Nama : Sarah Maulida Rahmah

NIM : 131611133006

Kelas : A1-2016

Tugas : Maternitas telaah jurnal

Local delivery of hormonal therapy with silastic tubing for prevention and
treatment of breast cancer

Jeenah Park, Scott Thomas, Allison Y. Zhong, Alan R. Wolfe, Gregor Krings, Manuela
Terranova-Barberio, Nela Pawlowska, Leslie Z. Benet & Pamela N. Munster

Jumlah wanita yang berisiko terkena payudara dengan kebutuhan komprehensi yang
evektif meningkat. Jurnal ini menerangkan sebuah penelitian baru dengan paparan fulvestar
sistemik dengan terapi sistemik untuk pencegahan dan deteksi dini kanker payudara. Kanker
payudara terus berdampak pada kehidupan banyak wanita. Lebih dari 250.000 wanita didiagnosa
menderita kanker payudara setiap tahun dan lebih dari 40.000 akan meninggal akibat penyakit ini
pada tahun 2017. Sekitar 5-10% kanker payudara terkait dengan mutasi herediter, di mana mereka
di BRCA1 dan BRCA2 bertanggung jawab atas sebagian besar keluarga. dengan predisposisi yang
diwarisi. Mutasi yang merusak ini dapat membawa risiko kanker payudara seumur hidup setinggi
85% 3,4. BRCA juga berisiko lebih tinggi untuk mengembangkan kanker payudara sekunder
setelah diagnosis awal pada payudara yang sama atau kontralateral. Selain BRCA1 / 2, mutasi
pada gen PALB2, ATM, CHEK2, dan BRIP1 memberikan 20-40% risiko kanker payudara seumur
hidup.

Metode penelitian

Anti-estrogen yang secara local diberikan ke payudara akan menjadi alternatif yang
menjanjikan untuk tindakan pencegahan kanker payudara saat ini dengan harapan menghilangkan
atau menunda kebutuhan untuk intervensi bedah, seperti mastektomi profilaksis, atau mengurangi
dampak dari efek samping pengobatan sistemik. Tujuan pengobatan lokal secara efektif
memberikan obat aktif ke jaringan yang sesuai dan mempertahankan terapeutik obat yang
diinginkan sambil meminimalkan paparan sistemik.

Metode ini menyelidiki potensi dari perangkat implantable yang terdiri dari tabung silastic
untuk pengiriman lokal jangka panjang anti-estrogen secara selektif ke payudara. Silastic Rx
(dimethylpolysiloxane; Dow Corning Corp) adalah elast platinum-cured grade biomedis pipa
silikon omerik yang secara rutin digunakan dalam peralatan medis, seperti shunt dan kateter medis,
dan untuk obat dan infus. Studi ini memberikan bukti konsep untuk alat implan yang terdiri dari
silastic tubing sebagai metode pemberian obat lokal jangka panjang yang efektif untuk anti-
estrogen yang selektif untuk jaringan payudara dan karenanya merupakan alternatif untuk
pencegahan dan pengobatan kanker payudara tahap awal dengan paparan sistemik minimal dan
toksisitas.

