JOURNAL READING

“Effect of Probiotics on Diarrhea in Children With Severe Acute
Malnutrition: A Randomized Controlled Study in Uganda”

OLEH
Azillatin Ruhul Ma’ani
H1A 014 007

PEMBIMBING
dr. Rifa Atuzzaqiyah, MSc, Sp.A

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM
RUMAH SAKIT PROVINSI NTB
2018

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya dengan
rahmat dan hidayah-Nya, saya dapat menyelesaikan jurnal reading yang berjudul “Effect of
Probiotics   on   Diarrhea   in   Children   With   Severe   Acute   Malnutrition:   A   Randomized
Controlled Study in Uganda”.Journal reading ini saya susun dalam rangka memenuhi tugas
dalam proses mengikuti kepaniteraan klinik di bagian SMF Ilmu Kesehatan Anak Rumah
Sakit Umum Propinsi Nusa Tenggara Barat, Fakultas Kedokteran Universitas Mataram. Saya
berharap penyusunan jurnal reading ini dapat berguna dalam meningkatkan pemahaman kita
semua mengenai efek pemberian probiotik terhadap penyakit diare pada anak dengan
malnutrisi akut berat.

Saya menyadari bahwa jurnal reading ini masih belum sempurna. Oleh karena itu,
saya sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk perbaikan laporan ini.
Semoga Tuhan selalu memberikan petunjuk-Nya kepada kita semua di dalam melaksanakan
tugas dan menerima segala amal ibadah kita.

Mataram, 05 Agustus 2018

Penyusun

IDENTITAS JURNAL
• Judul : Effect of Probiotics on Diarrhea in Children With Severe Acute 
Malnutrition: A Randomized Controlled Study in Uganda
• Penulis : Benedith Grenov, Hanifa Namusoke, Betty Lanyero, Nicolette
Nabukeera Barungi, Christian Ritz, Christian Molgard, Henrik Friis, and Kim F.
Michaelsen
• Penerbit : Department of Nutrition, Exercise and Sports, University of
Copenhagen, Denmark and the Mwanamugimu Nutrition Unit, Departement of Pediatrics
and Child Health, Mulago National Referral Hospital Kampala, Uganda (JPGN)
• Tahun terbit : 2017
• Volume : 64
• Nomer :3

Efek Probiotik terhadap Diare pada Anak dengan Malnutrisi Akut Berat:
Sebuah Uji Acak Terkontrol di Uganda
Abstrak

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek probiotik pada diare selama
perawatan rawat jalan dan rawat inap pada anak-anak dengan malnutrisi akut berat atau
Severe Acute Malnutrition (SAM).

Metode: Penelitian acak, double-blind, dengan placebo terkontrol, dilakukan dengan

melibatkan 400 anak yang dirawat dengan indikasi SAM. Pasien menerima 1 dosis harian
campuran Bifidobacterium animalis subsp lactis dan Lactobacillus rhamnosus (10 miliar
colony forming unit, 50:50) atau plasebo selama rawat inap diikuti dengan periode perawatan
rawat jalan 8 hingga 12 minggu, tergantung pada pemulihan pasien. Semua hasil dilaporkan
terpisah untuk perawatan rawat inap dan rawat jalan. Hasil utama studi adalah jumlah hari
dengan diare selama rawat inap. Hasil sekunder diantaranya adalah insidensi dan keparahan
diare, pneumonia, peningkatan berat badan, dan pemulihan.

Hasil: Tidak ada perbedaan dalam jumlah hari dengan diare antara kelompok probiotik
(n=200) dan plasebo (n=200) selama perawatan rawat inap (perbedaan yang disesuaikan +0,2
hari, interval kepercayaan 95% − 0,8 hingga 1,2, P=0,69); Namun, selama perawatan rawat
jalan, probiotik mengurangi hari dengan diare (perbedaan yang disesuaikan − 2,2 hari 95%
interval kepercayaan − 3,5 hingga − 0,3, P=0,025). Tidak ada efek probiotik pada insidensi
dan keparahan diare atau pneumonia, peningkatan berat badan atau pemulihan baik selama
rawat inap atau rawat jalan. 26 pasien meninggal dalam penggunaan probiotik dan 20 pada
kelompok plasebo (P=0.38).

Kesimpulan: Bifidobacterium animalis subsp lactis dan Lactobacillus rhamnosus tidak

berpengaruh pada diare pada anak-anak dengan SAM selama rawat inap, tetapi mengurangi
jumlah hari dengan diare dalam pengobatan rawat jalan sebesar 26%. Probiotik mungkin
memiliki peran dalam tindak lanjut dari anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan SAM
atau dalam pengobatan berbasis komunitas pada anak-anak yang kekurangan gizi, tetapi
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hal ini.

Kata Kunci: diare, negara berpenghasilan rendah, probiotik, malnutrisi akut berat, anak

PENDAHULUAN

Malnutrisi akut berat (SAM) merupakan tantangan utama di negara-negara berpenghasilan

rendah dan menyebabkan 0,5 hingga 1 juta kematian anak setiap tahun (1,2). Anak-anak yang
dirawat di rumah sakit dengan SAM sangat rentan dan tingkat kematian kasus di banyak
rumah sakit sub-Sahara sering di atas 20% (3). Diare adalah komplikasi utama untuk SAM
terkait dengan peningkatan morbiditas, rawat inap yang lebih lama, dan kematian (4,5).

