22

BAB III
METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Jenis Penelitian ini adalah observasional dengan metode pengukuran kohort
yang bersifat prospektif

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUP Haji Adam Malik Medan dan waktu penelitian
dimulai sejak bulan November 2016 – Februari 2017, atau hingga jumlah sampel
terpenuhi

3.1 Subyek Penelitian

Pasien di RSUP Haji Adam Malik Medan yang dirawat dengan diagnosis
primer gagal jantung yang memenuhi kriteria penelitian

3.4 Besar Sampel

Untuk menetapkan besar sampel penelitan dapat digunakan rumus:

n=

Dimana :
n = Jumlah subjek
Zα = Kesalahan tipe I =5%=1.96
Z = Kesalahan tipe II =10%= 0.842
Pa – P0 = Beda proporsi yang bermakna ditetapkan sebesar = 0,2
P0 = Probabilitas mortalitas pada pasien gagal jantung dalam 90 hari
 15 % = 0,15
Pa = Perkiraan proporsi gagal jantung yang diteliti = 0,35
Sen = Sensitivitas yang diharapkan = 90% = 0,9
Maka dibutuhkan jumlah sampel minimal 30 orang pada penelitian ini.

Universitas Sumatera Utara

 23

3.5 Kriteria Inklusi dan Ekslusi

3.5.1 Inklusi
1. Pasien yang dirawat inap di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan diagnosis
primer gagal jantung
2. Pasien dengan usia 18 tahun keatas baik pria maupun wanita
3. Subjek menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut serta dalam
penelitian secara sukarela dan tertulis (informed concent) untuk menjalani
pemeriksaan

3.5.2 Eksklusi
1. Kadar hs-CRP > 10 mg/L
2. Penderita sindroma koroner akut
3. Penyakit hati kronis, gagal ginjal kronis, penyakit keganasan, penyakit
kolagen sistemik
4. Riwayat trauma, operasi, luka bakar
5. Mendapat obat yang menurunkan kadar hsCRP seperti statin dan steroid lebih
dari 1 bulan terakhir sebelum dilakukan penelitian

3.6 Cara Kerja

3.6.1 Metode Pengambilan Sampel
1. Terhadap sejumlah subjek dilakukan penjelasan dan diminta memberikan
persetujuan tertulis (informed consent) untuk mengikuti penelitian.
2. Dilakukan pengambilan data meliputi nama, umur, jenis kelamin, nomor
rekam medis, alamat, nomor telepon, dilakukan anamnese, pemeriksaan fisik,
pemeriksaan penunjang meliputi pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan
imaging untuk menegakkan diagnosa gagal jantung.
3. Dilakukan pengambilan sampel darah untuk hsCRP. Peneliti mengambil
semua subjek yang memenuhi kriteria penelitian.
4. Selanjutnya pasien di follow-up selama 90 hari dari pemeriksaan awal.
Informasi kondisi pasien diperoleh berdasarkan pertemuan langsung dengan
pasien, ataupun dengan cara berkomunikasi via telepon dengan pasien atau
keluarga.

Universitas Sumatera Utara

 24

3.6.2 Pengambilan Sampel Darah

Pengambilan sampel darah dilakukan di laboratorium Patologi Klinik RSUP
H. Adam Malik Medan. Sampel darah diambil dari arteri femoralis dengan
terlebih dahulu dilakukan tindakan anti septik dengan alkohol 70% dan dibiarkan
kering. Pengambilan darah sebanyak 10 cc dilakukan dengan menggunakan
disposable syringe 10 cc. Darah sebanyak 10 cc dengan antikoagulan EDTA
untuk pemeriksaan darah lengkap, fungsi ginjal dan elektrolit. Pada saat
pengambilan darah, pasien dalam posisi terlentang.
Serum kemudian diperiksa dengan metode latex particle-enhanced
Immunoturbidimetric dengan menggunakan alat Rosche/Hitachi 902 Automatic
Analyzer.

