International Journal of Biological Sciences

Review

Faktor Risiko dan Pencegahan Kanker

Payudara
Yi-Sheng Sun1, Zhao Zhao2, Zhang-Nv Yang1, Fang Xu1, Hang-Jing Lu1, Zhi-Yong Zhu1,
Wen Shi1, Jianmin Jiang1, Ping-Ping Yao1, Han-Ping Zhu1
1. Lab Kunci Vaksin terhadap Demam Hemoragik dengan Sindrom Ginjal, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Provinsi
Zhejiang, Hangzhou, Cina;
2. Pusat Laboratorium Kedokteran, Rumah Sakit Rakyat Provinsi Zhejiang.
Abstrak
Kanker payudara adalah penyebab utama kedua kematian akibat kanker di kalangan
wanita. Perkembangan kanker payudara adalah proses gabungan beberapa tahap yang
melibatkan berbagai jenis sel, dan pencegahannya tetap menantang di dunia. Diagnosis
dini kanker payudara adalah salah satu pendekatan terbaik untuk mencegah penyakit
ini. Di beberapa negara maju, tingkat kelangsungan hidup relatif 5 tahun pasien kanker
payudara di atas 80% karena pencegahan dini. Dalam dekade terakhir, kemajuan besar
telah dicapai dalam memahami kanker payudara serta dalam pengembangan metode
pencegahan. Patogenesis dan mekanisme resistensi obat tumor terungkap dengan
menemukan sel stem kanker payudara, dan banyak gen yang ditemukan terkait dengan
kanker payudara. Saat ini, pasien memiliki lebih banyak pilihan terapi untuk
kemoprevensi kanker payudara, sementara pencegahan biologis baru-baru ini
dikembangkan untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Dalam ulasan ini, kami
akan meringkas studi kunci patogenesis, gen terkait, faktor risiko dan metode
pencegahan pada kanker payudara selama beberapa tahun terakhir. Temuan ini
merupakan langkah kecil dalam perjuangan panjang melawan kanker payudara.

Kata kunci: kanker payudara, patogenesis, faktor risiko, pencegahan.

Pendahuluan
Kanker payudara adalah salah satu kanker paling sering pada wanita di seluruh dunia,

1
terhitung sekitar 570.000 kematian pada tahun 2015. Lebih dari 1,5 juta wanita (25%
dari semua wanita dengan kanker) didiagnosis dengan kanker payudara setiap tahun
di seluruh dunia [1,2] . Di Amerika, diperkirakan sekitar 30% dari semua kasus kanker
baru (252.710) di antara wanita adalah kanker payudara pada tahun 2017 [3]. Kanker
payudara adalah kanker metastatik dan biasanya dapat berpindah ke organ yang jauh
seperti tulang, hati, paru-paru dan otak, yang terutama bertanggung jawab atas
ketidaksembuhannya. Diagnosis dini penyakit ini dapat menyebabkan prognosis yang
baik dan tingkat kelangsungan hidup yang tinggi. Di Amerika Utara, tingkat
kelangsungan hidup relatif 5 tahun pasien kanker payudara di atas 80% karena deteksi
tepat waktu dari penyakit ini [4]. Mamografi adalah pendekatan skrining yang banyak
digunakan dalam mendeteksi kanker payudara dan terbukti membantu mengurangi
kematian secara efektif. Metode skrining lainnya, seperti Magnetic Resonance
Imaging (MRI), yang lebih sensitif daripada mamografi, juga telah diterapkan dan
dipelajari selama dekade terakhir [5]. Ada banyak faktor risiko seperti seks, penuaan,
estrogen, riwayat keluarga, mutasi gen dan gaya hidup yang tidak sehat, yang dapat
meningkatkan kemungkinan terjadinya kanker payudara [6]. Sebagian besar kanker
payudara terjadi pada wanita dan jumlah kasusnya 100 kali lebih tinggi pada wanita
dibandingkan pada pria [3]. Meskipun tingkat insiden kanker payudara di Amerika
meningkat dari tahun ke tahun, tingkat kematian menurun karena skrining awal yang
luas dan terapi medis yang canggih. Terapi biologis telah dikembangkan dalam
beberapa tahun terakhir dan terbukti bermanfaat untuk kanker payudara. Di sini, kami
akan fokus pada studi tentang patogenesis, gen terkait, faktor risiko dan pencegahan
kanker payudara selama beberapa tahun terakhir.

Patogenesis
Tumor payudara biasanya mulai dari hiperproliferasi duktus, dan kemudian
berkembang menjadi tumor jinak atau bahkan karsinoma metastasis setelah stimulasi
terus-menerus oleh berbagai faktor karsinogenik. Peran kecil lingkungan terhadap

2
tumor seperti pengaruh stroma atau makrofag memainkan peran penting dalam inisiasi
dan perkembangan kanker payudara. Glandula mammae tikus dapat diinduksi menjadi
neoplasma ketika hanya stroma terkena karsinogen, bukan matriks ekstraselular atau
epitel [7,8]. Makrofag dapat menghasilkan lingkungan mikro inflamasi mutagenik,
yang dapat mempromosikan angiogenesis dan memungkinkan sel-sel kanker untuk
berpindah dari penolakan imun [9,10]. Pola metilasi DNA yang berbeda telah diamati
antara lingkungan kecil yang normal dan tumor, menunjukkan bahwa modifikasi
epigenetik di lingkungan mikro tumor dapat meningkatkan karsinogenesis [11,12].
Baru-baru ini, subkelas baru dari sel-sel Malignan dalam tumor yang disebut sel stem
kanker (CSCs) diamati dan terkait dengan inisiasi tumor, perpindahan dan
kekambuhan. Populasi sel yang kecil ini, yang dapat berkembang dari sel punca atau
sel progenitor dalam jaringan normal, memiliki kemampuan pembaruan diri dan tahan
terhadap terapi konvensional seperti kemoterapi dan radioterapi [13-15]. Sel stem
kanker payudara (bCSCs) pertama kali diidentifikasi oleh Ai Haji dan bahkan
sedikitnya 100 bCSC dapat membentuk tumor baru pada tikus immunocompromised
[16]. bCSCs lebih mungkin berasal dari progenitor epitel luminal daripada dari sel
punca basal [17]. Jalur pensinyalan termasuk Wnt, Notch, Hedgehog, p53, PI3K dan
HIF terlibat dalam regenerasi, proliferasi dan invasi bCSCs [18-21]. Namun, penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk memahami bCSC dan mengembangkan strategi baru
untuk secara langsung menghilangkan bCSCs.