Penelitian ini menunjukan bahwa tabung silastik yang dapat ditanam dapat digunakan
untuk pelepasan terkontrol jangka panjang dari fulvestrant pada konsentrasi terapeutik yang cukup
untuk menghambat aktivasi sinyal reseptor estrogen dan menginduksi apoptosis pada sel kanker
payudara secara in vitro. Selanjutnya, silastic tabung memberikan fulvestrant secara selektif ke
jaringan mammary dan mencegah proliferasi sel (Ki-67) dan pertumbuhan tumor pada tikus yang
sebanding dengan administrasi fulvestic sistemik. Studi farmakokinetik menunjukkan perbedaan
konsentrasi obat yang tinggi antara jaringan mamaria dan organ lain. Studi ini memberikan bukti
konsep untuk alat implan yang terdiri dari silastic tubing sebagai metode pengiriman obat lokal
jangka panjang yang efektif untuk anti-estrogen yang selektif untuk jaringan payudara dan
karenanya merupakan alternatif untuk pencegahan dan pengobatan kanker payudara tahap awal
dengan paparan sistemik minimal dan toksisitas.
 Sifat-sifat tabung silastik menunjukkan bahwa senyawa berbasis steroid dapat dikirimkan
dan dipertahankan pada konsentrasi tinggi di sekitarnya. Sebuah alat yang menggabungkan
diameter tabung dan ketebalan dinding yang dioptimalkan dapat berfungsi sebagai reservoir lokal
yang ideal untuk pemberian agen anti-kanker dalam waktu yang lama. Pelepasan secara perlahan
anti-estrogen dari tabung silastic diharapkan menghasilkan konsentrasi yang efektif secara klinis
dalam parenkim payudara dengan konsentrasi plasma rendah hingga minimal. Tingginya afinitas
SERM dan SERD ke lingkungan yang banyak estrogen lebih jauh memberikan keuntungan
jaringan. Pengiriman antigen secara in vitro ke sel kanker menggunakan tubing silika. Kami
mengembangkan beberapa prototipe perangkat yang terdiri dari tabung Silastic Rx-50 Medical
Grade (diameter dalam 0,76 mm, diameter luar 1,65 mm) untuk menguji karakteristik elusi
berbagai obat kanker dan metabolit. Sifat elusi dari fulvestrant (SERD) dibandingkan dengan
SERMs, 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) dan raloxifene. Sementara fulvestrant lebih berkhasiat
daripada SERMs lainnya, bioavailabilitasnya yang buruk pada wanita muda dengan kadar estrogen
yang tinggi telah membatasi penggunaannya untuk kanker payudara metastasis pada wanita
pascamenopause. Semua obat dilarutkan dalam etanol pada kelarutan maksimum sebelum
dimasukan ke dalam tabung silastic sepanjang 10 cm. Setelah ujung tabung disegel dengan Silastic
Medical Adhesive Silicone Tipe A (Dow Corning), perangkat direndam dalam media kultur sel
lengkap dan diinkubasi pada 37 ° C. Media yang mengandung tubing dikumpulkan dan diganti
dengan media baru dua kali seminggu (q 3,5 hari). Sel MCF-7 diinkubasi selama 3 hari dengan
media yang dikumpulkan di mana obat dilepaskan dari tabung dan dibandingkan dengan media di
mana obat langsung ditambahkan. Fulvestrant dilepaskan dari tabung cukup untuk menurunkan
regulasi reseptor estrogen (ERα), reseptor progesteron (PRb) dan ekspresi cyclin D1. Demikian
pula, transfer 4-OHT dari tabung ke media menurunkan ekspresi PRB dan cyclin D1, dan
sebanding dengan obat yang langsung ditambahkan ke media. Media yang diinkubasi dengan
tabung raloxifene selama 3,5 hari, atau selama 2 minggu, tidak mempengaruhi ekspresi atau
aktivitas ER, menunjukkan bahwa fulvestrant dan 4-OHT, tetapi tidak raloxifene, dilepaskan pada
konsentrasi yang cukup tinggi. untuk menghambat signaling ER. Karena fulvestrant tidak
memerlukan metabolisme untuk metabolit aktif dan tidak memiliki aktivitas pro-estrogenik seperti
tamoxifen, oleh karena itu dipilih sebagai anti-estrogen utama untuk evaluasi dan optimalisasi
berikutnya. Durasi pemberian obat in vitro menggunakan tabung silika. Data klinis menunjukkan
bahwa pencegahan kanker payudara dan terapi adjuvan membutuhkan pemberian anti-estrogen
selama 5 hingga 10 tahun untuk mendapatkan manfaat optimal. Untuk menentukan laju dan
lamanya pelepasan, tabung silastik yang diisi oleh para peneliti diinkubasi di media dan diganti