3.6.3 Pemeriksaan Ekokardiografi

Pemeriksaan ekokardiografi dengan menggunakan mesin EUB5500 Hitachi
dengan transduser 4-2 MHz.
Penilaian fungsi sistolik dengan penentuan fraksi ejeksi (EF) ventrikel kiri
secara M-mode (cara Teichholz), metode Simpson’s (bila ada hipokinetik).
Penilaian fungsi diastolik dilakukan dengan meletakkan transducer pulsed waved
pada daun katup mitral (velositas aliran transmitral). Bila hasil kurang
memuaskan/meragukan dilakukan pemeriksaan velositas aliran vena pulmonalis
(sampel volume 1-2 cm arah vena pulmonalis). Parameter yang dinilai meliputi: a.
Waktu relaksasi interventrikuler (IVRT), b. Aliran transmitral yaitu: velositas awal
(E) dan atrial (A), rasio E/A, waktu deselrasi (DT), durasi gelombang A (MVa); dan
c. Velositas vena pulmonalis yaitu: sistolik (S), diastolik (D), rasio S/D, aliran balik
sistolik atrium (PVa), durasi PVa dan perbedaan antara durasi PVa/ MVa. Disfungsi
diastolik dibagi dalam 3 bentuk yaitu: 1) relakasi abnormal, 2) pseudonormal, 3)
restriktif. Bentuk abnormal relaksasi bila E/A < 1, DT > 240 msec atau IVRT > 110
msec. Bentuk pseudonormal bila E/A diantara 1 dan 2, DT normal (160-240 msec),
Pva > MVa, disertai dilatasi ventrikel kiri ataupun atrium kiri. Bentuk restriktif bila
E/A > 2, DT memendek (< 150 msec) atau IVRT memendek (< 60 msec)

Universitas Sumatera Utara

 25

3.7 Defenisi Operasional

3.7.1 Gagal jantung
Adanya tanda dan gejala dari gagal jantung pada dapat ditegakkan melalui
kriteria Framingham dan tidak termasuk kedalam kriteria syok kardiogenik atau
krisis hipertensi.

3.7.2 hsCRP
hsCRP adalah high sensitivity C Reactive Protein, suatu protein fase akut
yang meningkat sebagai respon terhadap injuri, infeksi dan aktivasi inflamasi
lainnya.

3.7.3 Fraksi Ejeksi

Fraksi ejeksi adalah fraksi darah yang dipompakan oleh ventrikel jantung di
setiap denyut jantung. Nilai Fraksi ejeksi <40% menandakan disfungsi dari
sistolik

3.7.4 Usia
Usia berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan satuan
hasil berupa tahun.

3.7.5 NYHA III

Pasien yang mengalami gejala dan tanda dari gagal jantung saat melakukan
aktivitas fisik ringan sehingga terdapat keterbatasan melakukan aktivitas fisik.

3.7.6 NYHA IV
Pasien yang mengalami gejala dan tanda dari gagal jantung meskipun saat
sedang istirahat sehinga tidak dapat melakukan aktifitas seperti biasa.

3.7.7 Jenis Kelamin

Berdasarkan yang tertera di KTP dengan hasil laki – laki atau perempuan

Universitas Sumatera Utara

 26

3.8 Analisa Data

1. Dilakukan uji normalitas menggunakan uji Shapiro-wilk.
2. Untuk melihat perbedaan rerata variabel antara kelompok yang hidup dan
meninggal digunakan uji T independen jika berdistribusi normal dan jika
sebaliknya digunakan uji Mann-Whitney.
3. Untuk melihat hubungan komparatif variabel independen yang bersifat
kategorik digunakan uji chi square
4. Menggunakan Uji Diagnostik pada tabel 3.1.Dan dilakukan uji Kurva ROC
(Receiving Operating Characteristic) untuk mendapatkan nilai AUC (Area
Under Curve) pada uji diagnostik gambar 4.2. Hasil p <0.05 dianggap
signifikan, dan menggunakan program SPSS v.20.

Tabel 3.1 Perhitungan Uji Diagnostik

Kematian 90 Hari
hsCRP Positif Negatif
>x True Positive (TP) False Positive
a (FP)
b
<x False Negatifve True Negative
(FN) (TN)
c d
Sensitivity = Spesifisitas =

5. Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS dengan batas
kemaknaan <0.05 dinyatakan signifikan.
6. Pengolahan data dilakukan dengan program komputer

3.9 Ethical Clearance dan Informed Consent

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditandatangani oleh Prof. Dr. Sutomo
Kasiman, Sp.PD, Sp.JP (K) dengan nomor 13/KOMET/FK USU/2016.
Informed consent diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia
untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud
dan tujuan penelitian ini.

