ANEMIA DAN POLISITEMIA

John W.Adamson, Dan L.Longo

HEMATOPOIESIS DAN FISIOLOGI DASAR DARI PRODUKSI SEL DARAH MERAH

Hematopoiesis adalah proses terbentuknya darah yang berasal dari beberapa unsur.
Proses ini terbentuk melalui serangkaian tahap yang dimulai dari sel induk hematopoietik. Sel
induk mampu menghasilkan sel darah merah, semua jenis granulosit, monosit, trombosit, dan sel-
sel yang menjadi unsur pada pembentukan sistem kekebalan tubuh. Mekanisme molekuler yang
tepat baik yang intrinsik pada sel punca itu sendiri atau melalui aksi faktor ekstrinsik yang
dengannya sel punca berperan pada sebuah garis keturunan tertentu tidak sepenuhnya ditentukan.
Namun, percobaan yang dilakukan pada tikus menunjukkan bahwa sel-sel eritroid berasal dari
progeni erythroid / megakaryocyte umum yang tidak berkembang tanpa adanya ekspresi faktor
transkripsi GATA-1 dan FOG-1 (tipe GATA-1). Berdasarkan garis pembentukan, progenitor
hematopoietik dan sel prekursor berada di bawah pengaruh regulasi faktor pertumbuhan dan
hormon. Untuk produksi sel darah merah, erythropoietin (EPO) adalah hormon pengatur yang
utama. EPO diperlukan untuk pemeliharaan sel progenitor erythroid yang berkomitmen bahwa,
bila tidak adanya hormon, kematian sel akan terprogram dengan sendiri (apoptosis). Proses
produksi sel darah merah yang diatur adalah erythropoiesis, dan elemen kuncinya diilustrasikan
pada Gambar. 77-1.

1
 Pada sumsum tulang, prekursor erikologi morfologis pertama yang dapat dikenali adalah
pronormoblas. Sel ini dapat mengalami 4-5 divisi sel, yang menghasilkan produksi 16-32 sel darah
merah yang matang. Dengan peningkatan produksi EPO, atau administrasi EPO sebagai obat,
jumlah sel progenitor awal diperkuat dan, pada gilirannya, akan meningkatan jumlah eritrosit.
Pengaturan produksi EPO itu sendiri berdasarkan oksigenasi jaringan.
Pada mamalia, Oksigen diangkut ke jaringan yang terikat dengan hemoglobin yang
terdapat dalam sel darah merah yang bersirkulasi. Sel darah merah yang matang berdiameter 8 μm,
berinti, berbentuk diskoid, dan sangat lentur untuk dapat melintasi mikrosirkulasi tanpa hambatan;
integritas membran dipertahankan oleh generasi intraseluler ATP. Produksi sel darah merah
normal menghasilkan penggantian setiap 0,8-1% per hari dari semua sel darah merah yang
bersirkulasi di dalam tubuh, karena rata-rata sel darah merah hidup 100–120 hari. Organ yang
bertanggung jawab untuk produksi sel darah merah disebut earitron. Eritron adalah organ dinamis
yang terdiri dari kumpulan sel prekursor erythroid sumsum yang berkembang cepat sejumlah besar
sel darah merah yang matangpun beredar pada sirkulasi. Ukuran massa sel darah merah
mencerminkan keseimbangan produksi dan penghancuran sel darah merah. Dasar fisiologis
produksi sel darah merah dan perusakan memberikan pemahaman tentang mekanisme yang dapat
menyebabkan anemia. Ukuran massa sel darah merah mencerminkan keseimbangan produksi dan
penghancuran sel darah merah. Dasar fisiologis produksi sel darah merah dan perusakan
memberikan pemahaman tentang mekanisme yang dapat menyebabkan anemia.
Regulator fisiologis produksi sel darah merah, hormon glikoprotein EPO, diproduksi dan
dirilis oleh sel-sel lapisan kapiler peritubulus di dalam ginjal. Sel-sel ini adalah sel-sel mirip epitel
yang sangat terspesialisasi. Sejumlah kecil EPO diproduksi oleh hepatosit. Stimulus fundamental
untuk produksi EPO adalah ketersediaan O2 untuk kebutuhan metabolik jaringan. Kunci untuk
regulasi gen EPO adalah faktor hypoxia-inducible (HIF) -1α. Dengan adanya O2, HIF-1α
dihidroksilasi pada prolin kunci, memungkinkan HIF-1α menjadi tersebar di mana-mana dan
terdegradasi melalui jalur protein. Jika O2 menjadi terbatas, langkah hidroksilasi penting ini tidak
terjadi, memungkinkan HIF-1α bermitra dengan protein lain, mentranslokasi ke nukleus, dan
meningkatkan ekspresi gen EPO.
Gangguan sirkulasi O2 ke ginjal dapat menyebabkan penurunan massa sel darah merah
(anemia), gangguan pemuatan O2 dari molekul hemoglobin atau hemoglobin O2 tinggi
(hipoksemia), atau, gangguan aliran darah ke ginjal (stenosis arteri ginjal ). EPO mengatur

2
produksi sel-sel darah merah sehari-hari, dan kadar hormon di sekitarnya dapat diukur dalam
plasma oleh immunoassays sensitif, nilai normal adalah 10–25 U/L. Ketika konsentrasi
hemoglobin turun di bawah 100–120 g / L (10–12 g / dL), kadar EPO plasma meningkat sebanding
dengan tingkat keparahan anemia (Gambar 77-2). Dalam sirkulasi, EPO memiliki waktu paruh
sekitar 6–9 jam. EPO bertindak dengan mengikat reseptor spesifik pada permukaan prekursor
erythroid sumsum, mendorong mereka untuk berkembang dan menjadi dewasa. Dengan stimulasi
EPO, produksi sel darah merah dapat meningkat empat hingga lima kali lipat dalam periode 1-2
minggu, tetapi hanya dengan adanya nutrisi yang cukup, terutama zat besi. Kapasitas fungsional
eritron, oleh karena itu, memerlukan produksi ginjal normal EPO, sumsum tulang erythroid yang
berfungsi, dan pasokan substrat yang cukup untuk sintesis hemoglobin. Suatu cacat pada salah satu
komponen kunci ini dapat menyebabkan anemia. Umumnya, anemia diakui di laboratorium ketika
kadar hemoglobin atau hematokrit pasien berkurang di bawah nilai yang diharapkan (kisaran
normal). Kemungkinan dan keparahan anemia didefinisikan berdasarkan penyimpangan
hemoglobin / hematokrit pasien dari nilai yang diharapkan untuk subyek normal usia dan jenis
kelamin yang cocok. Konsentrasi hemoglobin pada orang dewasa memiliki distribusi Gaussian.