Meta-analisis telah menunjukkan bahwa probiotik mengurangi durasi diare infeksi akut
sekitar 1 hari dan mengurangi risiko diare akut yang berlangsung 4 hari atau lebih (6). Dosis
dan strain yang digunakan berbeda. Investigasi efek spesifik strain menghasilkan
rekomendasi 2 strain, Lactobacillus rhamnosus (LGG) dan Saccharomyces boulardii, dalam
pengobatan gastroenteritis akut pada anak-anak (7). Kedua strain tampaknya mengurangi
durasi diare akut sekitar 1 hari dan risiko mengalami diare pada hari ke 3 atau 4 sekitar 50%
(7). Probiotik juga dapat mengurangi risiko diare terkait antibiotik dan durasi diare persisten
(8-10).

Pneumonia adalah penyebab infeksi yang paling sering menyebabkan kematian pada anak-
anak di bawah 5 tahun dan risiko kematian jika mengalami malnutrisi berat adalah beberapa
kali lipat lebih tinggi (11). Studi tentang efek probiotik pada pneumonia langka; Namun,
sejumlah penelitian menunjukkan bahwa probiotik dapat mengurangi risiko infeksi saluran
pernapasan atas (12). Selain itu, beberapa penelitian probiotik menunjukkan peningkatan
kecil dalam pertumbuhan (13).

Beberapa penelitian yang disebutkan di atas termasuk anak-anak yang kurang gizi ringan
sampai sedang dilakukan di negara-negara berpenghasilan rendah, tetapi kebanyakan
penelitian dilakukan pada anak-anak yang bergizi baik dari negara-negara berpenghasilan
tinggi. Studi ProNUT besar (studi intervensi yang menguji probiotik dan prebiotik yang
dipasok di Plumpy'Nut untuk anak-anak dengan SAM) menyelidiki efek campuran pro- dan
prebiotik pada anak-anak Malawi dengan SAM (14). Tidak ada efek pada pemulihan nutrisi,
atau pada kematian, berat badan, atau waktu untuk penyembuhan, tetapi kecenderungan ke
arah kematian yang lebih rendah (risiko relatif [RR] = 0.65, P=0.06) di antara pasien yang
menerima pro-dan prebiotik pada pasien rawat jalan periode diamati.

Bifidobacterium animalis subsp lactis (BB-12) dan LGG adalah salah satu strain probiotik
yang paling banyak dikonsumsi dan dipelajari. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan
bahwa strain ini mengurangi diare dan infeksi saluran pernafasan atas pada anak-anak yang
bergizi baik (15-18) dan LGG dapat mengurangi diare pada anak-anak yang agak kurang gizi
(19-21). Kami bertujuan untuk menilai efek dari kombinasi BB-12 dan LGG pada diare,
pneumonia, dan pertumbuhan pada anak-anak yang dirawat dengan SAM.
 METODE

Desain dan Etika

Penelitian acak, double-blind, dengan placebo terkontrol, dengan 2 grup paralel pada anak-
anak dengan SAM.

Penelitian dilakukan di Unit Gizi Mwanamugimu (MNU), Departemen Pediatri dan

Kesehatan Anak, Rumah Sakit Rujukan Mulago Nasional, Kampala, Uganda. Angka
kematian di RS ini adalah sekitar 20%.

Penelitian dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip dalam Deklarasi Helsinki. Persetujuan etis
diperoleh dari Komite Penelitian Etika Kedokteran Universitas Makerere di Uganda dan
persetujuan konsultatif diberikan oleh Komite Etik Penelitian Kesehatan Nasional di
Denmark. Informasi lisan dan tertulis tentang penelitian ini disediakan dan ditulis; informed
consent diperoleh dari semua pengasuh sebelum pendaftaran dalam penelitian. Sebuah dewan
pemantauan keamanan data independen (DSMB) didirikan untuk memantau keselamatan
pasien selama penelitian.

Peserta

Anak-anak usia 6 hingga 59 bulan dirawat dengan SAM (mid-upper-arm-circumference

<11,5 cm atau skor berat badan-untuk-tinggi / berat-untuk-Panjang z (WHZ / WLZ) <-3 atau
bipedal pitting edema) memenuhi syarat. Pasien dengan syok atau kesulitan pernapasan berat
saat masuk, berat badan di bawah 4,0 kg, kecacatan yang jelas atau penyakit bawaan atau
ganas yang signifikan dan pasien yang dirawat dengan SAM 6 bulan sebelumnya dieksklusi
dari penelitian.

Pengacakan, Penyembunyian Alokasi, dan Blinding

Produk penelitian diberi label dengan nomor 4-digit. Ada empat nomor 4-digit yang berbeda,
2 untuk plasebo dan 2 untuk probiotik. Hanya koordinator pasokan studi di Chr. Hansen A / S
yang memiliki akses ke kode blinding. Daftar pengacakan dihasilkan oleh seseorang yang
tidak terlibat dalam penelitian menggunakan situs web Randomization.com
(http://www.randomization.com, diakses 6 Februari 2014). Pengacakan untuk perawatan
probiotik atau plasebo dilakukan dengan rasio 1: 1: 1: 1 di blok 4 dan 8 dalam urutan acak.
Daftar pengacakan disimpan oleh kepala MNU dan hanya tersedia bagi staf yang
bertanggung jawab untuk pra-pengemasan produk studi. Anggota staf ini tidak terlibat dalam
pendaftaran atau perawatan pasien. Alokasi subjek dilakukan dengan menugaskan subjek
yang memenuhi syarat ke nomor pengacakan yang tersedia pertama secara berurutan. Semua
peserta, pengasuh, peneliti, dan staf yang terlibat dalam penelitian itu dibutakan sampai
database terkunci. Penampilan, rasa, dan bau dari produk itu identik, kecuali untuk nomor 4-
digitnya.