dua kali seminggu (q3,5d) selama satu tahun. Media dari setiap titik waktu dipindahkan ke sel
MCF-7 dan T47D yang dikultur selama 3 hari. Data kami menunjukkan bahwa fulvestrant
dilepaskan dari tabung silastic hingga satu tahun pada konsentrasi yang cukup untuk menghambat
ERα dan ekspresi PRB. Efek yang diamati sebanding dengan efek yang terlihat pada sel MCF-7
dimana fulvestrant (100 nM) ditambahkan langsung ke media. Demikian pula, paparan 10 hari
MCF-7 sel untuk media tabung dikumpulkan selama durasi satu tahun menyebabkan kematian sel
yang signifikan. Pelepasan obat stabil dipertahankan selama satu tahun tanpa efek berkurang.
Pengukuran residu obat dalam tabung setelah 52 minggu menunjukan bahwa tingkat obat yang
tersisa akan memungkinkan fulvestrant untuk periode yang disarankan 5–10 tahun. Selain
menentukan aktivitas biologis fulvestrant yang dilepaskan dari tubing silastic, konsentrasinya
dikuantifikasi dengan kromatografi cair ditambah tandem mass spectrometry (LC-MS / MS) dan
laju pelepasan dihitung. Rilis fulvestrant steady state dicapai setelah sekitar 5 minggu pada tingkat
1,758 μg per 10 cm tabung per 3,5 hari untuk seluruh tahun (min - max: 0,829-2,72 μg). Untuk
mengevaluasi pengaruh ketebalan dinding dan luas permukaan pada tingkat pelepasan, kami
mengisi tabung dengan ukuran yang berbeda dengan fulvestrant dan mengganti media dua kali
seminggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ketebalan dinding dan luas permukaan,
sebagaimana ditentukan oleh diameter luar, memiliki pengaruh yang signifikan secara statistik
pada jumlah obat yang dilepaskan. Lebih khusus lagi, ketebalan dinding berbanding terbalik
dengan laju pelepasan sedangkan luas permukaan secara langsung. Evaluasi biodistribusi dari
fulvestrant yang dikirim secara lokal. Meskipun merupakan salah satu agen yang paling aktif untuk
kanker payudara, fulvestrant memiliki bioavailabilitas yang buruk. Ini telah membatasi
administrasi sistemik pada wanita premenopause. Sifat lipofilik dari fulvestrant (log P ≈ 7.7) 15,
bagaimanapun, membuat pilihan ideal untuk memberikan melalui silastic tabung dan kemudian
secara istimewa diambil oleh jaringan kaya adiposa dari payudara, sehingga menciptakan obat
jaringan-to-plasma yang tinggi. diferensial.
 In vivo efek anti tumor dari tabung silastik yang diisi obat. Tujuan pemberian lokal adalah
untuk meningkatkan konsentrasi obat lokal sambil meminimalkan paparan sistemik. Administrasi
sistemik dari fulvestrant menghasilkan paparan pada lemak payudara rendah dengan konsentrasi
sistemik tinggi dan paparan organ yang cukup besar. Tubing dimasukan sebelum sel-sel tumor
untuk memungkinkan obat untuk memulai eluting dan berkonsentrasi dalam jaringan mammae
untuk model pencegahan tumor yang lebih baik. Pertumbuhan tumor dipantau dua kali seminggu
selama lima minggu, dan tumor dan organ diperiksa pada akhir penelitian. Selanjutnya, hasil dari
studi biodistribusi menunjukkan bahwa fulvestrant tidak terdeteksi pada semua organ utama yang
dievaluasi. Orientasi tumor ke tabung yang diisi obat dicatat pada saat panen untuk mengevaluasi
efek penetrasi obat melalui tumor. Ada penurunan yang signifikan secara statistik pada ekspresi
Ki76 pada tumor dari kohort yang dirawat dengan fulvestrant baik disampaikan secara lokal oleh
silastic tabung atau sistemik dibandingkan dengan control. Untuk tumor yang muncul berdekatan
dengan tabung fulvestrant-loaded, ekspresi Ki67 dalam beberapa bagian jauh dari tabung. Ada
pengurangan yang ditandai dalam ekspresi Ki67 di daerah tumor dekat dengan tubing fulvestrant-
loaded dibandingkan dengan daerah yang lebih jauh. Secara kolektif, data ini mendukung hipotesis
bahwa pengiriman fulvestrant lokal mengurangi proliferasi sel sama efektifnya dengan pengiriman
sistemik dan dapat memberikan dorongan ke area yang menjadi perhatian jika digunakan untuk
pengiriman lokal untuk kanker payudara tahap awal.
Pembahasan