3
 Nilai rata-rata hematokrit untuk pria dewasa adalah 47% (standar deviasi, ± 7%) dan
untuk wanita dewasa adalah 42% (± 5%). Setiap hematokrit tunggal atau nilai hemoglobin
membawa kemungkinan terjadinya suatu anemia. Jadi, hematokrit <39% pada laki-laki dewasa
atau <35% pada wanita dewasa hanya memiliki sekitar 25% kemungkinan menjadi normal. Nilai
hematokrit kurang bermanfaat dibandingkan kadar hemoglobin dalam menilai anemia karena
hematokrit dihitung terlebih dahulu daripada diukur secara langsung. Dugaan hemoglobin rendah
atau nilai hematokrit lebih mudah ditafsirkan jika nilai sebelumnya untuk pasien yang sama
dijadikan sebagai pembanding. World Health Organization (WHO) mendefinisikan anemia
sebagai tingkat hemoglobin <130 g / L(13 g / dL) pada pria dan <120 g / L (12 g / dL) pada wanita.
Unsur-unsur penting erythropoiesis, produksi EPO, zat besi, kapasitas proliferasi sumsum tulang,
dan pematangan prekursor sel darah merah digunakan untuk klasifikasi awal menilai adanya
anemia.

ANEMIA
GAMBARAN KLINIS ANEMIA
Tanda dan Gejala Anemia paling sering dikenali oleh tes laboratorium skrining bernilai
abnormal. Pasien datang dengan anemia yang lebih lanjut dan tanda-tanda serta gejala yang
menyertainya. Anemia akut disebabkan karena terjadi proses kehilangan darah atau hemolisis. Jika
kehilangan darah ringan, peningkatan pengiriman O2 dicapai melalui perubahan kurva disfungsi
O2-hemoglobin yang dimediasi oleh penurunan pH atau peningkatan CO2 (efek Bohr). Dengan
kehilangan darah akut, hipovolemia mendominasi gambaran klinis, dan kadar hematokrit dan
hemoglobin tidak mencerminkan volume darah yang hilang. Tanda-tanda ketidakstabilan
pembuluh darah muncul dengan kerugian akut 10–15% dari total volume darah. Pada pasien
seperti itu, masalahnya bukan anemia tetapi hipotensi dan penurunan perfusi organ. Ketika > 30%
volume darah hilang secara tiba-tiba, pasien tidak dapat mengkompensasi dengan mekanisme
kontraksi pembuluh darah dan perubahan dalam aliran darah regional. Pasien lebih memilih untuk
tetap terlentang dan akan menunjukkan hipotensi postural juga takikardia. Jika volume darah yang
hilang > 40% (yaitu,> 2 L pada orang dewasa dengan ukuran rata-rata), tanda-tanda syok
hipovolemik termasuk kebingungan, sesak napas, diaforesis, hipotensi, dan takikardia juga akan
muncul. Pasien tersebut memiliki defisit yang signifikan dalam perfusi organ vital dan
membutuhkan penggantian volume dengan segera.

4
 Pada hemolisis akut, tanda dan gejala bergantung dari mekanisme yang mengarah pada
penghancuran sel darah merah. Hemolisis intravaskuler dengan pelepasan hemoglobin bebas
disertai dengan nyeri punggung akut, hemoglobin bebas dalam plasma dan urin, juga gagal ginjal.
Gejala yang terkait dengan anemia yang lebih kronis atau progresif tergantung pada usia pasien
dan kecukupan suplai darah ke organ-organ penting. Gejala yang berhubungan dengan anemia
moderat termasuk kelelahan, kehilangan stamina, sesak napas, dan takikardia (terutama dengan
aktivitas fisik). Namun, karena mekanisme kompensasi intrinsik yang mengatur kurva disosiasi
O2-hemoglobin, onset anemia yang bertahap terutama pada pasien muda - mungkin tidak terkait
dengan tanda atau gejala sampai anemia berat (hemoglobin <70–80 g). / L [7-8 g / dL]). Ketika
anemia berkembang selama beberapa hari atau minggu, volume darah total normal menjadi sedikit
meningkat, dan perubahan dalam curah jantung dan aliran darah regional membantu
mengkompensasi hilangnya keseluruhan dalam kapasitas pembawa O2. Perubahan posisi kurva
disosiasi O2-hemoglobin untuk beberapa respon kompensasi terhadap anemia. Dengan anemia
kronis, kadar intraseluler 2,3-bifosfogliserat meningkat, menggeser kurva disosiasi ke kanan dan
memfasilitasi O2 unloading. Mekanisme kompensasi ini hanya dapat mempertahankan pengiriman
O2 jaringan normal dalam menghadapi defisit 20-30 g / L (2–3 g / dL) dalam konsentrasi
hemoglobin. Akhirnya, untuk perlindungan lebih lanjut pada pengiriman O2 ke organ vital dicapai
dengan mengalirkan darah dari organ-organ yang relatif kaya suplai darah, terutama ginjal, usus,
dan kulit.
Gangguan pada pengaliran darah tertentu umumnya terkait dengan anemia. Keadaan
inflamasi kronis (misalnya, infeksi, rheumatoid arthritis, kanker) berhubungan dengan anemia
ringan sampai sedang, sedangkan gangguan limfoproliferatif, seperti leukemia limfositik kronis
dan neoplasma sel B tertentu lainnya, mungkin berhubungan dengan hemolisis autoimun.