Ada dua teori hipotetis untuk inisiasi dan perkembangan kanker payudara: teori sel
stem kanker dan teori stokastik [11,22]. Teori sel stem kanker menunjukkan bahwa
semua subtipe tumor berasal dari sel stem yang sama atau sel penguat transit (sel
progenitor). Perolehan mutasi genetik dan epigenetik pada sel punca atau sel
progenitor akan menyebabkan fenotip tumor yang berbeda (Gambar 1A).
Teori stochastic adalah bahwa setiap subtipe tumor dimulai dari tipe sel tunggal (sel
stem, sel progenitor, atau sel yang terdiferensiasi) (Gambar 1B). Mutasi acak dapat
berakumulasi secara berangsur-angsur di sel payudara mana pun, yang mengarah ke

3
transformasi sel tumor ketika mutasi yang adekuat terakumulasi. Meskipun kedua teori
didukung oleh banyak data, tidak dapat sepenuhnya menjelaskan asal usul kanker
payudara manusia.

Gambar 1. Dua teori hipotetis dari inisiasi dan perkembangan kanker payudara. (A)
Semua subtipe tumor berasal dari sel punca atau sel progenitor yang sama.
Fenotip tumor yang berbeda kemudian ditentukan oleh peristiwa perubahan subtipe
spesifik. (B) Setiap subtipe tumor dimulai dari satu jenis sel tunggal (sel induk,
sel progenitor, atau sel yang terdiferensiasi). Mutasi acak dapat berakumulasi secara

4
berangsur-angsur di sel payudara mana pun, yang mengarah ke transformasi sel tumor
ketika jumlah mutasi yang memadai telah terakumulasi.

Gen yang terkait dengan kanker payudara

Banyak gen telah diidentifikasi dalam kaitannya dengan kanker payudara. Mutasi dan
pembesaran abnormal onkogen dan anti-onkogen memainkan peran kunci dalam
proses inisiasi dan progresi tumor.

BRCA1 / 2

Kanker payudara terkait gen 1 dan 2 (BRCA1 dan BRCA2) adalah dua anti-onkogen
yang terkenal untuk risiko kanker payudara. BRCA1 dan BRCA2 masing -masing
terletak di kromosom 17q21 dan 13q12. Mereka menyandikan protein supresor tumor.
Defisiensi BRCA1 menyebabkan disregulasi pemeriksaan siklus sel, duplikasi
sentrosom abnormal, ketidakstabilan genetik dan akhirnya apoptosis [23,24]. Ekspresi
BRCA1 ditekan oleh "protein saku" seperti p130, p107 dan protein retinoblastoma
E2F-dependent. Gen BRCA1 lah ditunjukkan untuk membentuk loop antara promotor,
intron, dan wilayah terminator, yang mengatur ekspresi gen ini melalui interaksi
dengan promotor sendiri [25,26]. Protein BRCA2 mengatur
perbaikan rekombinasi dalam DNA untai ganda dengan berinteraksi dengan RAD51
dan DMC1 [27,28]. Kanker payudara terkait BRCA2 lebih mungkin menjadi pada
karsinoma duktal invasif tingkat tinggi, tetapi dengan fenotipe luminal [29]. Risiko
kanker payudara bisa sangat meningkat jika seseorang mewarisi mutasi yang merusak
baik gen BRCA1 atau BRCA2. Mutasi BRCA1 / 2 diwariskan secara autosomal
dominan meskipun alel kedua normal. Secara total, sekitar 20-25% kanker payudara
herediter dan 5-10% dari semua kanker payudara disebabkan oleh mutasi BRCA1 / 2
[30,31]. Sebuah meta-analisis oleh Chen menunjukkan bahwa rasio risiko kanker
payudara pada wanita yang lebih tua dari 70 tahun yang membawa mutasi BRCA1 atau
BRCA2 masing-masing adalah 57% dan 49% [32].

5
HER2
Human epidermal growth factor receptor 2, juga dikenal sebagai c-erbB-2, adalah
onkogen penting pada kanker payudara dan terletak di tangkai panjang kromosom 17
manusia (17q12). Homologen pada tikus adalah Neu, yang pertama kali diidentifikasi
pada sel neuroblastoma tikus 3-metilcholanthrene yang diinduksi [33]. Ekspresi gen
HER2 diaktifkan terutama melalui amplifikasi gen dan pengaturan ulang. Protein
HER2 adalah reseptor faktor pertumbuhan epidermal (Epidermal Growth Factor
Receptor, EGFR) dari keluarga tirosin kinase dan membentuk heterodimer dengan
anggota keluarga EGFR terikat-ligan lainnya seperti Her3 dan Her4, sehingga untuk
mengaktifkan jalur sinyal hilir [34]. kerusakan HER2 pada model mouse mengganggu
pembentukan saluran mammae normal. ekspresi berlebih HER2, yang terdeteksi pada
sekitar 20% kanker payudara primer, meningkatkan jumlah sel stem kanker dengan
pensinyalan PTEN / Akt / mTORC1, dan menunjukkan hasil klinis yang buruk [35,36].

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

EGFR, juga dikenal sebagai c-erbB-1 atau Her1 pada manusia, terletak di tangkai
pendek kromosom 7 (7p12). Protein EGFR adalah glikoprotein permukaan sel dari
keluarga tirosin kinase dan diaktifkan dengan mengikat EGF, TGF-α, amphiregulin,
betacellulin dan seterusnya. Jalur sinyal hilir EGFR termasuk PI3K, Ras-Raf-MAPK
dan JNK dipicu untuk mempromosikan proliferasi sel, invasi sel, angiogenesis dan
untuk melindungi sel terhadap apoptosis [37, 38]. ekspresi berlebih EGFR ditemukan
pada lebih dari 30% kasus kanker payudara inflamasi (Inflammatory Breast Cancer,
IBC), subtipe kanker payudara yang sangat agresif. Pasien dengan EGFR-positif IBC
memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan EGFR-tumor negatif
[39,40]. Lebih dari setengah kasus kanker payudara triple-negatif (Triple-Negative
Breast Cancer, TNBC), ditandai dengan tidak adanya reseptor estrogen (ER), ekspresi
reseptor progesteron (PR) dan amplifikasi HER2, juga memiliki EGFR overexpression

6
[41]. Oleh karena itu, penargetan jalur EGFR mungkin menjadi terapi yang
menjanjikan untuk tumor ganas ini.

c-Myc
Gen ini terletak di tangkai panjang kromosom 8 (8q24) dan mengkode protein Myc,
faktor transkripsi yang mengandung domain bHLH / LZ (dasar Helix-Loop-Helix
Leucine Zipper). Penyaringan genome menunjukkan bahwa 15% dari semua gen
diatur oleh protein Myc terutama melalui pengikatan pada konsensus E-box
(CACGTG) dan merekrut histone acetyltransferases (HAT) atau methyltransferases
DNA [42,43]. Beberapa gen yang diatur Myc seperti MTA1, HTERT dan PEG10
memainkan peran penting dalam inisiasi dan perkembangan kanker payudara.
Ekspresi berlebih c-Myc sebagian besar diamati pada tingkat tinggi dan stadium
invasif karsinoma payudara, sementara tidak ada amplifikasi c-Myc yang terdeteksi
pada jaringan jinak [44, 45].