Penelitian ini menunjukkan bahwa silastic tabung dapat mengantarkan anti-estrogen ke

jaringan payudara untuk periode yang berkelanjutan, memungkinkannya untuk digunakan sebagai
strategi pencegahan dan terapi lokal dengan paparan sistemik minimal. Data ini menunjukkan
pelepasan berkelanjutan dan konsisten dari fulvestrant aktif selama 52 minggu yang dievaluasi
dalam penelitian ini. Ekstrapolasi dari jumlah sisa obat yang tersisa di tabung pada akhir tahun
yang diperiksa menunjukkan bahwa pelepasan obat dapat dipertahankan selama lebih dari 9 tahun.
Silastic tabung melepaskan fulvestrant pada konsentrasi terapeutik yang cukup untuk menghambat
aktivasi sinyal ER dan pertumbuhan tumor secara in vitro dan in vivo, dengan efek yang sebanding
dengan konsentrasi yang sama yang diberikan oleh pemberian sistemik anti-estrogen. Ukuran
tabung yang bervariasi dan diameter dinding dapat menyesuaikan pengiriman untuk memilih area
anatomis, seperti kuadran luar atas payudara yang biasanya menampung lebih dari 50% tumor.
yang tersisa di tubing pada akhir tahun yang diperiksa menunjukkan bahwa pelepasan obat dapat
dipertahankan selama lebih dari 9 tahun. Silastic tubing melepaskan fulvestrant pada konsentrasi
terapeutik yang cukup untuk menghambat aktivasi sinyal ER dan pertumbuhan tumor secara in
vitro dan in vivo, dengan efek yang sebanding dengan konsentrasi yang sama yang diberikan oleh
pemberian sistemik anti-estrogen. Ukuran tabung dan diameter dinding yang bervariasi dapat
menyesuaikan pengiriman untuk memilih area anatomis, seperti kuadran luar atas payudara yang
biasanya menampung lebih dari 50% tumor.
 Data in vivo menunjukkan bahwa silastic tubing secara istimewa mengirimkan obat ke
jaringan mammae dengan akumulasi minimal pada organ utama dan konsentrasi 20 kali lipat lebih
rendah pada bantalan yang berdekatan (perut) dan lemak jauh (toraks).

Hasil

Penelitian ini menunjukkan bahwa pengiriman tabung silastik dari fulvestrant dapat
menghambat pertumbuhan tumor ortotopus dalam model kanker payudara lebih lanjut mendukung
hipotesis bahwa pendekatan ini layak diselidiki dengan obat kanker lainnya. Pemberian obat lokal
sangat ideal dalam pengaturan penyakit lokal atau rekurensi dengan risiko minimal untuk
metastasis sistemik dengan tujuan menghasilkan konsentrasi tinggi tanpa aplikasi sistemik obat.
Data ini mendukung penggunaan silastic tabung sebagai perangkat yang ditanamkan dalam tiga
aplikasi utama: intervensi dini untuk tumor lokal, seperti ductal carcinoma in situ (DCIS) atau
kanker payudara tahap awal dengan potensi metastatik rendah, pencegahan kanker payudara pada
wanita yang tinggi risiko untuk kanker payudara karena predisposisi genetik atau keturunan, atau
digunakan bersamaan dengan terapi sistemik untuk memberikan dorongan terapi lokal. Standar
perawatan saat ini dalam manajemen pasien dengan DCIS adalah operasi konservasi payudara
diikuti oleh terapi radiasi dan tamoxifen sistemik untuk mengurangi risiko untuk penyakit lebih
lanjut pada payudara yang sama. Efek samping yang tidak diinginkan dan sekuele jangka panjang,
seperti stroke dan kanker endometrium.

Silastic tabung dapat digunakan untuk mengirim berbagai obat anti kanker untuk
mengobati jenis kanker lainnya, termasuk kanker prostat. Sementara pria dengan risiko tinggi,
kanker prostat non-metastatik dapat memperoleh manfaat dari prostatektomi, ia membawa risiko
yang cukup besar untuk impotensi dan inkontinensia.

Daftar pustaka