PENDEKATAN PADA PASIEN:

Anemia
Evaluasi pasien dengan anemia membutuhkan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang
teliti. Riwayat nutrisi yang berkaitan dengan obat-obatan atau asupan alkohol dan riwayat keluarga
anemia harus selalu dinilai. Latar belakang geografis tertentu dan asal-usul etnis dikaitkan dengan
peningkatan kemungkinan gangguan bawaan dari molekul hemoglobin atau metabolisme

5
perantara. Defisiensi Glucose-6- phosphate dehydrogenase (G6PD) dan hemoglobinopathies
tertentu terlihat lebih umum pada mereka yang berasal dari Timur Tengah atau Afrika, termasuk
orang Afrika-Amerika yang memiliki frekuensi tinggi defisiensi G6PD. Informasi lain yang
mungkin berguna termasuk paparan agen beracun tertentu atau obat-obatan dan gejala yang terkait
dengan gangguan lain yang umumnya terkait dengan anemia, gejala dan tanda-tandanya seperti
perdarahan, kelelahan, malaise, demam, penurunan berat badan, keringat malam, dan gejala
sistemik lainnya.
Petunjuk terjadinya anemia dapat ditemukan pada pemeriksaan fisik dengan temuan
infeksi, darah pada tinja, limfadenopati, splenomegali, atau petechiae. Splenomegali dan
limfadenopati menunjukkan penyakit limfoproliferatif yang mendasari, sedangkan petekie
menunjukkan disfungsi trombosit. Pengukuran laboratorium sebelumnya sangat membantu untuk
menentukan waktu onset.
Pada pasien anemia, pemeriksaan fisik dapat menunjukkan denyut jantung yang kuat,
denyut perifer kuat, dan murmur “aliran” sistolik. Kulit dan selaput lendir nampak pucat jika
hemoglobin <80-100 g / L (8-10 g / dL). Pada pemeriksaan fisik harus fokus pada area di mana
pembuluh darah dekat dengan permukaan seperti selaput lendir, dasa kuku, dan telapak tangan
yang pucat. Jika lipatan telapak tangan berwarna lebih terang daripada kulit di sekitarnya ketika
tangan hiperekstensi, tingkat hemoglobin biasanya <80 g / L (8 g / dL).

EVALUASI LABORATORIUM
Tabel 77-1 berisi daftar tes yang digunakan dalam pemeriksaan awal anemia. Hitung
darah lengkap rutin (CBC) diperlukan sebagai bagian dari evaluasi dan termasuk indeks
hemoglobin, hematokrit, dan sel darah merah: volume sel rata-rata (MCV) pada femtoliters, rerata
sel hemoglobin (MCH) dalam pikogram per sel, dan rerata konsentrasi hemoglobin per volume sel
darah merah (MCHC) dalam gram per liter (non-SI: gram per desiliter). Indeks sel darah merah
dihitung seperti yang ditunjukkan pada Tabel 77-2, dan variasi normal dalam hemoglobin dan
hematokrit dengan usia ditunjukkan pada Tabel 77-3. Sejumlah faktor fisiologis mempengaruhi
CBC, termasuk usia, jenis kelamin, kehamilan, merokok, dan ketinggian. Nilai hemoglobin normal
yang tinggi dapat terlihat pada pria dan wanita yang hidup di ketinggian atau merokok berat.
Peningkatan hemoglobin karena merokok mencerminkan kompensasi normal karena perpindahan
O2 oleh CO dalam mengikat hemoglobin. Informasi penting lainnya disediakan oleh jumlah

6
retikulosit dan pengukuran suplai zat besi termasuk besi serum, kapasitas pengikatan total zat besi
(TIBC; ukuran tidak langsung dari serum transferin), dan feritin serum. Perubahan yang ditandai
dalam indeks sel darah merah biasanya mencerminkan gangguan pematangan atau defisiensi besi.
Evaluasi yang hati-hati dari apusan darah perifer sangat penting, dan laboratorium sering
memberikan gambaran tentang kedua sel darah merah dan putih, jumlah sel darah putih yang
berbeda, dan jumlah trombosit. Pada pasien dengan anemia berat dan kelainan pada morfologi sel
darah merah dan / atau jumlah retikulosit yang rendah, aspirasi sumsum tulang atau biopsi dapat
membantu dalam diagnosis. Tes nilai lain dalam diagnosis anemia spesifik didiskusikan dalam bab
tentang keadaan penyakit tertentu. Komponen-komponen CBC juga membantu dalam klasifikasi
anemia. Mikrositosis terlihat oleh MCV yang lebih rendah dari normal (<80), sedangkan nilai-
nilai tinggi (> 100) mencerminkan makrositosis. MCH dan MCHC mencerminkan cacat pada
sintesis hemoglobin (hipokromia). Penghitung sel otomatis menggambarkan lebar distribusi
volume sel darah merah (RDW). MCV (mewakili puncak kurva distribusi) tidak sensitif terhadap
munculnya populasi kecil makrosit atau mikrosit.
Teknisi laboratorium yang berpengalaman akan mampu mengidentifikasi populasi kecil
sel besar atau kecil atau sel hipokromik sebelum indeks sel darah merah berubah. Apusan darah
perifer memberikan informasi penting tentang defek pada produksi sel darah merah. Sebagai
pelengkap dari indeks sel darah merah, apusan darah juga mengungkapkan variasi ukuran sel
(anisocytosis) dan bentuk (poikilocytosis). Derajat anisocytosis biasanya berkorelasi dengan
peningkatan RDW atau kisaran ukuran sel. Poikilocytosis menunjukkan adanya defek pada
pematangan prekursor sel darah merah di sumsum tulang atau fragmentasi sel darah merah yang
bersirkulasi. Apusan darah juga dapat mengungkapkan polychromasia — sel-sel merah yang
sedikit lebih besar dari warna normal dan keabu-abuan dalam warna Wright-Giemsa. Sel-sel ini
adalah retikulosit yang telah dibebaskan secara prematur dari sumsum tulang, dan warnanya
mewakili jumlah sisa dari RNA. Sel-sel ini muncul dalam sirkulasi sebagai respons terhadap
stimulasi EPO atau kerusakan arsitektur sumsum tulang (fibrosis, infiltrasi sumsum oleh sel-sel
ganas, dll) yang menghasilkan pelepasan teratur dari sumsum tulang. Munculnya sel-sel darah
merah berinti, tubuh Howell-Jolly, sel target, sel sabit, dan yang lain dapat memberikan petunjuk
untuk gangguan tertentu (Gambar 77-3 hingga 77-11).