Gen terkait lainnya

Ras
Ada tiga anggota dalam keluarga gen Ras: Ras H, Ras K, dan Ras N, masing-masing
terletak pada kromosom 11 (11p15), 12 (12p12) dan 1 (1p22). Protein yang dikodekan
oleh gen ini sangat homolog, dan mereka termasuk superfamili protein Guanosin
Trifosfat kecil (GTP) protein (protein G) [46]. Titik mutasi umumnya terkait dengan
ekspresi berlebih dari ketiga gen Ras manusia ini, dan sebagian besar adalah mutasi
missense yang terletak di domain pengkodean untuk pengikatan GTP. Meskipun
mutasi protein Ras jarang terjadi pada kanker payudara (<5%), kelainan jalur
transduksi sinyal Ras diamati pada jaringan mamaria jinak dan ganas [47]. Ras H dapat
bekerja sama dengan B lymphoma murine leukemia penyisipan virus region-1 (BMI1)
untuk mempromosikan proliferasi, invasi, dan untuk menghambat apoptosis pada sel
kanker payudara [48]. H-ras overexpression terdeteksi pada pasien kanker payudara
primer dan lanjut, menunjukkan prognosis yang buruk [49, 50].

7
Tabel 1. Gen tambahan terkait dengan kanker payudara

8
Faktor risiko

Sebuah diagram skematis faktor risiko digambarkan dalam struktur gaya piramida
(Gambar 2).

Gambar 2. Diagram skematis faktor risiko dan pencegahan kanker payudara. Umur,
riwayat keluarga, faktor reproduksi, estrogen dan gaya hidup adalah lima faktor risiko
penting kanker payudara, diwakili dalam bagan piramida. Skrining (mamografi dan
MRI), kemoprevensi (dengan SERMs dan AIs) dan pencegahan biologis
(menggunakan Herceptin dan pertuzumab) saat ini digunakan untuk mencegah kanker
payudara. Inhibitor PD1 / PDL1 adalah obat imunoterapi dan mungkin merupakan
strategi yang menjanjikan dalam mengobati TNBC.

Penuaan
Selain seks, penuaan adalah salah satu faktor risiko terpenting kanker payudara, karena
kejadian kanker payudara sangat terkait dengan bertambahnya usia. Pada tahun 2016,
sekitar 99,3% dan 71,2% dari semua kematian terkait kanker payudara di Amerika
dilaporkan pada wanita di atas usia 40 hingga 60 tahun [3]. Oleh karena itu, perlu
dilakukan skrining mamografi sebelumnya pada wanita berusia 40 tahun atau lebih.

9
Riwayat keluarga

Hampir seperempat dari semua kasus kanker payudara terkait dengan riwayat keluarga
[65]. Perempuan, yang ibu atau saudara perempuannya menderita kanker payudara,
rentan terhadap penyakit ini. Sebuah penelitian kohort terhadap lebih dari 113.000
wanita di Inggris menunjukkan bahwa wanita dengan derajat pertama relatif dengan
kanker payudara memiliki risiko 1,75 kali lipat lebih tinggi terkena penyakit ini
daripada wanita tanpa kerabat yang terkena. Selain itu, risiko menjadi 2,5 kali lipat
atau lebih tinggi pada wanita dengan dua atau lebih saudara dengan kanker payudara
[65]. Kerentanan yang diwariskan pada kanker payudara sebagian dikaitkan dengan
mutasi gen terkait kanker payudara seperti BRCA1 dan BRCA2.

Faktor-faktor reproduksi

Faktor-faktor reproduktif seperti menarke dini, menopause terlambat, usia lanjut pada
kehamilan pertama dan paritas rendah dapat meningkatkan risiko kanker payudara.
Setiap penundaan 1 tahun dalam menopause meningkatkan risiko kanker payudara
sebesar 3%. Setiap penundaan 1 tahun di menarche atau setiap kelahiran tambahan
menurunkan risiko kanker payudara masing-masing sebesar 5% atau 10%, [66-68].
Sebuah studi kohort Norwegia baru-baru ini menunjukkan bahwa rasio hazard (HR)
adalah 1,54 antara usia akhir (≥35 tahun) dan awal (<20 tahun) pada kelahiran pertama
[69]. Faktor reproduksi sangat terkait dengan status ER, dengan perbedaan dalam odds
ratio (OR) antara ER+ dan ER- kanker payudara untuk paritas (OR: 0,7 vs 0,9 untuk
≥3 kelahiran vs nulliparae) dan usia pada kelahiran pertama (OR: 1,6 vs. 1,2 untuk usia
≥30 vs. <25 tahun) [70].

10
Estrogen

Kedua estrogen endogen dan eksogen dikaitkan dengan risiko kanker payudara.
Estrogen endogen biasanya diproduksi oleh ovarium pada wanita premenopause dan
ovariektomi dapat mengurangi risiko kanker payudara [71]. Sumber utama estrogen
eksogen adalah kontrasepsi oral dan terapi penggantian hormon (Hormone
Replacement Therapy, HRT). Kontrasepsi oral telah banyak digunakan sejak tahun
1960 dan formulasi telah ditingkatkan untuk mengurangi efek samping. Namun, OR
masih lebih tinggi dari 1,5 untuk wanita Afrika Amerika dan populasi Iran [72,73].
Namun demikian, kontrasepsi oral tidak meningkatkan risiko kanker payudara pada
wanita yang berhenti menggunakannya selama lebih dari 10 tahun [66]. HRT
melibatkan pemberian estrogen eksogen atau hormon lain untuk wanita menopause
atau pascamenopause. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa penggunaan
HRT dapat meningkatkan risiko kanker payudara. Studi Sejuta Wanita di Inggris
melaporkan risiko relatif (RR) sebesar 1,66 antara pengguna HRT saat ini dan mereka
yang tidak pernah menggunakannya [74]. Sebuah penelitian kohort dari 22.929 wanita
di Asia menunjukkan HRs 1,48 dan 1,95 setelah penggunaan HRT masing-masing
selama 4 dan 8 tahun [75]. Namun, risiko kanker payudara telah terbukti secara
signifikan menurun setelah dua tahun menghentikan HRT [76]. Tingkat kekambuhan
juga tinggi di antara survivor kanker payudara yang mengambil HRT, dan HR untuk
tumor payudara baru adalah 3,6 [77]. Karena efek samping HRT diterbitkan pada
tahun 2003 berdasarkan uji coba terkontrol secara acak oleh Women's Health Initiative,
tingkat insiden kanker payudara di Amerika telah menurun sekitar 7% karena
pengurangan penggunaan HRT [78].