Intervensi dan Prosedur

Pasien menerima 1 sachet produk studi setiap hari selain pengobatan standar SAM. Produk
studi diberikan dari masuk rumah sakit sampai kepulangan dan selama periode perawatan
rawat jalan minimal 8 minggu dan maksimum 12 minggu, tergantung pada pemulihan gizi
setiap anak. Setiap sachet mengandung 1 g serbuk putih: maltodekstrin dengan atau tanpa
kombinasi dari 2 strain probiotik BB-12 dan LGG (dosis 10 miliar unit pembentuk koloni
[CFU], 50:50). Produk studi diproduksi oleh Chr. Hansen A/S, Hørsholm, Denmark.

Selama dirawat di rumah sakit, staf penelitian mengatur, mendaftarkan, dan mengawasi
konsumsi produk-produk studi, yang disediakan bersama dengan makanan pagi. Pengobatan
standar SAM diberikan sesuai dengan rekomendasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) (22)
dan protokol nasional Uganda (23). Perawatan standar melibatkan fase stabilisasi di mana
anak-anak menerima formula F-75 (Nutriset, Malaunay, Perancis) diikuti oleh fase
rehabilitasi dengan transisi bertahap menuju makanan terapeutik siap pakai (RUTF;
Plumpy'Nut, Nutriset) atau Formula F-100 (Nutriset) jika RUTF tidak ditoleransi dengan
baik. Susu formula bayi berbasis komersil tanpa laktosa (Isomil, Abbott, Chicago, IL)
digunakan jika pasien diduga mengalami intoleransi laktosa berdasarkan pH tinja asam dan
diare hebat dengan >10x BAB per hari. Menyusui dianjurkan selama penelitian. Staf studi
mengukur berat badan setiap hari dan menilai anak-anak setiap hari untuk tanda-tanda vital,
tanda radang paru-paru (frekuensi pernapasan, retraksi dinding dada, auskultasi pernafasan,
saturasi oksigen), tingkat edema dan dehidrasi, dan tanda-tanda lain dari penyakit.
Pengukuran tiga kali berat dan panjang/tinggi dilakukan setiap minggu dan pemeriksaan fisik
menyeluruh dan antropometri dilakukan saat masuk dan keluar. Antibiotik diberikan sebagai
bagian dari perawatan standar selama minimal 5 hari. Ampisilin dan gentamisin adalah
antibiotik lini pertama, dan antibiotik kedua dan ketiga termasuk kloramfenikol, ceftriaxone,
cloxacillin, dan ciprofloxacin.
Data diare dikumpulkan menggunakan buku harian di mana pengasuh mencatat setiap kali
anak mereka buang air besar. Setiap BAB dikategorikan sebagai berair, lembek abnormal,
lembek, atau normal menurut skala foto. Pengasuh dilatih secara menyeluruh tentang cara
menggunakan buku harian dan ahli gizi mendukung dan mengevaluasi kemampuan pengasuh
untuk menilai konsistensi tinja dan mengisi buku harian bangku dengan benar. Muntah,
demam, dan konsumsi produk studi juga dicatat dalam buku harian. Pengembangan dan
validasi buku harian BAB dijelaskan di tempat lain (24). Frekuensi BAB dan penilaian
konsistensi memiliki validitas yang tinggi, keandalan yang baik, dan sensitivitas yang tinggi.

Selama perawatan rawat jalan, anak-anak menerima RUTF pada 200 kkal / kg berat badan
per hari. Kunjungan untuk follow up dijadwalkan setiap minggu kedua untuk menilai anak-
anak sehubungan dengan antropometri, riwayat medis, pemeriksaan fisik, tindak lanjut pada
data buku harian stool, dan untuk memberikan persediaan baru RUTF, produk belajar, dan
buku harian BAB. Staf studi tidak berusaha mengisi buku harian bersama dengan pengasuh
jika data hilang. Pengasuh dihubungi melalui telepon seminggu sekali untuk menanyakan
status anak mereka dan mengingatkan mereka tentang prosedur studi dan tanggal kunjungan.
Jika pengasuh melewatkan kunjungan yang dijadwalkan, mereka dihubungi lagi melalui
telepon atau dilakukan kunjungan rumah untuk menilai alasan kegagalan dari kunjungan
sebelumnya. Kepatuhan penggunaan produk penelitian selama perawatan rawat jalan
diperkirakan berdasarkan catatan di buku harian BAB, isi dari sachet yang diberikan (sachet
kosong atau utuh), dan perbedaan antara tanggal kunjungan dan jumlah sachet yang
disediakan.

Hasil

Hasil utama pada studi ini adalah durasi diare selama rawat inap. Durasi didefinisikan sebagai
‘jumlah hari dengan diare’ pada setiap pasien. Diare didefinisikan sebagai BAB ≥3x yang
lembek atau berair per 24 jam (25) berdasarkan data buku harian BAB. Episode diare dimulai
ketika definisi diare terpenuhi dan dianggap telah berhenti ketika BAB anak yang lembek
atau berair <3x per hari. Jika diare muncul kembali setelah <48 jam, itu dianggap sebagai
bagian dari episode diare yang sama, tetapi hanya hari dengan BAB ≥3x yang lembek atau
berair yang dihitung sebagai hari dengan diare. Protokol ini diubah selama studi klinis dan
disetujui oleh komite etik. Dalam protokol asli, hasil utama diutarakan sebagai 'durasi
episode diare ’tanpa spesifikasi perawatan rawat inap atau rawat jalan. Kami menganggap
jumlah hari dengan diare setiap anak secara klinis lebih penting daripada durasi setiap
episode. Selain itu, kami memutuskan untuk membagi analisis dalam pengobatan rawat inap
dan rawat jalan karena populasi dan pengumpulan data berbeda dalam 2 periode dengan lebih
banyak pasien sakit kritis dan pemantauan lebih dekat pasien selama perawatan rawat inap.