7
8
Hitung Retikulosit.
Hitung retikulosit yang akurat adalah kunci untuk klasifikasi awal anemia. Retikulosit
adalah sel-sel darah merah yang baru dilepaskan dari sumsum tulang. Retikulosit diidentifikasi
dengan pewarnaan dengan pewarna supravital yang mengendap pada RNA (Gbr. 77-12). Endapan
ini muncul sebagai warna biru atau bintik belang-belang hitam dan dapat dihitung secara manual
atau, saat ini, oleh emisi fluoresen pewarna yang mengikat RNA. RNA residual ini dimetabolisme
selama 24-36 jam pertama dari rentang hidup retikulosit dalam sirkulasi. Biasanya, jumlah
retikulosit berkisar dari 1 hingga 2% dan mencerminkan penggantian harian 0,8-1,0% dari merah
yang beredar populasi sel. Jumlah retikulosit yang dikoreksi memberikan reliabel ukuran produksi
sel darah merah yang efektif. Dalam klasifikasi awal anemia, retikulosit pasien hitungan
dibandingkan dengan respon retikulosit yang diharapkan. Pada umumnya, jika respon EPO dan
sumsum eritroid menjadi moderat anemia [hemoglobin <100 g / L (10 g / dL)] utuh, produksi sel
darah merah akan meningkat menjadi dua hingga tiga kali nilai normal dalam 10 hari setelah
terjadinya anemia. Dalam menghadapi anemia yang sudah ada, respon retikulosit kurang dari dua
hingga tiga kali menunjukkan respon yang normal pada sumsum tulang yang tidak memadai.
Untuk menggunakan hitungan retikulosit untuk memperkirakan respon sumsum, dua hal perlu
dikoreksi. Koreksi pertama menyesuaikan retikulosit menghitung berdasarkan jumlah sel darah
merah yang bersirkulasi. Dengan anemia, persentase retikulosit dapat ditingkatkan sementara
angka absolut tidak berubah. Untuk mengoreksi efek ini, persentase retikulosit dikalikan dengan
rasio pasien hemoglobin atau hematokrit ke hemoglobin / hematokrit yang diharapkan.
Berdasarkan usia dan jenis kelamin pasien (Tabel 77-4). Perkiraan jumlah retikulosit
dikoreksi untuk anemia. Untuk mengubah jumlah retikulosit yang dikoreksi ke indeks produksi
sumsum, koreksi lebih lanjut diperlukan, tergantung pada apakah retikulosit yang beredar telah
dilepaskan dari sumsum secara prematur. Untuk koreksi kedua ini, apusan darah tepi diperiksa
untuk melihat apakah ada makrosit polychromatophilic.
Sel-sel ini, mewakili retikulosit yang dirilis secara prematur, disebut sebagai sel "shift",
dan hubungan antara tingkat pergeseran dan faktor koreksi pergeseran yang diperlukan
ditunjukkan dalam Gambar. 77-13. Koreksi ini diperlukan karena ini prematur sel yang dilepaskan
bertahan hidup sebagai retikulosit dalam sirkulasi selama> 1 hari, dengan demikian memberikan
estimasi produksi sel darah merah yang sangat tinggi. Jika polychromasia meningkat, jumlah
retikulosit sudah dikoreksi untuk anemia, harus dibagi lagi untuk memperhitungkan waktu

9
pematangan retikulosit berkepanjangan. Faktor koreksi kedua bervariasi dari 1 hingga 3 tergantung
pada tingkat keparahan anemia. Secara umum, koreksi 2 hanya digunakan. Koreksi yang tepat
adalah ditunjukkan pada Tabel 77-4. Jika sel polikromatofilik tidak terlihat pada hapusan darah,
koreksi kedua tidak diperlukan.

Saat ini, jumlah retikulosit untuk dikoreksi dua kali lipat dari indeks produksi retikulosit,
dan hal itu sebagai perkiraan produksi dari sumsum yang relatif normal. Dibanyak laboratorium
rumah sakit, jumlah retikulosit tidak dilaporkan hanya sebagai persentase tetapi juga dalam jumlah
absolut. Jika demikian, tidak ada koreksi untuk pengenceran diperlukan. Ringkasan dari sumsum

10
yang tepat tanggapan terhadap berbagai tingkat anemia ditunjukkan pada Tabel 77-5. Pelepasan
retikulosit prematur biasanya karena peningkatan Stimulasi EPO. Namun, jika integritas sumsum
tulang. Proses pelepasan hilang melalui infiltrasi tumor, fibrosis, atau lainnya gangguan,
munculnya sel-sel merah berinti atau polikromatofilik makrosit harus tetap menggunakan
retikulosit kedua koreksi. Koreksi pergeseran harus selalu diterapkan pada pasien dengan anemia
dan jumlah retikulosit yang sangat tinggi untuk diberikan indeks yang benar dari produksi sel darah
merah yang efektif. Penderita dengan anemia hemolitik kronik dapat meningkatkan produksi sel
darah merah sebanyak enam sampai tujuh kali lipat. Ukuran ini sendiri menegaskan fakta bahwa
pasien memiliki respons EPO yang tepat, biasanya berfungsi sumsum tulang, dan besi yang cukup
tersedia untuk bertemu tuntutan untuk pembentukan sel darah merah yang baru. Jika produksi
retikulosit indeks <2 dalam menghadapi anemia yang sudah ada, suatu defek pada proliferasi atau
pematangan sumsum eritroid harus ada.

11
Tes Pasokan dan Penyimpanan Besi
Pengukuran laboratorium mencerminkan ketersediaan zat besi untuk sintesis hemoglobin
termasuk besi serum, TIBC, dan persen saturasi transferin. Persentase saturasi transferin
diturunkan dengan membagi besi serum level (× 100) oleh TIBC. Besi serum normal berkisar dari
9 hingga 27 μmol / L (50–150 μg / dL), sedangkan TIBC normal adalah 54–64 μmol / L (300–360
μg / dL); rentang saturasi transferrin normal dari 25 hingga 50%. Variasi harian besi serum
mengarah ke variasi dalam persen saturasi transferin. Serum ferritin digunakan untuk
mengevaluasi total zat besi pada tubuh. Laki-laki dewasa memiliki serum kadar ferritin yang rata-
rata ∼100 μg / L, sesuai dengan produksi besi dari ∼1 g. Wanita dewasa memiliki tingkat feritin
serum yang lebih rendah, rata-rata 30 μg / L, mencerminkan kadar besi yang lebih rendah (∼300
mg). Tingkat ferritin serum 10-15 μg / L menunjukkan penipisan penyimpanan besi tubuh. Namun,
feritin juga merupakan reaktan fase akut dan, di hadapan akut atau peradangan kronis, dapat
meningkat beberapa kali lipat di atas tingkat baseline. Sebagai aturan, serum ferritin> 200 μg / L
berarti setidaknya ada beberapa besi di jaringan.

