Peranan Statin dalam Penyakit Arteri Koroner.

ABSTRAK
Statin diketahui dapat mengurangi kasus kardiovaskuler secara signifikan
pada pasiendengan penyakit kardiovaskuler. Ulasan ini dilakukan untuk memeriksa
kembali bukti terbaru dari efek penggunaan statin pada pasien dengan penyakit arteri
koroner. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengklarifikasi pertanyaan
mengenai waktu optimum, dosis dan tipe terapi statin, begitu juga dengan efek statin
yang merugikan

PENGANTAR
Statin diketahui dapat mengurangi kejadian dan kematian kardiovaskular pada
pasien dengan penyakit arteri koroner atau penyakit jantung resiko tinggi. Disamping
menurunkan jumlah kolesterol low-density lipoprotein (LDL) dalam darah, statin
memiliki efek pleiotropik seperti meningkatkan fungsi endotel, mengurangi efek
inflamasi, dan mengurangi pembentukan trombus. Sejulah penelitian terbaru
menunjukan efektifitas statin pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Dalam
artikel ini, kami mengulas bukti-bukti terbaru terhadap efek keuntungan penggunaan
statin pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan pertanyaan dan masalah yang
terkait dengan efek statin yang merugikan.

EFEK TERAPI STATIN PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT ARTERI

KORONER.
Statin menghambat 3-hidroksi-methilglutaril koenzim A (HMG-CoA)
reduktase, yang berperan dalam reduksi tingkat serum kolesterol LDL. Sejak statin
dikenalkan pada tahun 1987, banyak studi klinis yang melaporkan bahwa terapi statin
dapat mengurangi kejadian mayor kardiovaskular dengan mengurangi tingkat
kolesterol LDL, yang mengarah pada revolusi penanganan penyakit kardiovaskular.

