Gambaran radiografi bone loss pada pasien dengan osteonecrosis

rahang berkaitan dengan penggunaan bisphosphonate: penelitian

case-control
Christian Walter, Christian Laux, Keyvan Sagheb
Clin Oral Invest (2014) 18: 385-390

Abstrak
Objektif: Kebanyakan pasien dengan bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws
(BP-ONJ) melaporkan melakukan pencabutan sebelumnya pada daerah yang terjadi
osteonecrosis sebalum diagnosis dibuat. Pada usia yang lebih tu, kebanyakan gigi dicabutkan
dikarenakan penyakit periodontal, yang juga merupakan salah satu faktor yang memicu
terjadinya osteonecrosis. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi status periodontal dari
pasien dengan BP-ONJ menggunakan radiografi panoramic dibandingkan dengan kontrol.
Bahan dan metode: Subjek penelitian ini ialah semua pasien yang dirawat dengan BP-ONJ
sampai pada 1 Januari 2010. Radiografi panoramic yang paling pertama dianalisis. Jumlah
dari gigi yang tersisa dan radiographic bone loss dari cemento enamel junction sampai ke
tulang crestal dihitung. Untuk tiap pasien , satu kontrol dianalisis (disamakan gender dan
usianya). Hasil: 129 radiografi panoramic pasien BP-ONJ dan 129 kontrol dianalisa (68
perempuan, 61 laki-laki; usia 67,3±9,7 tahun; osteoporosis [n=11], kanker payudara [n=33],
multiple myeloma [n=61], kanker prostat [n=24]). Rata-rata jumlah gigi yang tersisa ialah
12,9±8,4 untuk kelompok BP-ONJ dan 16,4±9,4 untuk kelompok kontrol (p=0,02). Rata-rata
penurunan tulang 5,5±2,3 mm untuk kelompok BP-ONJ dan 3,1±1,1 mm kelompok kontrol
(p<0,001); Kelompok BP-ONJ mengalami radiographic bone loss lebih dar 5 mm sebanyak
96,6% sedangkan kelompok kontrol sebanyak 77,5%. Radiographic bone loss insidensi
tertinggi pada area molar untuk kedua grup (BP-ONJ 6,0±2,3 mm; kontrol 3,6±1,4 mm).
Conclusion: Prevalensi dan keparahan penyakit periodontal pada pasien dengan BP-ONJ
lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol. Relevansi klinis: Pasien dengan penyakit
periodontal mungkin pada resiko yang lebih tinggi untuk terkena BP-ONJ. Oleh karena itu
terapi untuk penyakit periodontal sebaiknya dilakukan terlebih dahulu sebelum mendapatkan
pengobatan bisphosphonate.
Keyword: Bisphosphonate, Biphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws, Penyakit
periodontal, Radiografi Panoramik.
Introduction
Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws (BP-ONJ) adalah efek negatif
yang muncul akibat konsumsi bisphosphonate. Bisphosphonate digunakan pada pasien
dengan malignoma dan metastasis pada tulang dan pasien dengan bone-consuming diseases.
Prevalensi BP-ONJ pada pasien dengan malignansi lebih tinggi dibandingkan dengan pasien
dengan penyakit yang jinak yaitu sebesar 1-21% pasien dengan malignansi sementara pasien
dengan osteoporosis kurang dari 1%.
Patogenesis BP-ONJ tidak diketahui secara keseluruhan, tetapi beberapa hipotesis telah
didiskusikan. Teori yang sering muncul berpusat pada kurangnya remodeling tuang.
Bisphosphonate digunakan untuk menghamat osteoclast sehingga progesi dari osteoporosis