12
Pemeriksaan Sumsum Tulang
Sebuah aspirasi sumsum tulang dan smear atau biopsi jarum dapat berguna dalam
evaluasi beberapa pasien dengan anemia. Pada pasien dengan anemia hipoproliferatif dan normal
status besi, sumsum tulang diindikasikan. Pemeriksaan sumsum bisa mendiagnosis gangguan
sumsum primer seperti myelofibrosis, sel darah merah cacat maturasi, atau penyakit infiltratif
(Gambar 77-14 hingga 77-16). Kenaikan atau penurunan satu garis sel (myeloid vs erythroid)
dibandingkan dengan yang lain diperoleh dengan jumlah diferensial berinti sel-sel dalam smear
sumsum tulang (myeloid / erythroid [M / E] perbandingan). Seorang pasien dengan anemia
hipoproliferatif (lihat di bawah) dan indeks produksi retikulosit <2 akan menunjukkan rasio M / E
2 atau 3: 1. Sebaliknya, pasien dengan penyakit hemolitik dan produksi indeks> 3 akan memiliki
rasio M / E minimal 1: 1. Gangguan maturasi diidentifikasi dari perbedaan antara rasio M / E dan
indeks produksi retikulosit (lihat di bawah). Entah smear sumsum atau biopsi dapat diwarnai untuk
keberadaan toko besi atau besi mengembangkan sel darah merah. Besi penyimpanan dalam bentuk
ferritin atau hemosiderin. Pada sediaan sumsum tulang yang dipersiapkan dengan hati-hati, feritin
kecil butiran biasanya dapat dilihat di bawah perendaman minyak di 20-40% mengembangkan
erythroblasts. Sel-sel semacam itu disebut sideroblas.

13
PENGUKURAN LABORATORIUM LAINNYA
Tes laboratorium tambahan mungkin bermanfaat untuk menegaskan spesifik diagnosa. Untuk
detail tentang pengujian ini dan bagaimana penerapannya gangguan individu, lihat Bab. 126
hingga 130.

DEFINISI DAN KLASIFIKASI ANEMIA

Klasifikasi Awal Anemia.
Klasifikasi fungsional anemia memiliki tiga kategori utama yaitu (1) cacat produksi
sumsum (hipoproliferasi), (2) kerusakan pematangan sel darah merah (eritropoiesis yang tidak
efektif),dan (3) penurunan kelangsungan hidup sel darah merah (kehilangan darah / hemolisis).
Ada pada Gambar. 77-17. Anemia hipoproliferatif biasanya terlihat dengan indeks produksi
retikulosit yang rendah bersama-sama sedikit atau tidak ada perubahan dalam morfologi sel darah
merah (normocytic, normochromic anemia) (Bab 126). Gangguan pematangan biasanya memiliki
sedikit untuk indeks produksi retikulosit yang cukup tinggi yang disertai oleh makrositik (Bab
128) atau mikrositik (Bab 126.127) indeks sel darah merah. Peningkatan destruksi sel darah merah
sekunder hemolisis menghasilkan peningkatan indeks produksi retikulosit untuk setidaknya tiga
kali normal (Bab. 129), asalkan cukup zat besi tersedia. Anemia hemoragik biasanya tidak
menghasilkan produksi indeks lebih dari 2,0-2,5 kali normal karena keterbatasan ditempatkan pada
perluasan sumsum erythroid dengan ketersediaan zat besi. Di titik cabang pertama dari klasifikasi
anemia, retikulosit indeks produksi> 2,5 menunjukkan bahwa hemolisis kemungkinan besar
terjadi. Indeks produksi retikulosit <2 menunjukkan hipoproliferatif anemia atau gangguan
pematangan. Dua kemungkinan terakhir bisa sering dibedakan oleh indeks sel darah merah,
dengan pemeriksaan apus darah perifer, atau dengan pemeriksaan sumsum tulang belakang. Jika
sel darah merah indeks normal, anemia hampir pasti hipoproliferatif di alam. Gangguan maturasi
ditandai dengan merah yang tidak efektif produksi sel dan indeks produksi retikulosit yang rendah.
Merah aneh bentuk sel - makrosit atau mikrosit hipokromik - terlihat pada apus darah perifer.
Dengan anemia hipoproliferatif, tidak ada eritroid. hiperplasia dicatat di sumsum, sedangkan
pasien dengan tidak efektif produksi sel darah merah memiliki hiperplasia erythroid dan rasio M /
E <1: 1.