1
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) adalah studi dalam skala besar pertama
yang menunjukan bahwa penggunaan statin dapat mengurangi kejadian mayor
kardiovaskular, mortalitas kardiovaskular dan mortalitas total pada pasien dengan
penyakit arteri koroner dan tingkat kolesterol tinggi dalam darah.1 Lalu, West of
Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) menunjukan bahwa statin
mengurangi kejadian kardiovaskular dan mortalitas kardiovaskular pada pasien
dengan kardar kolesterol tinggi dalam darah tanpa penyakit arteri koroner.2 Dalam
percobaan Cholesterol and Recurrent Events (CARE), efek kardioprotektif statin juga
ditunjukan pada pasien dengan infark miokard dan pada pasien dengan tingkat
kolesterol rata-rata.3
Statin juga menunjukan efikasi pada pasien dengan berbagai tingkat kadar
kolesterol tanpa penyakit arteri koroner dan pada pasien dengan tingkat kolesterol
rata-rata dan penyakit arteri koroner.4,5 Statin juga secara signifikan mengurangi
angka kejadian klinis kardiovaskular pada berbagai varietas pasien, dimulai dari
pasien dengan kondisi kardiovaskular yang stabil sampai pada pasien dengan resiko
tinggi penyakit kardiovaskular, dalam studi klinis besar seperti pada Studi Proteksi
Jantung dengan menurukan kadar kolesterol menggunakan simvastatin pada 20.536
individu,6 studi pravastatin pada individu usia senja dengan resiko penyakit vaskular,7
dan Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA).8
Sebuah meta anilisis dari percobaan pencegahan primer dan sekunder dari terapi
statin menunjukan 20% reduksi.9 Dalam studi tersebut juga terdapat hubungan linear
antara reduksi pada kejadian mayor kardiovaskulae dan tingkat kolesterol LDL dalam
studi pencegahan sekunder menggunakan statin.10
Terlebih, terapi intensif statin meningkatkan keuntungan klinis yang
signifikan dibandinkan dengan terapi biasa. Studi Myocardial Ischemia Reduction
with Aggressive Cholesterol Lowering melaporkan bahwa pemberian atorvastatin 80
mg dalam 24 sampai 96 jam setelah masuk rumah sakit mengurangi resiko kematian
komposit primer titik akhir, infark miokardial, cardiac arrest, dan iskemia rekuren
sebanyak 16% dibandingkan dengan pemberian placebo.11 fase Z dari percobaan
2
Aggrastat ke Zocor (A to Z) menunjukan pengurangan kejadian setelah 6 bulan
perawatan pada pasien dengan kadar kolesterol LDL rendah (66 mg/dl vs. 81
mg/dl).12 Percobaan Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-
Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT TIMI 22) menunjukan bahwa
pencapaian terapi intensif mencapai hasil yang superior dibandingan dengan terapi
standar (Tingkat median kolesterol LDL 62 mg/dl vs. 95 mg/dl) untuk mengurangi
kejadian klinis pada pasien yang sebelumnya memiliki sindrom koroner akut.13
hipotesis "lebih rendah lebih baik" konsisten dengan hasil percobaan lain. Percobaan
Treating to New Targets (TNT) menunjukan lebih sedikit kasus kardiak mayor yang
merugikan pada pasien stabil yang diberikan atorvastatin 80 mg dibandingkan dengan
pasien yang diberikan atorvastatin 10 mg.14 Oleh karena itu, NCEP ATP III dan
guidelines ACC/AHA terbaru merekomendasikan bahwa target tingkat kolesterol
LDL harus berada di bawah 70mg/dl untuk pasien dengan penyakit arteri koroner
atau pasien yang memiliki penyakit setara dengan penyakit arteri koroner.15,16
Terapi intense penurunan lipid dengan statin tidak hanya meningkatkan angka
survival dan hasil klinis tetapi juga mengurangi perkembangan aterosklerosis.17-20
REVERSal of Atherosclerosis with Lipitor (REVERSAL) terbaru menunjukan bahwa
perkembangan volume plak ateroma lebih sedikit dengan dosis statin yang tinggi
dibandingkan dengan dosis statin yang sedang.18 Pada studi lain, percobaan
ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular
Ultrasound-derived Coronary Atheroma Burden), menunjukan bahwa terapi intensif
menggunakan rosuvastatin 40 mg secara berkala dapat memicu penghambatan
terbentuknya aterosklerosis koroner. Lebih jauh lagi, hubungan linier yang kuat
ditemukan antara pencapaian tingkat kolesterol LDL dan pembentukan
aterosklerosis.21
Terapi statin sebelum intervensi koroner perkutan/ percutaneous coronary
intervention (PCI) telah terbukti mengurangi kejadian nekrosis miokard