Universitas Sumatera Utara

 27

3.10 Kerangka Operasional

Pasien Gagal Jantung Kronis yang dirawat Inap

Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi

 Pasien rawat inap di
 Kadar hs-CRP > 10 mg/L
dengan diagnosis
 Penderita sindroma koroner akut
primer gagal jantung
 Penyakit hati kronis, gagal ginjal kronis,
 Pasien dengan usia
penyakit keganasan, penyakit kolagen sistemik
18 tahun keatas baik
pria maupun wanita  Riwayat trauma, operasi, luka bakar
 Mendapat obat yang menurunkan kadar hsCRP

hsCRP

Mortalitas 90 Hari

Analisa Statistik

Gambar 3.1 Kerangka Operasional

Universitas Sumatera Utara

 28

BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Penelitian

4.1.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian
Penelitian ini dilakukan di ruang rawat inap Penyakit Dalam RSUP Haji
Adam Malik Medan mulai November 2016 dengan jumlah sampel sebanyak 39
orang yang telah memenuhi kriteria inklusi sehingga dapat diikutkan dalam
penelitian. Seluruh subyek penelitian kemudian di follow-up selama 90 hari dari
pemeriksaan awal. Jumlah total subyek penelitian adalah 39 orang, 9 orang
subyek meninggal selama masa follow-up 90 hari.

Tabel 4. 1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian

Karakteristik Total Meninggal Hidup p
(n = 39) (n = 9) (n = 30)
Demografi
Jenis Kelamin
Laki – laki, n (%) 27 (69.2) 6 (66.7) 21 (70) 0,849
Perempuan, n (%) 12 (30.8) 3 (33.3) 9 (30)
Umur, rerata (SB),tahun 54.46 64.11 (9.57) 51.56 (13.69) 0.015
(13.82)
Klasifikasi NYHA
Kelas III 31 (79.5) 5 (55.6) 26 (86.7) 0.043
Kelas IV 8 (20.5) 4 (44.4) 4 (13.3)
Data Klinis dan
Laboratorium
Tekanan darah sistolik 130 (15.38) 135.55 128.33 0.184
(14.24) (15.55)
Tekanan darah diastolik 74.61 (9.41) 77.77 (10.92) 73.66 (8.89) 0.279
Hs-CRP 2.77 (2.00) 4.90 (1.68) 2.13 (1.62) 0.001
Ekokardiografi
Fraksi ejeksi, rerata (SB),% 49 (13.46) 37.88 (4.34) 52 (13) 0.001

Subyek berjenis kelamin laki-laki dominan di kedua kelompok studi,

sebanyak 21 orang (70 %) pada kelompok yang hidup dan 6 orang (66.7 %) pada
kelompok yang meninggal. Berdasarkan kapasitas fungsional, mayoritas pasien
masuk dalam kelompok dengan kapasitas fungsional NYHA III. Rerata umur
secara signifikan berbeda pada kelompok subyek yang meninggal dibandingkan
subyek yang hidup (p < 0,05).

Universitas Sumatera Utara

 29

Pada data klinis, tidak dijumpai perbedaan rerata tekanan darah sistolik dan
tekanan darah diastolik di kedua kelompok studi.
Dengan uji Mann-Whitney diperoleh nilai p < 0,05 maka dapat disimpulkan
bahwa dijumpai perbedaan bermakna antara hsCRP kelompok yang meninggal dan
hsCRP kelompok yang hidup (Tabel 4. 1).
Dari hasil pemeriksaan ekokardiografi didapatkan perbedaan bermakna fraksi
ejeksi antara kelompok yang meninggal dan yang hidup.

Gambar 4.1 Grafik Boxplot Perbedaan Nilai hsCRP Kelompok Subyek yang
Hidup dan Subyek yang Meninggal dalam 90 Hari

Gambar 4.1 menunjukkan grafik boxplot perbedaan nilai hsCRP kelompok

subyek yang hidup dan subyek yang meninggal dalam 90 hari. Dapat terlihat bahwa
median nilai hsCRP pada kelompok subyek yang meninggal lebih tinggi
dibandingkan kelompok subyek yang hidup. Secara statistik dijumpai perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok ini (p = 0,001).

4.1.2 Nilai Diagnostik hsCRP untuk Memprediksi Mortalitas 90 Hari

Hasil analisis menggunakan kurva receiving operating characteristic (ROC)
diperoleh bahwa diperoleh bahwa area di bawah kurva (AUC) ROC adalah 88%
(95% CI: 0.76 – 0.99). hsCRP dalam studi ini memiliki kemampuan yang baik
untuk memprediksi mortalitas 90 hari (p = 0,001).