14
Anemia Hipoproliferatif.
Setidaknya 75% dari semua kasus anemia adalah hipoproliferatif di alam. Anemia
hipoproliferatif mencerminkan absolut atau kegagalan sumsum relatif di mana sumsum eritroid
tidak berkembang biak dengan tepat untuk tingkat anemia. Sebagian besar dari Anemia
hipoproliferatif disebabkan oleh defisiensi besi ringan sampai sedang atau peradangan. Anemia
hipoproliferatif dapat terjadi akibat sumsum tulang kerusakan, kekurangan zat besi, atau stimulasi
EPO yang tidak memadai. Yang terakhir mungkin mencerminkan gangguan fungsi ginjal,
penekanan produksi EPO oleh sitokin inflamasi seperti interleukin 1, atau mengurangi kebutuhan
jaringan untuk O2 dari penyakit metabolik seperti hipotiroidisme. Hanya sesekali adalah sumsum
yang tidak dapat menghasilkan sel darah merah pada tingkat normal, dan ini paling prevalen pada
pasien dengan gagal ginjal. Dengan diabetes melitus atau myeloma, defisiensi EPO mungkin lebih
jelas daripada yang seharusnya diprediksi oleh tingkat insufisiensi ginjal. Secara umum,
hipoproliferatif Anemia ditandai oleh normocytic, normochromic red Sel-sel, meskipun
mikrositik, sel-sel hipokromik dapat diamati dengan defisiensi besi ringan atau penyakit radang
kronis yang sudah berlangsung lama. Tes laboratorium utama dalam membedakan antara berbagai
bentuk anemia hipoproliferatif termasuk besi serum dan pengikatan zat besi kapasitas, evaluasi
fungsi ginjal dan tiroid, biopsi sumsum tulang atau aspirasi untuk mendeteksi kerusakan sumsum
atau penyakit infiltratif, dan serum feritin untuk menilai toko besi. Noda besi dari sumsum akan
menentukan pola distribusi besi. Pasien dengan anemia peradangan akut atau kronis menunjukkan
pola serum yang khas besi (rendah), TIBC (normal atau rendah), persen saturasi transferin
(rendah), dan serum ferritin (normal atau tinggi). Perubahan-perubahan dalam nilai-nilai besi
adalah dibawa oleh hepcidin, hormon pengatur besi yang dihasilkan oleh hati dan meningkat pada
peradangan (Bab. 126). Sebuah pola yang berbeda dari hasil dicatat dalam defisiensi besi ringan
sampai sedang (besi serum rendah, TIBC tinggi, saturasi transferin persen rendah, rendah serum
ferritin) (Bab 126). Kerusakan sumsum oleh obat-obatan, infiltratif penyakit seperti leukemia atau
limfoma, atau aplasia sumsum didiagnosis dari darah perifer dan morfologi sumsum tulang.
Dengan infiltratif penyakit atau fibrosis, diperlukan biopsi sumsum.

Gangguan Maturasi
Adanya anemia dengan tidak tepat indeks produksi retikulosit rendah, makro atau mikrositosis
BTA, dan indeks sel darah merah yang abnormal menunjukkan gangguan pematangan. Gangguan

15
maturasi dibagi menjadi dua kategori: pematangan nuklir cacat, terkait dengan macrocytosis, dan
pematangan sitoplasma cacat, terkait dengan mikrositosis dan hipokromia biasanya dari cacat
dalam sintesis hemoglobin. Retikulosit yang rendah tidak tepat indeks produksi merupakan
cerminan dari eritropoiesis yang tidak efektif yang dihasilkan dari kehancuran dalam sumsum
berkembang erythroblasts. Pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan hiperplasia erythroid. Cacat
pematangan nuklir hasil dari vitamin B12 atau asam folat defisiensi, kerusakan obat, atau
myelodysplasia. Obat-obatan yang mengganggu sintesis DNA seluler, seperti metotreksat atau
agen alkilasi, bisa menghasilkan cacat pematangan nuklir. Alkohol, sendiri, juga mampu
menghasilkan macrocytosis dan tingkat anemia yang bervariasi, tetapi ini biasanya berhubungan
dengan defisiensi asam folat. Pengukuran folat asam dan vitamin B12 sangat penting tidak hanya
dalam mengidentifikasi yang spesifik kekurangan vitamin tetapi juga karena mereka
mencerminkan patogenetik yang berbeda mekanisme (Bab 128).
Defek pematangan sitoplasma terjadi akibat defisiensi besi yang parah atau kelainan
dalam sintesis globin atau heme. Kekurangan besi menempati posisi yang tidak biasa dalam
klasifikasi anemia. Jika irondeficiency anemia ringan sampai sedang, proliferasi sumsum eritroid
tumpul dan anemia diklasifikasikan sebagai hipoproliferatif. Namun, jika anemia parah dan
berkepanjangan, sumsum erythroid akan menjadi hiperplastik meskipun pasokan zat besi yang
tidak memadai, dan anemia akan diklasifikasikan sebagai eritropoiesis yang tidak efektif dengan
pematangan sitoplasma cacat. Dalam kedua kasus, produksi retikulosit yang rendah tidak tepat
indeks, mikrositosis, dan pola klasik dari nilai-nilai besi diagnosis jelas dan mudah membedakan
defisiensi besi dari yang lain cacat pematangan sitoplasma seperti thalassemia. Cacat disintesis
heme, berbeda dengan sintesis globin, kurang umum dan dapat diperoleh atau diwariskan (Bab.
430). Kelainan yang didapat adalah biasanya berhubungan dengan myelodysplasia, dapat
menyebabkan makro atau anemia mikrositik, dan sering dikaitkan dengan mitokondria pemuatan
besi. Dalam kasus ini, besi diambil oleh mitokondria sel erythroid yang berkembang tetapi tidak
dimasukkan ke dalam heme. Itu mitokondria berlapis besi mengelilingi nukleus eritroid sel,
membentuk cincin. Berdasarkan temuan khas yang disebut cincin sideroblas pada noda besi
sumsum, pasien didiagnosis memiliki anemia sideroblastik — hampir selalu mencerminkan
myelodysplasia. Sekali lagi, studi tentang parameter zat besi sangat membantu dalam diagnosis
banding dari pasien-pasien ini.

16
Kehilangan Darah / Anemia Hemolitik
Berbeda dengan anemi terkait dengan indeks produksi retikulosit yang rendah, hemolisis
terkait dengan indeks produksi sel merah ≥2,5 kali normal. Yang dirangsang eritropoiesis
tercermin dalam apusan darah oleh penampilan peningkatan jumlah makrosit polikromatofilik.
Sumsum pemeriksaan jarang diindikasikan jika indeks produksi retikulosit meningkat dengan
tepat. Indeks sel darah merah biasanya bersifat normositik atau sedikit makrositik, yang
mencerminkan peningkatan jumlah retikulosit. Kehilangan darah akut tidak berhubungan dengan
peningkatan produksi retikulosit indeks karena waktu yang dibutuhkan untuk meningkatkan
produksi EPO dan, kemudian, proliferasi sumsum. Kehilangan darah subakut mungkin dikaitkan
dengan retikulositosis sederhana. Anemia karena darah kronis Kehilangan lebih sering terjadi
sebagai kekurangan zat besi daripada dengan gambar peningkatan produksi sel darah merah.
Evaluasi anemia kehilangan darah biasanya tidak sulit. Paling masalah timbul ketika
seorang pasien datang dengan peningkatan produksi sel darah merah indeks dari episode
kehilangan darah akut yang tidak dikenali. Penyebab anemia dan peningkatan produksi sel darah
merah mungkin tidak jelas. Konfirmasi kondisi pemulihan mungkin diperlukan pengamatan
selama periode 2–3 minggu, selama hemoglobin konsentrasi akan meningkat dan indeks produksi
retikulosit jatuh (Bab 129). Penyakit hemolitik, sementara dramatis, adalah salah satu yang paling
umum bentuk-bentuk anemia. Kemampuan untuk mempertahankan produksi retikulosit yang
tinggi indeks mencerminkan kemampuan sumsum eritroid untuk mengkompensasi hemolisis dan,
dalam kasus hemolisis ekstravaskular, yang efisien daur ulang zat besi dari sel-sel merah yang
hancur untuk mendukung produksi sel darah merah. Dengan hemolisis intravaskular, seperti
paroksismal nokturnal hemoglobinuria, hilangnya zat besi dapat membatasi respon sumsum. Itu
tingkat respons tergantung pada tingkat keparahan anemia dan sifatnya dari proses penyakit yang
mendasarinya.