Gaya hidup

Gaya hidup modern seperti konsumsi alkohol berlebihan dan terlalu banyak asupan
diet lemak dapat meningkatkan risiko kanker payudara. Konsumsi alkohol dapat

11
meningkatkan kadar hormon terkait estrogen dalam darah dan memicu jalur reseptor
estrogen. Sebuah meta-analisis berdasarkan 53 studi epidemiologi menunjukkan
bahwa asupan 35-44 gram alkohol per hari dapat meningkatkan risiko kanker payudara
sebesar 32%, dengan peningkatan 7,1% dalam RR untuk setiap tambahan 10 gram
alkohol per hari. [79,80]. Diet modern Barat mengandung terlalu banyak lemak dan
kelebihan asupan lemak, terutama lemak jenuh, dikaitkan dengan kematian (RR = 1,3)
dan prognosis buruk pada pasien kanker payudara [81]. Meskipun hubungan antara
merokok dan risiko kanker payudara masih kontroversial, mutagen dari asap rokok
telah terdeteksi dalam cairan payudara dari wanita yang tidak menyusui. Risiko kanker
payudara juga meningkat pada wanita yang merokok dan minum (RR = 1,54) [82].
Hingga kini, bukti-bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa merokok, terutama pada
usia dini, memiliki risiko lebih tinggi pada terjadinya kanker payudara [83-86].

Pencegahan
Sejauh ini, kemajuan besar telah dibuat dalam studi klinis dan teoritis kanker payudara
(Gambar 2). Metode pencegahan saat ini termasuk skrining, kemoprevensi dan
pencegahan biologis lebih langsung dan efektif daripada yang di masa lalu (Gambar
2). Kematian kanker payudara telah menurun. Namun, kanker payudara masih
merupakan penyebab utama pertama kematian akibat kanker di kalangan wanita
berusia 20-59 tahun.

Skrining
Bukan tumor primer tetapi metastasis tumor menyebabkan lebih dari 90% kematian
akibat kanker [87]. Namun, jika kanker payudara didiagnosis sebagai tumor primer
atau pada tahap awal metastasis, tumor payudara dapat dihilangkan dengan
pembedahan dan kemoterapi dapat bekerja secara efektif. Deteksi dini adalah landasan
pencegahan kanker payudara. Mamografi adalah metode skrining yang efektif untuk
menggunakan X ray energi rendah untuk mendapatkan gambar resolusi tinggi dari

12
payudara. Seluruh proses pengujian hanya berlangsung selama 20 menit dan tidak
memerlukan agen peningkat kontras. Sejak rekomendasi pertama untuk skrining
kanker payudara oleh Profesor Forrest, lebih dari 70% wanita (usia 50-74 tahun) di
Amerika telah menjalani skrining kanker payudara melalui mamografi setiap 2 tahun
[88]. Sebuah meta-analisis dari 11 uji coba secara acak menunjukkan bahwa wanita
berusia 50-70 tahun memiliki penurunan angka kematian kanker payudara yang
signifikan setelah skrining dengan mamografi (RR = 0,81) [89]. Namun, penurunan
angka kematian tidak signifikan pada wanita berusia 40-49 tahun [90]. Hasil ini
menunjukkan pentingnya program skrining mamografi. Meskipun persentase
overdiagnosis yang dilaporkan karena mamografi bervariasi di seluruh percobaan,
overdiagnosis tidak diragukan lagi merupakan masalah serius yang tidak dapat
diabaikan selamakanker payudara skrining.

MRI adalah alat skrining yang banyak digunakan untuk kanker payudara. Ini lebih
sensitif daripada mamografi pada wanita berisiko tinggi, terutama dalam mendeteksi
karsinoma duktal invasif [91]. Dibandingkan dengan mamografi, MRI tidak
dipengaruhi oleh kepadatan payudara dan memiliki keuntungan dalam mendeteksi
kanker payudara primer tersembunyi, metastasis nodus aksila, tumor sisa setelah
kemoterapi neoadjuvant atau tumor kecil lainnya [92]. MRI scanner Canggih dapat
mengukur jaringan sekecil 0,5 mm3. Namun, tidak ada manfaat yang diidentifikasi dari
MRI dalam hasil pasien seperti dalam tingkat deteksi kekambuhan tumor payudara
ipsilateral dan kejadian kanker payudara kontralateral. Kekhususan MRI jauh lebih
buruk daripada mamografi, dengan tingkat deteksi mulai dari 37% hingga 100% [93].
Wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara memiliki sekitar 20-25% atau lebih
tinggi risiko seumur hidup kanker payudara seperti yang ditunjukkan oleh skrining
MRI [94]. Setiap koin memiliki dua sisi, dan kita harus menyeimbangkan kebaikan
dan kelemahan. Mempertimbangkan kepekaannya, MRI dapat menjadi pilihan yang
berguna dalam kelompok risiko tinggi ketika hasil mamografi normal.