Universitas Sumatera Utara

 30

Gambar 4.2 Kurva ROC hsCRP untuk Memprediksi Mortalitas 90 Hari

4.1.3 Sensitivitas dan Spesifisitas hsCRP Terhadap Penilaian Mortalitas 90 hari

Dilakukan uji diagnostik untuk menilai sensitivitas dan spesifisitas hsCRP
dalam penilaian mortalitas 90 hari. Didapatkan sensitivitas hsCRP adalah 77.8 %
dan spesifisitas 90%. Nilai Prediksi Positif (NPP) hsCRP adalah sebesar 93,1%
dan Nilai Prediksi Negatif (NPN) adalah 70%. (Tabel 4.2)

Tabel 4.2. Sensitivitas, Spesifisitas, Positive dan Negative Predictive Value dari
hsCRP terhadap Mortalitas 90 Hari
Mortalitas 90 Hari Sensitifi Spesifi
hsCRP Ya Tidak tas sitas NPP NPN
≥ 4.25 7 3 77.08.00 90% 93.1% 70%
<4.25 2 27

4.1.4 Hubungan hsCRP dengan Mortalitas 90 Hari Pada Pasien Gagal Jantung
Dengan uji statistik menggunakan uji chi square, didapatkan hubungan antara
hsCRP dengan kematian 90 hari pada pasien – pasien gagal jantung yang dirawat
inap (p = 0,000).

Universitas Sumatera Utara

 31

Tabel 4.3 Hubungan hsCRP dengan Mortalitas 90 hari

Mortalitas 90 Hari p
Ya Tidak Total
hsCRP  4.25 7(70) 3 (30) 10
< 4.25 2 (6.9) 27 (93.1) 29 0,000

4.2 Pembahasan
GJ masih menjadi salah satu masalah kesehatan utama yang menjadi beban di
negara maju maupun di negara berkembang yang berkaitan dengan tingkat
morbiditas dan mortalitas yang tinggi, pola ini terutama dijumpai pada pasien –
pasien gagal jantung yang dirawat inap. Hospitalisasi oleh karena perburukan
pada pasien – pasien dengan gagal jantung kronis berkaitan dengan tingginya
angka mortalitas dan morbiditas baik pada saat perawatan maupun paska
perawatan.8
Dengan adanya alat bantu dalam evaluasi prognosis pasien – pasien gagal
jantung yang dirawat inap diharapkan dapat membantu mengidentifikasi individu
dengan risiko tinggi, maka dapat dilakukan pemantauan yang lebih ketat serta
intervensi yang lebih intensif sehingga diharapkan dapat menurunkan kejadian
morbiditas dan mortalitas pada pasien – pasien gagal jantung.8
Pada penelitian ini dengan jumlah subyek 39 orang, didapati perbedaan rerata
usia yang bermakna antara kelompok subyek yang meninggal (64,119,57) dan
kelompok subyek yang hidup (51,5613,69), p < 0,05. Kelompok yang meninggal
pada penelitian ini memiliki karakteristik usia yang lebih tua. Hasil ini sejalan dengan
peneltian oleh Gheorghidae dkk (2012)44 yang mendapatkan subyek yang mengalami
kejadian mortalitas dini dan rehospitalisasi memiliki karakteristik usia yang lebih tua
dengan rerata usia 68.2  13 tahun dibandingkan kelompok yang tidak, yakni 65.2
12.0 pada kelompok yang hidup (p<0,001).
Usia merupakan faktor terpenting yang menentukan kondisi kesehatan
kardiovaskular individu. Penuaan berkaitan dengan penurunan progresif sejumlah
proses fisiologis, yang menyebabkan peningkatan risiko penyakit serta berbagai
komplikasi.50 Disamping itu akibat proses menua, terjadi kemunduran struktur
anatomi dan fungsional secara menyeluruh akibat proses degenerasi.