Hemoglobinopathies
Seperti penyakit sel sabit dan thalassemia, menyajikan gambar campuran. Indeks
retikulosit mungkin tinggi tetapi tidak tepat rendah untuk tingkat hiperplasia erythroid sumsum
(Bab 127). Anemia hemolitik hadir dengan cara yang berbeda. Beberapa muncul tiba-tiba sebagai
akut, self-limited episode hemolisis intravascular atau ekstravascular, pola presentasi yang sering
terlihat pada pasien dengan autoimun hemolisis atau dengan cacat bawaan jalur Embden-Meyerhof

17
atau jalur reduktase glutathione. Pasien dengan kelainan bawaan dari molekul hemoglobin atau
membran sel merah umumnya memiliki seumur hidup riwayat klinis khas dari proses penyakit.
Mereka yang kronis penyakit hemolitik, seperti sferositosis herediter, mungkin benar-benar ada
tidak dengan anemia tetapi dengan komplikasi yang berasal dari yang berkepanjangan peningkatan
destruksi sel darah merah seperti batu bilirubin simptomatis atau splenomegali. Pasien dengan
hemolisis kronis juga rentan untuk krisis aplastik jika proses infeksi mengganggu produksi sel
darah merah. Diagnosis banding dari kejadian hemolitik akut atau kronis membutuhkan integrasi
sejarah keluarga secara hati-hati, pola klinis presentasi, dan — apakah penyakit itu bawaan atau
didapat—pemeriksaan hati-hati terhadap apus darah perifer. Diagnosis yang tepat mungkin
memerlukan tes laboratorium yang lebih khusus, seperti hemoglobin elektroforesis atau layar
untuk enzim sel darah merah. Mengakuisisi cacat pada kelangsungan hidup sel merah sering
diperantarai secara imunologik dan membutuhkan tes antiglobulin langsung atau tidak langsung
atau titer aglutinin dingin untuk dideteksi kehadiran antibodi hemolitik atau sel merah yang
dimediasi komplemen kehancuran (Bab 129).

PENATALAKSANAAN ANEMIA
Prinsip utama adalah memulai pengobatan ringan sampai sedang anemia hanya ketika
diagnosis spesifik dibuat. Jarang, di pengaturan akut, anemia mungkin begitu parah sehingga
transfusi sel darah merah diperlukan sebelum diagnosis spesifik tersedia. Apakah itu anemia
adalah onset akut atau bertahap, pemilihan yang tepat pengobatan ditentukan oleh penyebab yang
terdokumentasi dari anemia. Seringkali, penyebab anemia adalah multifaktorial. Misalnya, pasien
dengan rheumatoid arthritis parah yang telah menggunakan antiinflamasi obat-obatan mungkin
memiliki anemia hipoproliferatif yang terkait dengan peradangan kronis serta kehilangan darah
kronis yang terkait dengan perdarahan gastrointestinal intermiten. Dalam setiap keadaan, penting
untuk mengevaluasi status zat besi pasien sepenuhnya sebelum dan selama perawatan anemia apa
pun. Transfusi dibahas dalam Chap. 138e; terapi besi dibahas dalam Chap. 126; pengobatan
anemia megaloblastik dibahas dalam Chap. 128; pengobatan entitas lain dibahas di bab masing-
masing (sabit anemia sel, Chap. 127; anemia hemolitik, Chap. 129; aplastik anemia dan
myelodysplasia, Chap. 130). Pilihan terapeutik untuk pengobatan anemi telah berkembang secara
dramatis selama 30 tahun terakhir. Terapi komponen darah tersedia dan aman. Recombinant EPO
sebagai tambahan untuk anemia manajemen telah mengubah kehidupan pasien dengan kronis

18
gagal ginjal pada dialisis dan mengurangi kebutuhan transfusi dari anemia pasien kanker yang
menerima kemoterapi. Akhirnya, pasien dengan gangguan warisan sintesis globin atau mutasi
dalam globinogen, seperti penyakit sel sabit, mungkin mendapat manfaat dari keberhasilan
pengenalan terapi genetik yang ditargetkan (Bab. 91e).