13
Kemoprevensi
Definisi klasik kemoterapi oleh Sporn adalah "penggunaan farmakologis atau agen
alami yang menghambat perkembangan kanker payudara invasif baik dengan
memblokir kerusakan DNA yang memulai karsinogenesis, atau dengan menahan atau
membalikkan perkembangan sel-sel premalignan di mana kerusakan tersebut sudah
terjadi. "[95]. Reseptor estrogen adalah target utama untuk kemoterapi karena lebih
dari 70% kanker payudara adalah kanker payudara ER-positif. Modulator reseptor
estrogen selektif (SERMs) dan aromatase inhibitor (AI) adalah dua kelas utama obat
anti-estrogen. SERM adalah senyawa yang bertindak sebagai reseptor agonis atau
antagonis estrogen. Salah satu SERM yang paling terkenal adalah tamoxifen (TAM),
yang telah digunakan untuk mengobati kanker payudara selama lebih dari 30 tahun
[96]. Terlepas dari jumlah, skala, bidang terkait atau waktu yang lama dalam
kunjungan tindak lanjut penelitian TAM, obat ini tidak diragukan memiliki data klinis
paling melimpah di SERM. Sementara itu, TAM digunakan untuk mengobati semua
tahap kanker payudara [97]. Banyak percobaan skala besar termasuk Uji Pencegahan
Kanker Payudara (NSABP-1), Uji Coba Pencegahan Marsden Kerajaan, Uji
Pencegahan Italia dan Studi Intervensi Kanker Payudara Internasional (IBIS-I Trial)
telah menunjukkan bahwa TAM dapat mengurangi risiko keduanya, kanker payudara
invasif dan non-invasif. Meskipun perbedaan dalam pengumpulan data dan desain
penelitian, semua percobaan ini telah menunjukkan penurunan lebih dari 30% pada
kanker payudara ER-positif setelah 5 tahun pengobatan dengan TAM. Namun, tidak
ada penurunan signifikan yang diamati pada tumor ER-negatif [98,99]. Namun
demikian, ada beberapa efek samping dari terapi TAM. Risiko kanker endometrium,
stroke, emboli paru, dan trombosis vena dalam meningkat pada pasien yang diobati
dengan TAM, dan risikonya tinggi terutama pada wanita yang lebih tua dari 50 [100].
Oleh karena itu, TAM harus digunakan secara individual dengan menyeimbangkan
antara toksisitas dan manfaatnya.

14
Raloxifene, generasi kedua SERM dengan efek samping yang lebih sedikit daripada
TAM, telah disetujui untuk pengobatan kanker payudara invasif pada wanita
pascamenopause serta osteoporosis dan penyakit jantung [101]. Namun, raloxifene
tidak menunjukkan efek pada ductal carcinoma in situ (DCIS) dan lobular carcinoma
in situ (LCIS). Studi percobaan Tamoxifen dan Raloxifene (STAR) menunjukkan
bahwa raloxifene kurang efektif daripada TAM [99]. Mempertimbangkan risiko
kurang pada kanker endometrium dan komplikasi tromboemboli, raloxifene masih
merupakan pilihan terapi yang baik untuk kanker payudara invasif. Beberapa generasi
ketiga SERMs seperti ospemifen, arzoxifene, lasofoxifene (LFX) dan bazedoxifene
(BZA) juga telah ditemukan, tetapi hanya BZA yang telah mencapai tahap penggunaan
klinis. BZA telah menunjukkan efek kuat dalam studi pra-klinis, tetapi kemanjurannya
terbatas dalam uji klinis penting [102].

Baru-baru ini, AI digunakan sebagai ganti TAM sebagai terapi lini pertama pada
pasien kanker payudara pascamenopause. AI mengurangi kadar plasma estrogen
dengan menghambat aromatase, enzim yang mengkatalisis biosintesis estrogen dari
androgen [103]. Ada dua kelas AI: inhibitor steroid dan inhibitor non-steroid.
Dibandingkan dengan exemestane, inhibitor steroid, inhibitor non-steroid seperti
anastrozole dan letrozole dapat mengikat ke situs aktif enzim secara reversibel.
Namun, ketiga AI generasi ketiga ini (exemestane, anastrozole, dan letrozole) tidak
memiliki perbedaan signifikan dalam hal kemanjuran dalam mencegah kanker
payudara. Banyak percobaan seperti uji coba Tamoxifen Anastrozole (ITA) Italia,
Studi Ekspresi Antar-Kelompok (IES), Kelompok Studi Kanker Payudara dan
Kolorektal Austria (ABCSG-8), dan penelitian Breast International Group (BIG) 1-98
telah menunjukkan bahwa dalam pengaturan adjuvan, AI lebih kuat daripada TAM
dalam mengurangi kejadian kanker payudara baik sebagai monoterapi dimuka dan
setelah 2-3 tahun pengobatan dengan tamoxifen [104-110]. Sebuah studi uji coba 10
tahun ATAC menunjukkan lebih sedikit efek samping yang serius untuk anastrozole
daripada tamoxifen pada wanita pascamenopause dengan ER awal+ kanker

15
payudara[111]. Namun, ada beberapa keterbatasan AI. Karena AI menghambat
biosintesis estrogen, mereka biasanya hanya digunakan pada wanita pascamenopause.
Efek samping utama dari AI adalah bahwa mereka dapat meningkatkan risiko
osteoporosis, yang merupakan ancaman kesehatan yang signifikan bagi wanita yang
lebih tua. Efek samping lain, seperti nyeri sendi dan kekakuan, insidensi sindrom
carpal tunnel atau metabolisme lipid yang tidak teratur, juga telah dilaporkan untuk
AI, tetapi efek samping ini memiliki dampak yang lebih rendah pada kualitas hidup
pasien daripada kanker endometrium dan tromboembolik. komplikasi yang terkait
dengan perawatan TAM. Resistensi terhadap AI telah teramati setelah perawatan yang
lama, yang juga terjadi pada kasus SERMs. Crosstalks antara jalur reseptor estrogen
dan beberapa jalur pensinyalan seperti PI3K / Akt / mTOR dan Ras / Raf / MEK /
MAPK dapat menyebabkan sel kanker menjadi resisten terhadap AI [112]. Kombinasi
AI dan inhibitor dari jalur sinyal terkait mungkin strategi yang menjanjikan untuk
pasien AI-tahan.

Pencegahan biologis

Baru-baru ini, pencegahan biologis, terutama dikenal sebagai antibodi monoklonal

untuk kanker payudara, telah dikembangkan untuk meningkatkan kualitas hidup pada
pasien kanker payudara. Salah satu target utama antibodi monoklonal ini adalah
HER2. Sekitar 20-30% dari semua kasus kanker payudara menunjukkan ekspresi
berlebih protein atau amplifikasi gen HER2 [36]. Trastuzumab (Herceptin), antibodi
monoklonal rekombinan, adalah obat target-HER2 pertama yang disetujui oleh FDA.
Ini dapat langsung berinteraksi dengan bagian C-terminal domain IV di bagian
ekstraseluler HER2 [113114]. Hingga kini, mekanisme anti-tumor dari trastuzumab
belum secara jelas dijelaskan. Beberapa mekanisme potensial mungkin bahwa
trastuzumab dapat menekan pertumbuhan dan proliferasi sel kanker dengan merekrut
ubiquitin untuk menginternalisasi dan menurunkan HER2, dengan mengaktifkan
sistem kekebalan terhadap sel kanker melalui mekanisme yang disebut sitotoksisitas