atau metastasis yang terjadi dapat terhenti. Sebagai tambahan, osteoclast, osteoblast, dan
osteosit terkena pengaruh dari bisphosphonate. Yang menarik ialah, bisphosphonate
menstimulasi osteoblast untuk berdeferensiasi pada konsetrasi rendah, hasilnya adanya
gambaran sclerosis yang tipikal pada radiografi pasien dengan riwayat konsumsi
bisphosphonate. Teori lainnya mendeskripsikan efek antiangiogenik dari bisphosphonate
yang bisa mengakibatkan kekurangan perfusi. Perfusi yang lemah dengan kombinasi dengan
peningkatan masa tulang dapat mengarahkan kepada tusaknya system yang mengakibatkan
osteonecrosis. Bisphosphonate juga memiliki pengaruh yang buruk pada jringan lunak diatas
tulang. Kerusakan pada membrane mukosa mengkibatkan tulang terpapar dan terkontaminasi
oleh bakteri di rongga mulut.
Sebelum BP-ONJ didagnosis, kebanyakan pasien mendeskripsikan faktor pemicunya
ialah kombinasi dengan luka intraoral seperti pencabutan gigi, penyakit periodontal, tekanan
dari gigi tiruan atau prosedur pembedahan sebelumnya seperti implantasi gigi. Pencabutan
gigi memiliki kontribusi yang tinggi menjadi faktor penyebab. Karena pasien BPONJ dengan
usia lanjut, memerlukan pengobatan bisphosphonate untuk menangani penyakit primer yang
diderita, sehingga sebagian gigi ekstraksi dilakukan karena masalah periodontal. Penyakit
periodontal yang mengakibatkan gigi harus dicabut mungkin telah memicu BP-ONJ,
sehingga gigi yang telah dicabut berasal dari tulang yang nekrosis tetapi belum di identifikasi
pada tahap penyakit ini. Hal ini juga didukung dengan penelitian yang menggunakan tulang
setelah pencabutan gigi, dan hanya kasus kasus tersebut yang telah memiliki oasteomyelitis
pada tulang yang terbentuk BP-ONJ. Oleh karena itu, penyakit periodontal mungkin bisa
menjadi peran yang penting dalam terbentuknya BP-ONJ sejak kasus kasus BP-ONJ muncul
berkaitan dengan penyakit periodontal. Penelitian case-control dilakukan untuk mengevaluasi
prevalensi peyakit periodontal pada pasien dengan BP-ONJ menggunakan analisis radiografi
panoramik mengenai jumlah gigi yang tersisa dan tingkat ketinggian tulang pada gigi ini.
Bahan dan metode
Radiografi panoramic dari seluruh pasien dengan BP-ONJ yang dirawat di Departemen
for Oral and Maxillofacial Surgery University Medical Centre of Mainz, Jerman sampai 1
Januari 2010. Kriteria eksklusi hanya radiasi ke kepala dan leher semua radiografi yang
dianalisis dibawa saat konsultasi pertama.
Setiap pasien dengan BP-ONJ memiliki kontrol. Kontrol dipilih dari radiografi
panoramic yang tersedia. Kelompok kontrol harus lahir pada tahun yang sama dan memiliki
gender yang sama sesuai dengan kasus. Radiografi juga diambil pada tahun yang sama degan
kasus BP-ONJ. Radiografi diambil dengan dua huruf pertama yang sama dengan nama
belakang pasien.
Semua gigi yang tersisa dihitung dan bone resorption juga dihitung pada tiap gigi.
Batas enamel dan sementum ditetukan pada sisi mesial dan distal tiap gigi di radiografi
panoramic. Sebuah garis digambarkan melalui titik ini ke crestal ridge, dan jaraknya diukur.
Rata-rata dikalkulasi untuk tiap gigi. Tidak ada kalibrasi dilakukan.