19
POLYCYTHEMIA
Polycythemia didefinisikan sebagai peningkatan hemoglobin di atas normal.
Peningkatan ini mungkin nyata atau hanya nyata karena penurunan dalam volume plasma (tiruan
atau polycythemia relatif). Syarat erythrocytosis dapat digunakan secara bergantian dengan
polycythemia, tetapi beberapa menarik perbedaan antara mereka: erythrocytosis menyiratkan
dokumentasipeningkatan massa sel darah merah, sedangkan polycythemia mengacu pada setiap
peningkatan sel darah merah. Seringkali pasien dengan polycythemia terdeteksi melalui temuan
insidental dari peningkatan hemoglobin atau hematokrit tingkat. Kekhawatiran bahwa kadar
hemoglobin mungkin tinggi tidak normal biasanya dipicu pada 170 g / L (17 g / dL) untuk pria
dan 150 g / L (15 g / dL) untuk wanita. Hematokrit> 50% pada pria atau> 45% pada wanita
abnormal. Hematocrits> 60% pada pria dan> 55% pada wanita hampir selalu terkait dengan massa
sel darah merah yang meningkat. Mengingat bahwa mesin yang menguantifikasi parameter sel
darah merah sebenarnya mengukur hemoglobin konsentrasi dan menghitung hematokrit, kadar
hemoglobin mungkin indeks yang lebih baik.
Fitur dari riwayat klinis yang berguna dalam diagnosis diferensial termasuk riwayat
merokok; saat ini hidup di dataran tinggi; atau sebuah sejarah penyakit jantung bawaan, sleep
apnea, atau penyakit paru-paru kronis. Pasien dengan polycythemia mungkin asimtomatik atau
pengalaman gejala yang terkait dengan massa sel darah merah yang meningkat atau yang
mendasarinya proses penyakit yang mengarah pada peningkatan massa sel darah merah. Yang
dominan gejala dari peningkatan massa sel merah terkait dengan hiperviskositas dan trombosis
(baik vena maupun arteri), karena viskositas darah meningkat secara logaritmik pada hematokrit>
55%. Berbagai manifestasi dari iskemia digital ke sindrom Budd-Chiari dengan vena hepatika
trombosis. Thrombosis pembuluh perut sangat umum. Gejala neurologis seperti vertigo, tinnitus,
sakit kepala, dan visual gangguan dapat terjadi. Hipertensi sering hadir. Pasien dengan
polycythemia vera mungkin memiliki pruritus aquagenik dan gejala terkait untuk
hepatosplenomegali. Pasien mungkin memiliki memar yang mudah, epistaksis, atau pendarahan
dari saluran pencernaan. Penyakit ulkus peptikum sering terjadi. Pasien dengan hipoksemia dapat
mengembangkan sianosis pada pengerahan minimal atau mengalami sakit kepala, gangguan
ketajaman mental, dan kelelahan. Pemeriksaan fisik biasanya menunjukkan kulit kemerahan.
Splenomegali mendukung polycythemia vera sebagai diagnosis (Bab. 131).

20
Adanya sianosis atau bukti dari pirau kanan-ke-kiri menunjukkan penyakit jantung bawaan yang
muncul pada orang dewasa, terutama tetralogi sindrom Fallot atau Eisenmenger (Bab. 236).
Meningkatnya darah viskositas meningkatkan tekanan arteri pulmonalis; hipoksemia dapat
menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah pulmonal. Bersama-sama, faktor-faktor ini
bisa menghasilkan cor pulmonale. Polycythemia bisa menjadi palsu (terkait dengan penurunan
plasma volume; Sindrom Gaisbock), primer, atau sekunder. Penyebab sekunder semuanya terkait
dengan peningkatan tingkat EPO:baik yang disesuaikan secara fisiologis sesuai elevasi
berdasarkan jaringan hipoksia (penyakit paru-paru, ketinggian tinggi, keracunan CO, afinitas
tinggi hemoglobinopathy) atau overproduksi abnormal (kista ginjal, ginjal stenosis arteri, tumor
dengan produksi EPO ektopik). Keluarga yang langka bentuk polycythemia dikaitkan dengan
tingkat EPO normal tetapi hiperresponsif Reseptor EPO karena mutasi

PENDEKATAN KE PASIEN:
Polycythemia
Seperti ditunjukkan pada Gambar. 77-18, langkah pertama adalah untuk
mendokumentasikan kehadiran massa sel darah merah yang meningkat menggunakan prinsip
pengenceran isotop oleh administrasi 51Cr berlabel sel darah merah autologous kepada pasien dan
pengambilan sampel radioaktivitas darah selama 2 jam. Jika sel darah merah massa normal (<36
mL / kg pada pria, <32 mL / kg pada wanita), yang pasien memiliki polisitemia pingsan atau relatif.
Jika massa sel darah merah meningkat (> 36 mL / kg pada pria,> 32 mL / kg pada wanita), EPO
serum tingkat harus diukur. Jika tingkat EPO rendah atau tidak terukur, pasien kemungkinan besar
menderita polycythemia vera. Mutasi di JAK2 (Val617Phe), anggota kunci dari pensinyalan
intraseluler sitokin jalur, dapat ditemukan pada 90-95% pasien dengan polycythemia vera. Banyak
dari mereka yang tidak memiliki mutasi JAK2 khusus ini mutasi dalam ekson 12. Sebagai masalah
praktis, beberapa pusat menilai merah massa sel dalam pengaturan hematokrit meningkat.
Pemeriksaan singkat adalah untuk mengukur tingkat EPO, periksa mutasi JAK2, dan lakukan
ultrasound perut untuk menilai ukuran limpa. Tes yang mendukung diagnosis polycythemia vera
termasuk peningkatan sel darah putih menghitung, meningkatkan jumlah basofil absolut, dan
trombositosis. Jika kadar EPO serum meningkat, seseorang perlu membedakan apakah elevasi
merupakan respons fisiologis terhadap hipoksia atau terkait untuk produksi EPO otonom. Pasien
dengan O2 arteri rendah saturasi (<92%) harus dievaluasi lebih lanjut untuk kehadiran penyakit

21
jantung atau paru-paru, jika mereka tidak hidup di ketinggian. Pasien dengan saturasi O2 normal
yang perokok mungkin memiliki EPO tinggi tingkat karena perpindahan CO dari O2. Jika
carboxyhemoglobin Level (COHb) tinggi, diagnosisnya adalah “polycythemia perokok”. Pasien
seperti itu harus didesak untuk berhenti merokok. Mereka yang tidak bisa berhenti merokok
membutuhkan proses mengeluarkan darah untuk mengontrol polycythemia mereka. Pasien dengan
saturasi O2 normal yang tidak merokok juga memilikinya hemoglobin abnormal yang tidak
memberikan O2 ke jaringan (dievaluasi dengan menemukan peningkatan afinitas O2-hemoglobin)
atau memiliki sumber produksi EPO yang tidak merespon normal penghambatan umpan balik.
Pemeriksaan lebih lanjut didikte oleh diferensial diagnosis neoplasma penghasil EPO. Hepatoma,
leiomioma uterus, dan kanker ginjal atau kista semuanya dapat dideteksi dengan abdominopelvic
computed tomography scan. Hemangioma serebelum dapat menghasilkan EPO, tetapi mereka
hadir dengan neurologic lokalisasi.

22