periprocedural dan meningkatkan hasil klinis.22 Briguori et al.23 melaporkan bahwa
kejadian elevasi CK-MB setelah PCI adalah sekitar 50% lebih rendah pada pasien
3
yang sebelumnya telah diberikan perawatan statin dibandingkan dengan pasien yang
tidak diberikan. Selain itu, meta-analisis menunjukkan bahwa pemberian awal statin
pada pasien dengan angina stabil mengakibatkan pengurangan relatif dalam nekrosis
miokard prosedural dan secara keseluruhan mengurangi keluhan mayor jantung.24
Baru-baru ini, pemberian jangka pendek dan dosis tinggi statin sebelum PCI
menunjukkan tidak hanya mengurangi nekrosis miokard peri-prosedural dan
meningkatkan outcome25,26 tetapi juga menguranginefropati contras-induced setelah
PCI.27
Efek menguntungkan dari statin juga ditunjukkan dalam data studi Korea
Acute Myocardial Infarction Registry (Kamir) pada pasien dengan tingkat kolesterol-
28
LDL rendah dan pada pasien dengan syok kardiogenik.29 Dan juga, Jeong et al.30
melaporkan bahwa terapi statin mengurangi kejadian penyumbatan trombosis dini
pada pasien infark miokard dengan sensitivitas tinggi protein C-reaktif tingkat tinggi
(> 2 mg / L).
Saat ini, terapi statin secara luas direkomendasikan untuk pencegahan primer
dan sekunder penyakit kardiovaskular pada berbagai macam orang (Tabel 1). Manfaat
terapi statin mengarah pada efek pleiotropik yang secara independen menurunkan
tingkat LDL-kolesterol. Efek ini termasuk meningkatan fungsi endotel,31 mengurangi
peradangan pembuluh darah,32-34 dan mengurangi adhesi platelet dan trombosis.35
Walaupun terapi statin telah menunjukkan efek yang menjanjikan dalam
pengobatan dan pencegahan penyakit kardiovaskular, terdapat beberapa kontroversi
mengenai penggunaan statin pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis atau yang
sedang menjalani terapi pengganti ginjal. Beberapa penelitian menunjukkan tidak ada
manfaat yang signifikan dari terapi statin berkaitan dengan komposit titik akhir
kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang tengah menjalani
hemodialisis.36,37 Dalam Studi Evaluasi Penggunaan Rosuvastatin pada Subjek saat
Hemodialisis Reguler: An Assessment of Survival and CardiovascularEvents
(AURORA), memulai pengobatan dengan rosuvastatin pada pasien yang menjalani
hemodialisis menurunkan tingkat kolesterol-LDL tetapi tidak memiliki efek
4
signifikan pada titik akhir primer komposit kematian akibat kardiovaskular, infark
miokard nonfatal, atau nonfatal stroke.38 Baru-baru ini, uji coba SHARP (Studi
Perlindungan Jantung dan Ginjal) menunjukkan bahwa penurunan kolesterol LDL
dengan simvastatin 20 mg ditambah ezetimibe 10 mg sehari sacara aman mengurangi
kejadian aterosklerotik besar dalam berbagai pasien dengan insufisiensi ginjal kronis
lanjut.39 Juga, Lim et al.40 melaporkan bahwa terapi statin mengurangi kejadian mayor
kardiovaskular pada 12.853 pasien Korea Acute Myocardial Infarction Registry
dengan infark miokard akut terlepas dari fungsi ginjalnya. Namun, ada beberapa studi
mengenai kemanjuran terapi statin pada pasien penyakit arteri koroner dengan
insufisiensi ginjal. Dengan demikian, hal itu tetap menjadi pertanyaan yang cukup
apakah penurunan kolesterol-LDL dan penanda tingkat inflamasi merupakan nilai
pada pasien dengan penyakit kronis seperti insufisiensi ginjal kronis atau gagal
jantung. Studi prospektif yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi masalah
ini.
Dosis statin biasanya diresepkan secara aman, dan komplikasi dari terapi
statin sangat jarang. Kejadian tingkat toksisitas hati (lebih dari 3 kali normal atas
batas enzim hati) kurang dari 1%. Dalam studi TNT, toksisitas hati ditemukan pada
0,2% pasien yang menggunakan atorvastatin 10 mg dan 1,2% dari pasien yang
diobati dengan atorvastatin 80 mg.14 Rhabdomyolysis dianggap sebagai salah satu
komplikasi yang paling penting dalam populasi mengambil statins.41 Namun,
penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ada insiden yang lebih tinggi statin-
induced rhabdomyolysis ketika statin digunakan bersama dengan obat yang
mempengaruhi sistem sitokrom P450 3A4, yaitu, fibrate, asam nikotinat, siklosporin,
antibiotik macrolide, dan lain-lain.42 Dokter harus menyarankan pasien mereka yang
menjalani pengobatan dengan statin untuk menyadari faktor risiko rhabdomyolysis
atau peningkatan enzim hati.