Hasil sekunder adalah diantaranya, pertama, jumlah hari dengan diare selama pengobatan
rawat jalan dan kejadian dan keparahan diare selama perawatan rawat inap dan rawat jalan.
Kejadian diare didefinisikan sebagai proporsi anak dengan diare minimal 1 hari. Keparahan
didefinisikan sebagai skor Vesikari untuk pasien rawat inap dan skor Vesikari yang
dimodifikasi untuk pasien rawat jalan (26). Skor Vesikari adalah skor keparahan episode diare
multidomain yang mencakup penilaian frekuensi BAB, durasi diare, frekuensi dan durasi
muntah, suhu, dehidrasi, dan kebutuhan rawat inap. Dehidrasi atau suhu selama perawatan
rawat jalan tidak dinilai. Jadi, anak-anak dianggap tidak mengalami dehidrasi dan jika
pengasuh menandai 'demam' di buku harian BAB, itu dianggap sebagai skor demam terendah
pada skala Vesikari. Skala Vesikari mengkategorikan episode diare menurut rentang berikut:
≤7 ringan, 7 hingga 10 sedang, dan ≥11 berat. Kedua, kejadian pneumonia, durasi dan
keparahan untuk pasien rawat inap, dan kejadian pneumonia untuk pasien rawat jalan.
Pneumonia didiagnosis berdasarkan penilaian klinis oleh dokter anak. Keparahan pneumonia
dikategorikan sebagai '' ringan-sedang '' atau berat. Durasi dan keparahan tidak dapat dinilai
selama perawatan rawat jalan karena anak-anak hanya diamati pada kunjungan tindak lanjut
setiap minggu kedua. Ketiga, pertambahan berat badan (g/kg berat badan per hari) untuk
pasien rawat inap dan rawat jalan, dan pemulihan berat badan didefinisikan sebagai WHZ /
WLZ > -2 pada waktu studi berakhir. Keempat, hasil lainnya termasuk hari-hari dengan
demam atau muntah selama perawatan rawat inap dan durasi rawat inap.

Hasil keselamatan termasuk kematian dan kejadian buruk lainnya. Karena latar belakang
morbiditas dan mortalitas yang tinggi dalam populasi penelitian, hanya kondisi medis tertentu
yang dinilai oleh dokter anak pada studi ini yang dianggap tidak umum pada populasi ini
dicatat sebagai efek samping lainnya.

Analisis statistik

Perhitungan Ukuran Sampel

Untuk memiliki kekuatan 80% pada tingkat signifikansi 5% untuk mendeteksi pengurangan
0,3 SD dalam jumlah hari dengan diare, 178 anak diperlukan per bagian studi. Untuk
memperhitungkan angka mangkir, 200 anak direkrut per bagian. Dengan asumsi bahwa SD
hari dengan diare di MNU adalah 3 hari, akan mungkin untuk mendeteksi pengurangan 1 hari
dalam jumlah hari dengan diare, yang mirip dengan apa yang ditemukan dalam metaanalisis
(6).

Analisis Statistik

Data dimasukkan dua kali dalam EpiData v.3.1 (EpiData, Odense, Denmark) dan dianalisis
menggunakan software statistik R versi 3.1.1 (2014-07-10) (27).

Hasil utama dan hasil sekunder keparahan diare, berat badan, rawat inap, demam, dan muntah
dianalisis menggunakan model linier campuran dengan efek acak subjek tertentu. Sisa hasil
sekunder dianalisis baik menggunakan model regresi logistik (efek campuran) (kejadian diare
dan pneumonia, demam, pemulihan) atau model Poisson log-linear dengan penyesuaian
untuk overdispersion (hari diare pada pasien rawat jalan, durasi pneumonia, dan pasien rawat
inap keparahan). Semua model disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, status HIV (human
immunodeficiency virus), edema awal, dan WHZ / WLZ. Mortalitas dianalisis menggunakan
Coxregression disesuaikan untuk jenis kelamin dan usia, karena data HIV hilang untuk
sejumlah pasien yang meninggal. Selain itu, analisis data rawat inap termasuk penyesuaian
untuk durasi rawat inap dan diare atau pneumonia. Semua analisis data rawat inap diare
diulang dengan penyesuaian tambahan untuk pengobatan Isomil dan pengurangan hari
dengan diare selama pengobatan rawat jalan diulang dengan disesuaikan untuk durasi
pengobatan rawat jalan. Modifikasi efek juga diselidiki untuk usia, jenis kelamin, status HIV,
durasi rawat inap dan edema awal, WHZ / WLZ, dan diare. Pengecekan model didasarkan
pada residu dan efek acak yang diprediksi, yang dievaluasi secara visual menggunakan plot
residu (kumulatif) dan plot probabilitas normal.

Analisis intent-to-treat dilakukan pada semua pasien dengan data yang tersedia terkait dengan
hasil spesifik, dengan asumsi bahwa drop-out terjadi secara acak. Nilai hilang intermiten
dalam data diare rawat inap diperhitungkan untuk mendapatkan episode lengkap, yang
diperlukan untuk hasil primer dan untuk perhitungan skor Vesikari. Secara khusus,
dekomposisi dekrit deterministik digunakan: bagian yang tidak lengkap dalam buku harian
BAB diperhitungkan menggunakan data dari beberapa pasien yang dicocokkan dengan data
lengkap untuk hari yang sama saat rawat inap disesuaikan dengan pola sebelum/sesudah
bagian yang hilang tersebut (28). Untuk hasil primer, analisis per-protokol juga dilakukan dan
analisis subkelompok dilakukan untuk menyelidiki apakah subkelompok anak yang
dipulangkan dan dianalisis dalam fase rawat jalan menunjukkan hasil yang berbeda dalam
hasil utama dibandingkan dengan total populasi.