Gambar 1. Sebuah contoh radiografi panoramik dengan peregangan yang diukur. Pada gambar garis
merah menunjukkan bone loss, dan garis kuning ialah tulag krestal.

Alat yang terintegrasi dari Sidexis next Gen (Sirona, Bensheim, Germany) untuk
menganalisis. Analisis statistic menggunakan SPSS 17.0. Student T-Test digunakan untuk
menganalisis perbedaan antara dua grup. Untuk membandingkan antara lebih dari dua sub
grup, digunakan ANOVA dan Tukey post hoc. Chi square digunakan untuk menganalisis
perbedaan distribusi antara beberapa grup. Nilai p sama atau kurang dari 0,05 disebut dengan
signifikan.
Hasil ditunjukkan dengan boxplot. Kotak merepresentasikan 50% nilai tengah dari
keseluruhan nilai sehingga di atas garis merepresentasikan 75 persentil dan dibawah garis 25
persentil. Garis ditengah menunjukan 50 persentil.
Hasil
Radiografi panoramik dari 129 pasien (68 perempuan dan 61 laki laki) dengan BP-ONJ
dianalisis. Rata – rata usia pasien pada saat dilakukan radiografi ialah 67,3 tahun (standar
deviasi [SD] ±9,7; median 66; rentang 37-90). Kelompok kontrol memiliki 129 juga dengan
rata-rata usia 67,2 tahun (SD±9.8; median 66; rentang 37-90) dengan distribusi gender yang
sama.
Penyakit Primer
Pada kelompok BP-ONJ, terdapat 11 pasien dengan osteoporosis (rata-rata usia
72.5±6,8 tahun), 33 pasien dengan kanker payudara (63,6±10 tahun), 61 pasien dengan
multiple myeloma (67,2±10,4 tahun), dan 24 pasien dengan kanker prostat. Pasien dengan
kanker payudara secara signifikan lebih muda dari pasien dengan osteoporosis (p=0,041).
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dengan perbandingan yang lain.
Gigi yang tersisa
Rata-rata pasien BP-ONJ memiliki 12,9 gigi yang terisa (±8,4; median 13) ketika
pengambilan gambar radiografi dilakukan sedangkan kelompok kontrol 16,4(±9,4; median
19) gigi. Perbedaan ini signifikan dengan nilai p sebesar 0,02 (Gambar 2,3,4 dan 5). Tidak
ada perbedaan signifikan secara statistik untuk gigi yang tersisa antar kelompok penyakit
primer (osteoporosis, 10,5±10,4; kanker payudara 13,7±8,4; multiple myeloma, 12,9±8,0;
kanker prostat 12,9±8,7). 16 pasien kontrol dan 11 pasien BP-ONJ (p=0,309) edentulous
(osteoporosis, 2 [18,2% pada semua pasien osteoporosis]; kanker payudara, 3[9,1%]; multiple
myeloma, 3 [4,9%]; kanker prostat,3 [12,5%]). Tidak terdapat perbedaan signifikan secara
statistik berdasarkan jumlah pasien edentulous antar penyakit primer (p=0,418).
 Gambar 2. Jumlah gigi yang terisa dari kelompok kontrol dan kelompok BP-ONJ

Gambar 3. Sumbu y menunjukkan Gambar 4. Sumbu y menunjukkan frekuensi

frekuensi gigi yang tersisa. Sumbu x gigi yang tersisa. Sumbu x menunjukkan gigi
menunjukkan gigi dengan system FDI dengan sistem FDI pada mandibula.
pada maxila.

Gambar 5 Jumlah gigi yang tersisa diurutkan Gambar 6 Penurunan tulang (mm) berdasarkan
berdasarkan rentang umur. Pada kelompok usia 90- rentang usia
99, hanya terdapat satu pasien dan kelompok
kontrol edentulous.
Radiografi bone loss
Rata-rata radiografi bone loss (Gambar 6) diantara gigi yang tersisa ialah 5 mm (±2,3
mm) untuk kelompok BP-ONJ dan 3,1 mm (±1,1 mm) untuk kelompok kontrol, yang hampir
dua kali lebih tinggi (p<0,001); 88,4% untuk semua kelompok BP-ONJ (n=114) dan 96,6%
dari semua pasien BP-ONJ non edentulous memiliki minimal satu permukaan dari gigi
dengan radiografi bone loss lebih dari 5mm; 77,5% (n=100) dan 84,7%, berturut-turut,
minimal satu dengan bone loss lebih dari 7 mm , dan 42,6% (n=50) dan 42,4%, berturut-turut
memiliki minimal satu dengan bone loss dengan 10 mm. Radiografi bone loss dengan
kelompok kontrol tidak terlalu tinggi, dengan 70,6% untuk 5 mm turun (p<0,001), 35,7%
untuk 7 mm penurunan (p<0,001), dan 12,4% untuk 10 mm penurunan (p<0,001). Radiografi
bone loss lebih tinggi pada pasien BP-ONJ (p<0,001).