16
yang dimediasi sel antibodi (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC)
atau dengan menghambat jalur MAPK dan PI3K / Akt [115-117]. Trastuzumab
awalnya digunakan untuk mengobati kanker payudara metastatik (Metastatic Breast
Cancer, MBC) dan ditemukan berkhasiat sebagai agen tunggal dengan tingkat respons
obyektif (objective response rate, ORR) sebesar 26%. in vitro Percobaan telah
menunjukkan bahwa trastuzumab memiliki efek sinergis dengan obat anti-tumor
lainnya seperti nimotuzumab, carboplatin, 4 hydroxycycl ophosphamide, docetaxel
dan vinorelbine [118119]. Uji coba HERA dan TRAIN menunjukkan bahwa
kemoterapi dikombinasikan dengan adjuvan trastuzumab selama 1 tahun dapat
meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit pada pasien denganHER2+ kanker
payudara (HR = 0,76) [120, 121]. Uji coba fase II yang dilakukan secara acak oleh
Marty juga menunjukkan bahwa trastuzumab plus docetaxel lebih berkhasiat daripada
docetaxel sendiri dalam mengobati MBC positif HER2, dengan ORR 50% berbanding
32% [122]. Namun, efek samping seperti gagal jantung kongestif dan fraksi ejeksi
ventrikel kiri (LVEF) menurun ditemukan pada pasien yang diobati dengan
trastuzumab [123].

Mirip dengan trastuzumab, pertuzumab (Perjeta), antibodi monoklonal lainnya, dapat

berikatan dengan bagian ekstraseluler HER2 seperti trastuzumab. Namun, domain
yang mengikat berbeda [124]. Pertuzumab dikombinasikan dengan trastuzumab dan
docetaxel telah disetujui untuk mengobati kanker payudara HER2-positif. Tingkat
respons patologis lengkap (pCR), serta tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit
invasif, meningkat secara signifikan pada tumor HER+ dibandingkan pada tumor HER-
(57,8% berbanding 22,0%) [125.126]. Namun, efek samping beracun seperti diare dan
febril neutropenia sering terjadi pada kelompok yang diterapi dengan pertuzumab.

Baru-baru ini, imunoterapi menjadi titik panas dalam terapi kanker, dan itu
menunjukkan potensi besar dalam penggunaan klinis. Diprogram kematian sel 1 (PD1)
adalah protein membran yang diekspresikan dalam berbagai sel imun, termasuk sel T,
yang dapat dilibatkan oleh ligan spesifiknya untuk memblokir sistem imun. Obat

17
penghambat PD1 Nivolumab (Opdivo) dan Pembrolizumab (Keytruda) disetujui untuk
pengobatan beberapa tumor padat seperti melanoma metastatik dan kanker paru-paru
non-sel kecil. Dalam studi KEYNOTE-012, pembrolizumab ditemukan efektif pada
27TNBC pasien dengan tingkat manfaat klinis 20% [127]. Program reseptor kematian
sel ligan 1 (PDL1), ligan PD1, terdeteksi pada 20% TNBC dan 50% dari semua kanker
payudara [128]. Obat penghambat PDL1 Atezolizumab (Tecentriq) menunjukkan 19%
tingkat respons obyektif dalam studi fase including termasuk 54 pasien TNBC [129].
Meskipun pasien TNBC biasanya memiliki hasil klinis yang buruk, obat anti-PD1 /
PDL1 mungkin merupakan strategi yang menjanjikan untuk mengobati subtipe kanker
payudara ini.

Kesimpulan dan petunjuk lebih lanjut

Kanker payudara adalah kanker yang paling sering didiagnosis pada wanita di 140
negara [1]. Sekitar 1 dari 8 wanita di seluruh dunia memiliki risiko seumur hidup
terkena kanker payudara [130]. Kanker payudara berkembang melalui proses bertahap,
dan patogenesis penyakit ini belum dijelaskan. Dalam dekade terakhir, tumor
lingkungan kecil dan payudara CSC telah diidentifikasi sebagai kontributor untuk
tumorigenesis payudara. Kanker payudara juga dipengaruhi oleh faktor genetik dan
lingkungan. Strategi pencegahan yang ditargetkan terhadap faktor-faktor risiko ini
harus diambil sebelum waktunya.

Meskipun tingkat insiden kanker payudara tinggi di negara maju, fakta yang tidak
dapat kita abaikan adalah bahwa hampir setengah dari kasus kanker payudara dan lebih
dari separuh kematian terjadi di negara berkembang. Tingkat kelangsungan hidup
relatif 5 tahun kanker payudara sangat bervariasi di negara maju dan berkembang.
Angka ini lebih dari 80% di Amerika Utara dan Jepang, tetapi di bawah 40% di negara-
negara Afrika seperti Aljazair. Kanker payudara adalah penyakit yang dapat dicegah,
dan ada sumber daya medis yang memadai yang tersedia di
negara negara maju, yang dapat melindungi terhadap penyakit ini, seperti skrining

18
mamografi tahunan atau penggunaan obat-obatan kemopreventatif harian. Ini mungkin
disebabkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi pasien kanker payudara di
negara maju daripada di negara berpenghasilan menengah atau berpenghasilan rendah.
Mengingat beban keuangan negara-negara berkembang, pemeriksaan payudara klinis
adalah cara yang efektif untuk mendiagnosis kanker payudara pada tahap awal. Selain
itu, jika wanita mengetahui tentang kanker payudara, pemeriksaan payudara sendiri
mungkin merupakan metode yang sederhana, ekonomis, dan memotivasi untuk
mencegah penyakit ini. Orang-orang mengenal tubuh mereka sendiri lebih jelas
daripada dokter mana pun. Namun, sebagian besar wanita di negara berkembang tidak
menyadari pentingnya pencegahan kanker payudara. Oleh karena itu, di negara-negara
ini, perhatian lebih harus difokuskan pada promosi kesehatan payudara sebelum
perawatan klinis.