Pada interval reguler yang telah ditentukan, DSMB memantau keamanan dengan fokus
khusus pada kematian dengan mengevaluasi laporan kasus kematian individu yang tidak
dilakukan blinded, efek samping yang serius, dan alasan pasien yang tidak dapat
ditindaklanjuti. Penelitian ini terdaftar di www.isrctn.com sebagai ISRCTN16454889

HASIL

Dari 757 anak yang diskrining, 400 anak diacak untuk menerima probiotik (n = 200) atau
plasebo (n = 200) (Gambar 1). Pasien direkrut antara 10 Maret 2014 dan 8 Juli 2015 dan
diikuti hingga Oktober 2015.

Karakteristik dasar adalah sebanding antara 2 kelompok studi (Tabel 1). Usia rata-rata adalah
17,0 bulan, 58% adalah anak laki-laki, 66% mengalami kekurangan gizi edematosa, 14%
HIV seropositif, dan 34% memiliki ibu HIV-positif. Kehilangan total untuk follow-up,
termasuk pasien yang meninggal, adalah 18% (n=73/400) dan 12% (n=38/327) masing-
masing selama perawatan rawat inap dan rawat jalan. Jumlahnya sama-sama terdistribusi
antara 2 kelompok penelitian. Tidak ada pasien yang dipulangkan untuk rawat jalan dengan
edema, tetapi 44% masih memiliki SAM tanpa komplikasi medis (lihat Tambahan Konten
Digital 1, Tabel, http://links.lww.com/MPG/A882). Durasi rawat inap rata-rata adalah
181±9,2 hari dan sebagian besar pasien (> 80%) dihentikan dari perawatan rawat jalan setelah
8 minggu. Jumlah pasien yang termasuk dalam analisis diare intention-to-treat selama
perawatan rawat inap dan rawat jalan adalah masing-masing, n=369 (probiotik n=187,
plasebo n=182) dan n=289 (probiotik n=147, plasebo n=145). Alasan utama beberapa pasien
tidak termasuk dalam model statistik adalah kurangnya data tentang status HIV atau
kurangnya data buku harian BAB pada periode rawat jalan.

Kepatuhan untuk konsumsi produk studi adalah 98% untuk kedua kelompok selama
perawatan rawat inap berdasarkan pencatatan oleh staf studi. Selama fase rawat jalan,
kepatuhan diperkirakan 93% dan 96% untuk probiotik dan plasebo, masing-masing,
berdasarkan perbandingan jumlah produk studi yang dikirim dan jumlah hari antara
kunjungan followup.
Tidak ada perbedaan dalam hasil primer antara kelompok probiotik dan plasebo dengan
perbedaan yang disesuaikan dari jumlah hari rata-rata dengan diare +0,2 hari (95% interval
kepercayaan [CI] −0,8 hingga 1,2, P=0,69) (Tabel 2). Selama perawatan rawat jalan, jumlah
hari dengan diare lebih rendah di probiotik dibandingkan dengan kelompok plasebo dengan
perbedaan yang disesuaikan −2,2 hari (95% CI −3,5 hingga −0,3, P=0,025). Konten Digital
Tambahan 2, Gambar, http://links.lww.com/MPG/A883 , menunjukkan distribusi hari diare
dalam kelompok probiotik versus plasebo selama perawatan rawat jalan. Seperti yang
terlihat, proporsi pasien dengan diare selama 20 hari atau lebih berkurang pada kelompok
probiotik.
Insiden diare adalah 89% dibandingkan 85% pada kelompok probiotik versus plasebo selama
rawat inap, rasio odds (OR) 1,6 (95% CI 0,8-3,3, P=0,17) dan 70% dibandingkan 76% pada
periode rawat jalan, OR 0,7 (95% CI 0,4 hingga 1,2, P=0,17). Tingkat keparahan episode
diare yang diukur dengan skor Vesikari sebanding antara kelompok studi selama perawatan
rawat jalan dan rawat jalan. Episode yang diamati selama perawatan rawat inap lebih parah
(592 episode, skor rata-rata 10,0 (5-20)) dibandingkan dengan episode rawat jalan (752
episode, skor rata-rata 4.3 (3-13)).

Insiden, durasi, dan keparahan pneumonia tidak berbeda antara kelompok studi selama
perawatan rawat inap. Insiden selama perawatan rawat jalan adalah 5% (n=8) pada kelompok
probiotik dan 10% (n=16) pada kelompok plasebo, tetapi perbedaannya tidak signifikan (OR
0,5, 95% CI 0,2 hingga 1,3, P=0,17). Pemulihan nutrisi, pertambahan berat badan total (g / kg
berat badan per hari), demam, muntah, dan durasi rawat inap tidak berbeda secara signifikan
di antara kelompok.
Empat puluh enam pasien meninggal selama penelitian; 39 (23 probiotik, 16 plasebo) selama
rawat inap dan 7 (3 probiotik, 4 plasebo) selama perawatan rawat jalan. Tidak ada perbedaan
antara kelompok probiotik dan plasebo selama seluruh penelitian (rasio hazard [HR]=1,3,
95% CI 0,7 hingga 2,3, P=0,38). Efek samping lainnya tidak dilaporkan.