Gambar 7. Rata – rata penurunan tulang alveolar (mm)

Diskusi
Penelitian case control ini salah satu studi yang merepresentasikan evaluasi penyakit
periodontal dengan radiografi untuk pasien BP-ONJ. Analisis bone loss dengan radiografi
untuk mengevaluai status periodontal untuk menetapkan metode dan telah dilakukan pada
berbagai kelompok. Pembesaran radiografi panoramik dilakukan baik pada kelompok kontrol
dan kelompok BP-ONJ. Dikarenakan jumlah radiografi yang dievaluasi banyak maka resiko
akan terjadinya gambaran distorsi minimal.
Keterbatasan penelitian ini ialah tidak adanya pemerikasaan periodontal dan penyebab
hilangnya gigi tidak diketahui pada pasien dan pada kelompok kontrol. Hanya beberapa
penelitain yang dengan jelas yang berhubungan dengan penyakit periodontal dan munculnya
BP-ONJ, dan kebanyakan dari penelitian penelitian ini hanya menganalisis beberapa pasien.
Penelitian yang lain hanya menunjukkan hubungan antara penyakit periodontal dan
munculnya BP-ONJ. Data menunjukkan bahwa pasien dengan BP-ONJ memiliki gigi yang
sedikit dan alveolar bone loss yang lebih banyak dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Kemungkinan bias yang bisa terjadi diantaranya penyakit primer dan pengobatan dari
penyakit yang diderita. Data yang tersedia hanya sedikit terkait dengan pengaruh penyakit
malignansi dan efek pengobatan serta kesehatan rongga mulut. Sebuah penelitian meta
analisis tentang potensial implikasi adjuvant terapi endokrin untuk kesehatan ronga mulut
pasien postmenopoaus dengan kanker payudara. Hasil yang terdokumentasi dengan baik ialah
efek samping agen kemotrapi yang mengakibatkan mukositis. Hasil yang didapatkan estrogen
bisa meningkatkan kesehatan jaringan periodontal.
Sebuah review dilakukan untuk menganalisis hubungan antara penyakit periodontal dan
mendeskripsikan korelasi yang memungkinkan antara penyakit periodontal dengan kanker
lambung dan pankreas. Berdasarkan penelitian terdapat hubungannya berbede dengan kanker
paru-paru, prostat, dan kanker lainnya.
Sementara itu, beberapa tumor seperti multiple myeloma bisa muncul pada rahang.
Tumor yang tumbuh pada rahang dapat meningkatkan goyahnya gigi akibat bone loss. Pada
penelitian radiografi hampir 15% semua pasien dengan multiple myeloma memiliki
manifestasi di beberapa bagian rahang bawah.
Kemungkinan bias yang lebih jauh bisa diakibatkan ketidaksesuaian pada parameter
klinisnya di dalam kelompok yang dianalisis yang ada pada penelitian. Tapi dikarenakan
jumlah sampel yang banyak bias dapat dikurangi.
Kesimpulan yang didapat dari dua fakta ini pasien BP-ONJ lebih sedikit memiliki gigi,
memiliki radiographic bone loss yang lebih besar serta memiliki prevalensi terkena penyakit
periodontal lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol. Untuk menentukan analisis
dari hipotesis ini, dibutuhkan penelitian secara klinis. Pada pasien didalam kelompok usia
yang diamati, alasan dari hilangya gigi yang paling banyak ialah penyakit periodontal
dibandingkan karies yang dialami selama masih muda.
Gigi yang paling sering hilang ialah gigi-gigi molar, dan pada region inilah terdapat
gambaran bone loss yang paling tinggi. Hal ini sesuai dengan distribusi BP-ONJ di dalam
rongga mulut. BP-ONJ paling banyak muncul pada region molar mandibula.
Akumulasi bisphosphonate pada region dengan bone remodeling yang tinggi. Tingkat
remodeling tulang alveolar 10 kali lebih cepat dibandingkan dengan tulang ileac. Akumulasi
bisphosphonate bisa lebih tinggi pada rahang dibandingkan area tulang yang lain.
Karakteristik lain dari rahang ialah paparannya terhadap bakteri. Pada penyakit periodontal,
bakteri bisa menginduksi RANKL-producing T cell yang mengaktifasi osteoclast. Hasil dari
proses ini adalah area aktif yang selalu terakumulasi bisphosphonate. Karena bone
remodeling pada rahang secara keseluruhan hasilnya lebih cepat pada area yang terakumulasi
bisphosphonate, akumulasi ini dapat berlebih sehingga terbertuk BP-ONJ.
Penanganan khusus harus dilakukan untuk pasien yang mengkonsumsi bisphosphonate
apabila pasien tersebut juga mengalami penyakit periodontal. Penanganan awal sebaiknya
dilakukan apabila pasien telah diketahui menggunakan bisphosphonate karena kemungkinan
jaringan periodontal terpengaruh oleh medikasi bisphosphonate.