5
Tabel 1. Percobaan klinis untuk mengevaluasi efek statin pada pencagahn dan terapi awal
penyakit arteri koroner (coronary artery disease / CAD).

Obat Kelompok Pasien

Pencegahan
4S Simvastatin Tingkat kolesterol tinggi dengan CAD
WOSCOPS Pravastatin Pasien dengan hiperkolesterolemia tanpa CAD
CARE Pravastatin Tingkat kolesterol rata-rata dengan IM
AFCAPS/TexCAPS Lovastatin Tingkat kolesterol rata-rata tanpa CAD
LIPID Pravastatin Rentang luas tingkat kolesterol dengan CAD
JUPITER Rosuvastatin Peningkatan hs-CRP (＞2 mg/L) tanpa CAD
Heart Protection Study Simvastatin Resiko tinggi CAD
ASCOT-LLA Atorvastatin Pasien hipertensi dengan tingkat kolesterol
rata-rata atau lebih rendah
Terapi intensif awal statin dengan
terapi biasa
MIRACLE Atorvastatin pasien ACS (acute coronary syndrome)
A to Z Simvastatin pasien ACS (acute coronary syndrome)
PROVE IT-TIMI 22 Pravastatin & atorvastatin pasien yg sebelumnya memiliki ACS
TNT Atorvastatin pasien dengan CAD stabil

Terapi statin pada pasien usia

senja
PROSPER Pravastatin Pasien usia senja dengan resiko tinggi CAD

Statin dosis tinggi untuk

pengurangan plak
REVERSAL Pravastatin & atorvastatin Pasien dengan CAD stabil
ASTEROID Rosuvastatin Pasien dengan CAD stabil

Statin dosis tinggi sebelum PCI

ARMYDA-ACS Atorvastatin Pasien ACS naif statin
ARMYDA-RECAPTURE Atorvastatin Pasien ACS yang menjalani terapi statin kronis

Terapi statin pada insufisiensi

ginjal kronis
SHARP Simvastatin/ezetimibe Pasien dengan insufisiensi ginjal kronis

6
 Meskipun efek statin menguntungkan, beberapa laporan telah menyarankan
43
bahwa statin meningkatkan resiko kanker dan memiliki efek yang tidak
menguntungkan pada metabolisme glukosa. Dalam studi PROSPER, yang merupakan
studi tentang orang tua, kanker baru didiagnosis 25% lebih sering pada kelompok
perlakuan statin dibandingkan kelompok plasebo.7 Namun, dalam kebanyakan studi
dengan berbagai macam usia pasien, kejadian kanker tidak meningkat dengan terapi
statin.44, 45 Ada juga beberapa laporan bahwa beberapa statin lipofilik memiliki efek
tidak menguntungkan pada metabolisme glukosa. Koh et al.46 melaporkan bahwa
atorvastatin dapat menyebabkan efek metabolik yang tidak menguntungkan pada
metabolisme glukosa. mereka melaporkan bahwa pengobatan atorvastatin 80 mg
secara signifikan menghasilkan peningkatan insulin puasa dan kadar hemoglobin
terglikosilasi konsisten dengan resistensi insulin dan peningkatan ambien glikemia
pada pasien hiperkolesterolemia meskipun dapat menurunkan kolesterol-LDL.
Laboratorium yang serupa dan beberapa data klinis menunjukkan bahwa beberapa
statin lipofilik memiliki efek tidak menguntungkan pada metabolisme glukosa ketika
diberikan dalam dosis tinggi.47-49 Sebuah meta-analisis baru-baru ini apakah statin
individu memiliki efek yang berbeda pada sensitivitas insulin menunjukkan bahwa
statin tidak muncul untuk menunjukkan "efek kelas" pada sensitivitas insulin.50
Pravastatin ditemukan secara signifikan meningkatkan sensitivitas insulin, sedangkan
simvastatin secara signifikan memburuk kondisi itu. Oleh karena itu, statin harus
diberikan hati-hati secara seimbang pada pasien dengan risiko diabetes mellitus
dengan manfaat tujuan mengurangi aterosklerosis. Karena dosis statin yang lebih
tinggi meningkatkan efek samping, dosis maksimal yang dianjurkan terbatas pada
dosis awal untuk pasien berisiko tinggi.

7
KESIMPULAN
Statin adalah sangat efektif dan merupakan obat yang aman untuk mencegah
dan mengobati penyakit arteri koroner secara tingkat kolesterol. Namun, penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan apakah statin efektif pada pasien dengan
penyakit kronis seperti insufisiensi ginjal kronis atau gagal jantung. Dalam bidang
praktek klinis yang nyata, statin harus diresepkan pada semua pasien dengan arteri
koroner penyakit kecuali pasien memiliki beberapa komplikasi seperti rhabdomiolisis
atau enzim hati.