Universitas Sumatera Utara

 32

Kerapuhan/frailty serta adanya penyakit komorbid menjadi ciri khas pada

kelompok usia ini, dan berkontribusi pada kejadian – kejadian tidak diharapkan
pada saat rawatan maupun paska rawatan.49 Studi oleh Gustaffson dkk (2004)
menemukan peningkatan usia berhubungan secara independen dengan
peningkatan mortalitas jangka pendek maupun jangka panjang pada pasien –
pasien gagal jantung yang dirawat inap. Setiap peningkatan usia 10 tahun pada
pasien-pasien gagal jantung yang berusia  60 tahun mengakibatkan peningkatan
risiko kematian yg signifikan dalam 30 hari (Relative risk (RR) 1.23 (1.04–1.47, P
= 0.02)) dan risiko kematian dalam 10 tahun (RR 1.55 (1.50–1.61, P < 0.001).52
Dari hasil pemeriksaan ekokardiografi didapatkan perbedaan bermakna fraksi
ejeksi antara kelompok yang meninggal dan yang hidup, dimana EF pasien yang
meninggal lebih rendah dibandingkan yang hidup dengan EF 37,88 (4,34) versus 52
(13) dengan nilai P:0.001. Temuan ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh
de la Camara dkk (2012) yang bertujuan mengidentifikasi faktor-faktor yang
dapat berperan sebagai prediktor mortalitas dalam 1 tahun pada pasien gagal
jantung, menemukan disfungsi sistolik lebih sering dijumpai pada kelompok
pasien gagal jantung yang meninggal dibandingkan kelompok yang hidup (36.8%
vs 22.16%), dan probablitias kematian dalam 1 tahun setelah terdiagnosis gagal
jantung adalah 2,67 kali lebih tinggi pada kelompok dengan disfungsi sistolik
(Left ventricular ejection Fraction/LVEF) <40%, OR 2,67, 95% Confidence
interval (CI) 1,36 – 5,23).9 Hasil ini juga sejalan dengan penelitian yang
dilakukan oleh Yin dkk (2004) padakelompok pasien dengan hsCRP >2.97 mg/dl
dan EF <35 berhubungan secara signifikan terhadap MACE.30
Hasil dari studi ini juga menunjukkan perbedaan nilai hsCRP antara
kelompok subyek yang meninggal dan hidup. Rerata hsCRP kelompok subyek
yang meninggal dalam waktu 90 hari adalah 4,90 (1,68) sedangkan rerata hsCRP
pada subyek yang tidak meninggal dalam waktu 90 hari adalah 2,13 (1,62). Dan
dengan uji statistik menggunakan uji chi square, didapatkan hubungan antara
hsCRP dengan kematian 90 hari pada pasien – pasien gagal jantung yang dirawat
inap. Hasil studi sebelumnya mengenai hsCRP oleh Windram JD dkk (2007)
yang difollow up selama 36 bulan adalah pasien GJ dengan disfungsi sistolik
ventrikel kiri, memiliki nilai hsCRP yang tinggi. sebanyak 163 (17%) dari 957

Universitas Sumatera Utara

 33

pasien meninggal. Pasien dengan nilai quartil hsCRP >11 pg/ml memiliki
prognosis yang paling jelek dengan HR 3.0 (2.1-4.1); P=<0.001.59
Hasil analisis menggunakan kurva receiving operating characteristic (ROC)
diperoleh bahwa area under curve (AUC) ROC adalah 88% (95% CI: 76% -
99%). hsCRP dalam studi ini memiliki kemampuan yang baik untuk memprediksi
mortalitas 90 hari (p = 0,001). Dengan menggunakan batas nilai didapatkan
hsCRP memiliki sensitivitas 77,8% dan spesifisitas 90%. Zhu L dkk (2017) juga
menemukan kemampuan yang baik dari hsCRP dalam memprediksi kematian
dalam 5 tahun pada pasien – pasien gagal jantung dengan AUC 71%.60
Keterbatasan penelitian ini antara lain adalah: 1) Jumlah sampel yang sedikit
sehingga kemungkinan belum dapat mencerminkan hasil yang sebenarnya
mengenai hubungan variabel - variabel yang dinilai dalam penelitian ini terhadap
kematian 90 hari pada pasien gagal jantung. 2) Tidak menganalisa riwayat rawat
inap sebelumnya. 3) Tidak dilakukan penilaian mengenai pola hidup pasien,
kepatuhan minum obat dan kemungkinan adanya komorbid lain yang
memperberat kondisi pasien paska rawatan.

Universitas Sumatera Utara

 34

BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan
Dari hasil penelitian ini dapat diambil kesimpulan:
1. hsCRP memiliki sensitivitas sebesar 77,8% dan spesifisitas 90% dalam
memprediksi mortalitas 90 hari pada pasien GJ.
2. Didapatkan perbedaan nilai hsCRP antara pasien gagal jantung rawat inap
yang mengalami kematian dalam 90 hari dengan yang hidup.

5.2. Saran
Pada pasien GJ yang dirawat inap, meskipun telah diberikan terapi yang
adekuat ternyata angka kematian paska rawatan masih cukup tinggi. hsCRP
sebagai sitokin proinflamasi dapat digunakan sebagai penanda prognosis pada
pasien GJ yang diperiksa pada awal rawatan sehingga dapat membantu dalam
stratifikasi risiko untuk perawatan segera dan menciptakan strategi jangka panjang
sebagai tindakan preventif sekunder sehingga pasien GJ dapat ditatalaksana
dengan lebih baik dan meningkatkan angka harapan hidup baik jangka pendek
maupun jangka panjang.

Universitas Sumatera Utara