Kretzler, M, Brosius, FC. 2008. From
Fibrosis to Sclerosis: Mechanism of
Glomerulosclerosis in Diabetic
Nephropathy. Diabetes Journal.,57
10. Tomino, Y. 2012. Lesson from the KK-Ay
mouse, a spontaneous animal model for the
treatment of human type 2 diabetic
nephropathy. Nephro-Urol Mon. 4(3) :
524-9
Sulistyoningrum, Nefropati diabetik
11. Kierzenbaum, AL. 2007. Histology and
Cell Biology, 2nd Edition. Canada: Mosby,
Inc., 406
12. Obineche, AN dan Adem, A. 2005. Update
in Diabetic Nephropathy. International
Journal of Diabetes and Metabolism. Vol
13 : 1-9.
13. Elmarakby, AA. dan Sullivan , JC. 2010.
Relationship Between Oxidative Stress and
Inflammatory Cytokines. Cardiovascular
Therapeutics. Vol 00 : 1–11.
14. Kanwar, YS., Wada, J, Sun, L, Xie, P,
Elisabeth,W. 2012. Diabetic Nephropathy :
Mechanisms of Renal Disease Progression.
Experimental and Biology Medicine. Vol
233 : 4-11.
15. Brownlee, M. 2005. The Pathobiology of
Diabetic Complications a Unifying
Mechanism. Diabetes. Vol 54 : 1615 –
1625
16. Goh, S dan Cooper, ME. 2008. The Role of
Advanced Glycation End Products in
Progression and Complications of
Diabetes. Journals Clinical Endocrinol
Metabolism. Vol 93 : 1143-1152.
17. Tan, AL, Forbes, JM, Cooper, ME. 2007.
AGE, RAGE and ROS in diabetic
nephropathy. Semin Nephrol 27:130–143
18. Schena, FP dan Gesualdo, L. 2005.
Pathogenetic Mechanism of Diabetic
Nephropathy. Journal of the American
Society of Nephrology. Vol 16 : S30-33.
520