Saat ini, dengan pengurangan biaya sekuensing DNA, sekuensing genom individu
mungkin terjangkau oleh populasi kelas menengah, dan ini bisa menjadi metode baru
dalam mencegah kanker payudara. Jika seorang wanita memiliki riwayat keluarga
kanker payudara, adalah bijaksana untuk melakukan pemeriksaan terutama pada gen-
gen kerentanan kanker keturunan seperti BRCA1 atau BRCA2. Risiko kanker payudara
dapat dievaluasi berdasarkan hasil skrining dan saran pencegahan dapat ditawarkan
secara pribadi. Sekuensing genom individu mungkin menjadi lumrah di masa depan
untuk pencegahan kanker payudara serta penyakit keturunan lainnya. Selain itu, faktor
risiko harus diambil lebih serius baik pada wanita normal atau berisiko tinggi. Faktor
lingkungan seperti asupan estrogen eksogen, penyalahgunaan alkohol dan konsumsi
lemak diet berlebih dapat dihindari untuk meminimalkan risiko kanker payudara.
Meskipun beberapa fakta risiko seperti penuaan dan faktor reproduksi tidak dapat
dihindari, langkah-langkah harus diambil sebelum waktunya untuk mengurangi risiko.
Di dunia modern, banyak orang menghabiskan waktu berjam-jam duduk di meja.
Orang lebih terlibat dalam pekerjaan mental daripada dalam pekerjaan fisik. Namun,
wanita yang aktif secara fisik memiliki risiko 25% lebih rendah terkena kanker

19
payudara dibandingkan wanita yang kurang aktif [131]. Latihan fisik secara teratur
dapat menjadi cara yang mudah dan murah untuk mencegah kanker payudara pada
wanita dari negara maju dan berkembang.

Meskipun film mamografi tradisional memiliki keterbatasan dalam mendeteksi

payudara yang padat, mamografi digital dapat mengatasi kekurangan ini. Ini dapat
menangkap gambar secara langsung melalui detektor X-ray-sensitif dan data digital
dianalisis di komputer. Digital Mammographic Imaging Screening Trial (DMIST)
menunjukkan bahwa mamografi digital memiliki kinerja diagnostik yang lebih baik
daripada mamografi film pada wanita pra- dan perimenopause dengan payudara padat
yang lebih muda dari 50 tahun. Dengan kemajuan dalam teknologi digital, mamografi
digital resolusi tinggi dapat menggantikan mamografi film di masa depan [132].
Terlebih lagi, baik mamografi dan skrining MRI untuk populasi besar wanita adalah
mahal dan hanya negara-negara dengan sistem asuransi kesehatan yang baik yang
dapat menawarkan layanan ini. Ultrasonografi payudara langsung, metode teknik
adjuvant untuk mamografi dan MRI, lebih murah dan dapat digunakan secara luas di
negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah. Ultrasonografi jauh lebih akurat
jika operator terampil dan berpengalaman.

Meskipun kemajuan besar telah dibuat dalam pencegahan kanker payudara dalam
dekade terakhir, masih ada kurangnya terapi yang efektif terhadap TNBC. TNBC
cenderung memiliki risiko kambuh yang lebih tinggi dan lebih agresif daripada subtipe
lainnya, menghasilkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang buruk [133]. Karena
tidak adanya ekspresi ER / PR dan amplifikasi HER2, obat yang ditargetkan terhadap
ketiga reseptor ini tidak berguna di TNBC. Dalam dekade terakhir, beberapa potensi
biomarker di TNBC seperti EGFR, androgen receptor (AR), PARP dan mTOR, dan
biomarker berbasis microRNA, seperti miR-374b-5p dan miR-629-3p telah
diidentifikasi dan dieksplorasi untuk ditargetkan sebagai terapi [134-136]. EGFR-
inhibitor cetuximab dikombinasikan dengan cisplatin meningkatkan kelangsungan
hidup bebas perkembangan dari 1,5-3,7 bulan, dan kelangsungan hidup secara

20
keseluruhan dari 9,4 hingga 12,9 bulan dalam uji klinis fase [[137]. Ekspresi AR
diamati pada 30% pasien TNBC, dan AR inhibitor bicalutaminde menunjukkan tingkat
manfaat klinis sebesar 19% pada pasien kanker payudara ER / PR negatif dalam studi
fase [[138.139]. PARP-inhibitor iniparib plus kemoterapi juga diuji dan menunjukkan
hasil yang menjanjikan dalam fase Ⅰdan Ⅱuji klinis. Namun, uji klinis fase III gagal
dengan kurangnya perbaikan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan [140]. Menargetkan jalur PI3K / AKT / mTOR
dianggap sebagai strategi yang efektif untuk mengobati TNBC baru-baru ini, dan
inhibitor mTOR everolimus dikombinasikan dengan doxorubicin dan bevacizumab
meningkatkan tingkat respons obyektif tetapi bukan tingkat manfaat klinis [141].
Meskipun banyak percobaan berbasis biomarker telah dilakukan di TNBC, tidak ada
yang berhasil pada akhirnya. Salah satu alasan utama kegagalan ini adalah
heterogenitas TNBC. Lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk menjelaskan
heterogenitas tumor, dan penemuan biomarker yang kuat tanpa menghiraukan
heterogenitas tumor dapat menjadi terobosan dalam pengobatan TNBC. Agen
imunoterapi seperti obat anti-PD1 / PDL1 juga akan menjelaskan pengobatan TNBC.

Singkatnya, kanker payudara dapat dicegah. Mengurangi faktor risiko dan mengambil
kemoprevensi adalah dua langkah utama untuk mencegah kanker payudara. Namun,
ada jalan panjang dalam menciptakan kesadaran kanker payudara publik. Hanya
4,1%berisiko tinggi wanita yang bersedia menggunakan obat kemoprevensi [142].
Ketakutan akan efek samping dan kurangnya pemahaman tentang kanker payudara
mungkin disebabkan oleh keengganan ini. Meskipun, model Gail atau model IBIS
secara luas digunakan untuk menentukan risiko
kanker payudara berdasarkan usia wanita, riwayat keluarga, ras dan faktor reproduksi,
kita masih belum memiliki strategi yang dapat diandalkan untuk mengevaluasi secara
pasti rasio risiko kanker payudara. Dengan peningkatan dalam teknologi sekuensing,
sekuensing genom individu mungkin menjadi metode yang kuat untuk mengevaluasi
risiko kanker payudara. Obat-obatan yang lebih baik dengan efek samping yang

21
kurang dan rasio risiko-manfaat yang menguntungkan perlu dikembangkan di masa
depan.

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Dr. Yan-Ling Wu atas sarannya di atas
kertas ini. Pekerjaan ini didukung oleh Zhejiang Provincial Natural Science
Foundation of China di China di bawah Hibah No. LQ15C040001 dan LY18H190003,
Proyek Pengembangan Public Welfare Technology Research di Provinsi Zhejiang
(LGF18H100002), dan Yayasan Provinsi Zhejiang untuk Penelitian Ilmiah dalam
Kedokteran dan Kesehatan (2015RCB009).

Minat Bersaing
Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada kepentingan untuk bersaing.