Analisis per-protokol (probiotik n=176, plasebo n=169) menghasilkan perbedaan yang

disesuaikan dari hasil utama +0,2 hari (95% CI −0,8 hingga 1,2, P=0,68) dan analisis
subpopulasi pasien rawat inap yang dimasukkan dalam analisis rawat jalan menunjukkan
perbedaan yang disesuaikan dari +0.1 hari (95% CI −1.1 hingga 1.2 hari, P=0.91). Tidak ada
efek pada modifikasi hasil primer oleh salah satu kovariat (data tidak ditampilkan). Hari
dengan diare selama perawatan rawat jalan menghasilkan hasil yang sama setelah
penyesuaian untuk durasi pengobatan rawat jalan (data tidak ditampilkan).

DISKUSI

Probiotik tidak mengurangi jumlah hari dengan diare selama rawat inap, sedangkan pada
rawat jalan, hari dengan diare berkurang 2,2 hari sesuai dengan 26% dari jumlah hari rata-rata
dengan diare pada fase rawat jalan. Hasil yang berbeda ini dapat dijelaskan kejadiannya
akibat dari penyakit yang lebih parah dan gangguan usus pada anak-anak selama rawat inap.
Anak-anak yang dirawat di MNU seringkali sakit dengan beberapa kondisi yang mengancam
jiwa dan mungkin mempengaruhi kemampuan mereka untuk merespon terhadap probiotik.
Lebih khusus lagi, fungsi usus mereka mungkin terganggu sehingga menyebabkan perlekatan
probiotik yang buruk ke mukosa.

Penggunaan antibiotik juga berbeda selama perawatan rawat inap dan rawat jalan. Antibiotik
spektrum luas diberikan secara intravena sebagai bagian dari pengobatan standar selama
rawat inap sedangkan antibiotik oral hanya digunakan ketika anak-anak mengalami infeksi
pernapasan atau infeksi lain selama pengobatan rawat jalan. Antibiotik oral dan intravena
diketahui menyebabkan diare pada beberapa pasien karena dapat mengganggu mikrobiota
usus dan mengurangi resistensi kolonisasi terhadap patogen. 2 strain probiotik yang
digunakan pada penelitian ini sensitif terhadap sebagian besar antibiotik yang digunakan dan
antibiotik dapat mempengaruhi efektivitas probiotik. Sebaliknya, penelitian probiotik
termasuk LGG telah terbukti mengurangi risiko diare terkait antibiotik setelah pemberian
antibiotik spektrum luas (29).
Diare ditemukan lebih parah dengan frekuensi BAB yang lebih sering, lebih banyak kejadian
dehidrasi, demam, dan muntah selama rawat inap dibandingkan dengan saat rawat jalan.
Meta-analisis mengenai probiotik secara umum (6) atau LGG sendiri (30) telah
mengindikasikan bahwa efek pada diare akut lebih tinggi pada penelitian berbasis komunitas
dibandingkan dengan rawat inap. Hasilnya, bagaimanapun, bervariasi dan sebuah studi
dengan LGG pada anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan diare akut menunjukkan
efek pada pasien dengan diare profus (19).

Studi ProNUT menyelidiki kombinasi pro-dan prebiotik pada anak-anak dengan SAM dan
juga mengamati perbedaan selama periode rawat inap dan rawat jalan (14). Ditemukan lebih
banyak muntah, diare berat (≥6 BAB per hari) dan batuk, dan peningkatan yang kecil dan
tidak signifikan pada mortalitas pada pasien rawat inap, sementara dilaporkan kecenderungan
ke arah penurunan mortalitas dan lebih sedikit kasus diare berat pada pasien rawat jalan yang
menerima pro- dan prebiotik. Peningkatan diare berat di antara pasien rawat inap dianggap
berhubungan dengan asupan prebiotik.

Berdasarkan hasil kami, tidak mungkin untuk menyimpulkan jika efek yang terjadi pada
pasien rawat jalan tergantung pada pemberian probiotik yang dimulai sebelum pulang.
Namun, penelitian tentang pengobatan atau pencegahan diare baik dimulainya pengobatan
probiotik bersama-sama atau maksimal 2 hari sebelum terpapar penyebab diare (15,16,31,32).

Meta-analisis studi probiotik dengan LGG pada pengobatan diare akut telah menunjukkan
pengurangan durasi diare sebanyak 1 hari (30) dan studi tentang diare persisten mengurangi
durasi hingga 4 hari (9). Meta-analisis pada diare akut menemukan bahwa LGG tampaknya
memiliki efek yang sedikit lebih tinggi dalam studi dengan dosis 10 miliar CFU/hari
dibandingkan dengan penelitian dengan dosis yang lebih rendah dan ada kecenderungan
terhadap efek yang lebih rendah di negara-negara non-Eropa dibandingkan dengan negara-
negara Eropa. (30). Beberapa studi yang lebih tua dengan BB-12 menemukan efek pada diare
(33,34), tetapi 2 studi baru yang lebih besar di rumah sakit dan anak-anak berbasis
masyarakat tidak menunjukkan efek pada diare (35,36).

Diare pada fase rawat jalan biasanya ringan menurut skala Vesikari, tetapi sejumlah pasien
mengalami periode diare yang berkepanjangan, terutama pada kelompok plasebo (Tambahan
Konten Digital 2, Gambar. Http://links.lww.com/MPG/A883). Hal ini dapat dikaitkan dengan
adanya disfungsi enterik lingkungan (EED), yang melibatkan peningkatan permeabilitas usus,
kapasitas penyerapan berkurang dan peradangan (37). Penurunan jumlah anak dengan
periode diare yang panjang dapat meningkatkan status gizi jangka panjang dan mengurangi
risiko masuk rumah sakit pada anak dengan SAM.

Terkait infeksi saluran pernapasan, probiotik dilaporkan dapat mencegah infeksi saluran
pernapasan atas (12). Baik BB-12 dan LGG telah dilaporkan mengurangi infeksi saluran
pernapasan bagian atas (15-17); namun beberapa dengan hasil yang bertentangan (18,35,36).

Kami tidak menemukan perbedaan dalam peningkatan berat badan antara kelompok probiotik
dan plasebo, baik selama rawat inap maupun selama perawatan rawat jalan. Bukti
keseluruhan mengenai efek probiotik pada pertumbuhan sedikit langka (38). Onubi
melakukan systematic review terkait efek probiotik terhadap pertumbuhan pada anak-anak
dan mengevaluasi 12 studi (13). Lima studi dari negara-negara berpenghasilan rendah,
termasuk 4 studi dengan anak-anak kurang gizi, menunjukkan efek positif pada kenaikan
berat badan sedangkan 7 studi dari negara-negara berpenghasilan tinggi tidak. Kedua studi
pada BB-12 atau strain lain milik subspesies yang sama BB-12 dan LGG dimasukkan dalam
tinjauan.

Keamanan probiotik pada pasien immunocompromised dan sakit kritis telah dibahas terutama
karena kekhawatiran tentang risiko sepsis terkait probiotik (39). Oleh karena itu tingkat
kematian diamati dengan hati-hati selama periode penelitian oleh peneliti dan DSMB. Dalam
penelitian ini, ditemukan jumlah pasien meninggal yang lebih tinggi pada kelompok probiotik
(26 pasien) dibandingkan dengan kelompok plasebo (20 pasien) (sejumlah kecil dan tidak
signifikan, P=0.38). Laporan kematian menunjukkan beberapa komplikasi medis yang parah
pada sebagian besar anak, dan penyebab pasti kematiannya rumit untuk dijelaskan. Penyebab
kematian yang paling umum, menurut laporan kematian, adalah kegagalan
pernafasan/pneumonia berat dan syok/dehidrasi yang terkait dengan diare berat. Septikemia
dianggap sebagai penyebab langsung kematian pada 4 pasien di masing-masing kelompok
dan berkontribusi pada penyebab kematian yang mendasari pada 6 pasien di masing-masing
kelompok. Tidak ada tanda-tanda perbedaan yang konsisten di antara kelompok-kelompok
itu.

Kekuatan penelitian ini termasuk desain acak, double-blind terkontrol, penggunaan buku
harian BAB yang divalidasi dan pelatihan menyeluruh serta pemantauan pengasuh ketika
mereka merekam pola BAB anak-anak. Kurangnya data pada etiologi diare adalah
keterbatasan studi. Pada anak-anak dengan SAM, diare dapat disebabkan oleh agen infeksi
dan non-infeksi. Ini termasuk infeksi dengan bakteri, virus atau parasit dan diare karena
malabsorpsi, misalnya, intoleransi laktosa sekunder dan enteropati. Probiotik cenderung
memiliki efek yang berbeda pada etiologi diare ini, tetapi ini tidak dinilai. Kegagalan follow-
up, perkiraan efek yang tidak tepat, dan bias kemunduran dapat membuat kekuatan penelitian
menjadi lebih rendah. Namun, drop-out terdistribusi merata pada kelompok probiotik dan
plasebo. Dan kesimpulannya, hasil akhir dari penelitian ini mungkin tidak dapat dipakai atau
digeneralasikan untuk semua anak dengan SAM karena anak di bawah 6 bulan, anak-anak
dengan berat badan masuk di bawah 4 kg dan anak-anak dalam syok atau dengan gangguan
pernapasan yang parah dieksklusi dari penelitian ini. Padahal anak-anak dengan salah satu
kriteria tersebut termasuk anak-anak yang paling rentan dengan SAM.

Hasil saat ini tidak mendukung penggunaan probiotik untuk pengobatan anak-anak yang
dirawat di rumah sakit dengan SAM dan komplikasi medis yang berat. Pengurangan hari-hari
dengan diare dalam fase rawat jalan, terutama di kalangan anak-anak dengan durasi diare
yang panjang, mungkin, bagaimanapun, menjadi penting dalam pengobatan berbasis
masyarakat di masa depan pada anak-anak dengan SAM dan dapat mengurangi tingkat MRS
dan mortalitas. Tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas efek potensial ini.

ANALISIS JURNAL

ANALISIS PICO

 Problem
Prebiotik telah diketahui mengurangi durasi diare pada penderita infeksi akut,
selain itu juga dapat digunakan pada anak-anak yang menderita pneumonia,
namun beberapa penelitian mengenai efek prebiotik dilakukan pada anak anak
dengan gizi baik. Sehingga efek pemberian probiotik hanya diketahui baik
pada anak anak yang memiliki gizi baik tidak dengan anak anak dengan gizi
buruk.
Penelitian ini bertujuan untuk menilai efek dari kombinasi BB-12 dan LGG
pada diare, pneumonia, dan pertumbuhan pada anak-anak yang dirawat
dengan SAM
 Intevention
Pasien menerima 1 sachet produk studi setiap hari selain pengobatan standar
SAM. Produk studi diberikan dari masuk rumah sakit sampai kepulangan dan
selama periode perawatan rawat jalan minimal 8 minggu dan maksimum 12
minggu, tergantung pada pemulihan gizi setiap anak. Setiap sachet
 mengandung 1 g serbuk putih: maltodekstrin dengan atau tanpa kombinasi dari
2 strain probiotik BB-12 dan LGG (dosis 10 miliar unit pembentuk koloni
 Comparison
Pasien menerima 1 dosis harian campuran Bifidobacterium animalis subsp
lactis dan Lactobacillus rhamnosus (10 miliar colony forming unit, 50:50) atau
plasebo selama rawat inap diikuti dengan periode perawatan rawat jalan 8
hingga 12 minggu, tergantung pada pemulihan pasien
 Outcome
Hasil utama studi adalah jumlah hari dengan diare selama rawat inap. Hasil
sekunder diantaranya adalah insidensi dan keparahan diare, pneumonia,
peningkatan berat badan, dan pemulihan.
a. Validity
 Desain
Penelitian ini menggunakan sistem acak, double-blind, dengan placebo
terkontrol, dengan 2 grup paralel pada anak-anak dengan SAM
 Populasi dan Sampel

Anak-anak usia 6 hingga 59 bulan dirawat dengan SAM (mid-upper-arm-

circumference <11,5 cm atau skor berat badan-untuk-tinggi / berat-untuk-
Panjang z (WHZ / WLZ) <-3 atau bipedal pitting edema) memenuhi syarat.
Pasien dengan syok atau kesulitan pernapasan berat saat masuk, berat badan di
bawah 4,0 kg, kecacatan yang jelas atau penyakit bawaan atau ganas yang
signifikan dan pasien yang dirawat dengan SAM 6 bulan sebelumnya
dieksklusi dari penelitian.

 Pengumpulan Sampel
Produk penelitian diberi label dengan nomor 4-digit. Ada empat nomor 4-digit
yang berbeda, 2 untuk plasebo dan 2 untuk probiotik. Hanya koordinator
pasokan studi di Chr. Hansen A / S yang memiliki akses ke kode blinding.
Daftar pengacakan dihasilkan oleh seseorang yang tidak terlibat dalam
penelitian menggunakan situs web Randomization.com
(http://www.randomization.com, diakses 6 Februari 2014). Pengacakan untuk
perawatan probiotik atau plasebo dilakukan dengan rasio 1: 1: 1: 1 di blok 4
dan 8 dalam urutan acak. Daftar pengacakan disimpan oleh kepala MNU dan
hanya tersedia bagi staf yang bertanggung jawab untuk pra-pengemasan
produk studi. Anggota staf ini tidak terlibat dalam pendaftaran atau perawatan
pasien. Alokasi subjek dilakukan dengan menugaskan subjek yang memenuhi
 syarat ke nomor pengacakan yang tersedia pertama secara berurutan. Semua
peserta, pengasuh, peneliti, dan staf yang terlibat dalam penelitian itu
dibutakan sampai database terkunci. Penampilan, rasa, dan bau dari produk itu
identik, kecuali untuk nomor 4-digitnya.

 Analisis Data
Data dimasukkan dua kali dalam EpiData v.3.1 (EpiData, Odense, Denmark)
dan dianalisis menggunakan software statistik R versi 3.1.1 (2014-07-10) (27).
Hasil utama dan hasil sekunder keparahan diare, berat badan, rawat inap,
demam, dan muntah dianalisis menggunakan model linier campuran dengan
efek acak subjek tertentu. Sisa hasil sekunder dianalisis baik menggunakan
model regresi logistik (efek campuran) (kejadian diare dan pneumonia,
demam, pemulihan) atau model Poisson log-linear dengan penyesuaian untuk
overdispersion (hari diare pada pasien rawat jalan, durasi pneumonia, dan
pasien rawat inap keparahan). Semua model disesuaikan dengan usia, jenis
kelamin, status HIV (human immunodeficiency virus), edema awal, dan
WHZ / WLZ. Mortalitas dianalisis menggunakan Coxregression disesuaikan
untuk jenis kelamin dan usia, karena data HIV hilang untuk sejumlah pasien
yang meninggal. Selain itu, analisis data rawat inap termasuk penyesuaian
untuk durasi rawat inap dan diare atau pneumonia. Semua analisis data rawat
inap diare diulang dengan penyesuaian tambahan untuk pengobatan Isomil dan
pengurangan hari dengan diare selama pengobatan rawat jalan diulang dengan
disesuaikan untuk durasi pengobatan rawat jalan. Modifikasi efek juga
diselidiki untuk usia, jenis kelamin, status HIV, durasi rawat inap dan edema
awal, WHZ / WLZ, dan diare. Pengecekan model didasarkan pada residu dan
efek acak yang diprediksi, yang dievaluasi secara visual menggunakan plot
residu (kumulatif) dan plot probabilitas normal.

b. Importance
a. Penelitian ini menyelidiki efektivitas prebiotik pada pasien yang menderita
diare dan pneumonia atau infeksi akut tetapi dengan keadaan status gizi yang
buruk.
b. Untuk memberikan referensi mengenai efek pemberian prebiotik pada pasien
yang menderita infeksi akut dan yang mengalami kondisi gizi buruk
c. Aplicability
Penelitian ini dilakukan di Uganda, yang mana memiliki demografi dan
ekonomi mirip dengan Indonesia. Selain itu, pengobatan dengan prebiotik pada pasien
 yang menderita infeksi akut baik diare maupun pneumonia digunakan di Indonesia,
sehingga penelitian ini dirasa dapat diterapkan dan dilakukan di Indonesia.

Sumber Jurnal:

Grenov Benedith, et al. Effect of Probiotics on Diarrhea in Children With Severe Acute 

Malnutrition: A Randomized Controlled Study in Uganda. JPNG. 2017;64(3):e2017643