22
Referensi
1. Stewart BW, and Wild CP. World Cancer Report 2014. Geneva, Switzerland:
WHO Press; 2014.
2. [Internet] WHO: Geneva, Switzerland. Breast cancer.
http://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/breast-cancer
/en/
3. Siegel RL, Miller KD, and Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J
Clin. 2017; 67: 7-30.
4. DeSantis CE, Fedewa SA, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics,
2015: Convergence of incidence rates between black and white women. CA
Cancer J Clin. 2016; 66: 31-42.
5. Drukteinis JS, Mooney BP, Flowers CI, et al. Beyond mammography: new
frontiers in breast cancer screening. Am J Med. 2013; 126: 472-479.
6. Majeed W, Aslam B, Javed I, et al. Breast cancer: major risk factors and
recent developments in treatment. APJCP. 2014; 15: 3353-3358.
7. Maffini MV, Soto AM, Calabro JM, et al. The stroma as a crucial target in rat
mammary gland carcinogenesis. J Cell Sci. 2004; 117: 1495-1502.
8. Sonnenschein C, and Soto AM. Carcinogenesis explained within the context
of a theory of organisms. Progress in biophysics and molecular biology. 2016;
122: 70-76.
9. Qian BZ, and Pollard JW. Macrophage diversity enhances tumor progression
and metastasis. Sel. 2010; 141: 39-51.
10. Dumars C, Ngyuen JM, Gaultier A, et al. Dysregulation of macrophage
polarization is associated with the metastatic process in osteosarcoma.
Oncotarget. 2016; 7: 78343-78354.
11. Polyak K. Breast cancer: origins and evolution. J Clin Invest. 2007; 117:
3155-3163.

23
12. Basse C, and Arock M. The increasing roles of epigenetics in breast cancer:
Implications for pathogenicity, biomarkers, prevention and treatment. Int J
Cancer. 2015; 137: 2785-2794.
13. Baumann M, Krause M, and Hill R. Exploring the role of cancer stem cells
in radioresistance. Nat Rev Cancer. 2008; 8: 545-554.
14. Smalley M, Piggott L, and Clarkson R. Breast cancer stem cells: obstacles to
therapy. Cancer Lett. 2013; 338: 57-62.
15. Zhang M, Lee AV, and Rosen JM. The Cellular Origin and Evolution of
Breast Cancer. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2017; 7:
a027128.
16. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Prospective identification
of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100:
3983-3988.
17. Molyneux G, Geyer FC, Magnay FA, et al. BRCA1 basal-like breast cancers
originate from luminal epithelial progenitors and not from basal stem cells.
Cell Stem Cell. 2010; 7: 403-417.
18. Valenti G, Quinn HM, Heynen G, et al. Cancer Stem Cells Regulate
Cancer-Associated Fibroblasts via Activation of Hedgehog Signaling in
Mammary Gland Tumors. Res kanker. 2017; 77: 2134-2147.
19. El Helou R, Pinna G, Cabaud O, et al. miR-600 Acts as a Bimodal Switch
that Regulates Breast Cancer Stem Cell Fate through WNT Signaling. Cell
reports.2017; 18: 2256-2268.
20. Shukla G, Khera HK, Srivastava AK, et al. Therapeutic Potential, Challenges
and Future Perspective of Cancer Stem Cells in Translational Oncology: A
Critical Review. Current stem cell research & therapy. 2017; 12: 207-224.
21. Kasper M, Jaks V, Fiaschi M, et al. Hedgehog signalling in breast cancer.
Carcinogenesis. 2009; 30: 903-911.
22. Sgroi DC. Preinvasive breast cancer. Annu Rev Pathol. 2010; 5: 193-221.

24
23. Deng CX. BRCA1: cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage
response and cancer evolution. Nucleic Acids Res. 2006; 34: 1416-1426.
24. Dine J, and Deng CX. Mouse models of BRCA1 and their application to
breast cancer research. Cancer Metastasis Rev. 2013; 32: 25-37.
25. Tan-Wong SM, French JD, Proudfoo NJ, et al. Dynamic interactions between
the promoter and terminator regions of the mammalian BRCA1 gene. P Natl
Acad Sci USA. 2008; 105: 5160-5165.
26. Hegan DC, Lu Y, Stachelek GC, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose)
polymerase down-regulates BRCA1 and RAD51 in a pathway mediated by
E2F4 and p130. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 2201-2206.
27. Sanchez H, Paul MW, Grosbart M, et al. Architectural plasticity of human
BRCA2-RAD51 complexes in DNA break repair. Nucleic Acids Res. 2017;
45:4507-4518.
28. Martinez JS, von Nicolai C, Kim T, et al. BRCA2 regulates DMC1-mediated
recombination through the BRC repeats. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;
113:3515-3520.
29. Bane AL, Beck JC, Bleiweiss I, et al. BRCA2 mutation-associated breast
cancers exhibit a distinguishing phenotype based on morphology and
molecular profiles from tissue microarrays. Am J Surg Pathol. 2007; 31: 121-
128.
30. Balmana J, Diez O, Rubio IT, et al. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines. Ann Oncol. 2011; 22 Suppl 6: 31-34.
31. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Sessa C, et al. Prevention and screening in
BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer
syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and
screening. Ann Oncol. 2016; 27: 103-110.
32. Chen S, and Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance.
J Clin Oncol. 2007; 25: 1329-1333.

25
33. Shih C, Padhy LC, Murray M, et al. Transforming genes of carcinomas and
neuroblastomas introduced into mouse fibroblasts. Alam. 1981; 290: 261-
264.
34. Harbeck N, and Gnant M. Breast cancer. The Lancet. 2017; 389: 1134-1150.
35. Davis NM, Sokolosky M, Stadelman K, et al. Deregulation of the
EGFR/PI3K/PTEN/Akt/mTORC1 pathway in breast cancer: possibilities for
therapeutic intervention. Oncotarget. 2014; 5: 4603-4650.
36. Elizalde PV, Cordo Russo RI, Chervo MF, et al. ErbB-2 nuclear function in
breast cancer growth, metastasis and resistance to therapy. Endocr Relat
Cancer. 2016; 23: 243-257.
37. Appert-Collin A, Hubert P, Cremel G, et al. Role of ErbB Receptors in Cancer
Cell Migration and Invasion. Frontiers in pharmacology. 2015; 6: 283.
38. Ali R, and Wendt MK. The paradoxical functions of EGFR during breast
cancer progression. Signal transduction and targeted therapy. 2017; 2: 16042.
39. Alanazi IO, and Khan Z. Understanding EGFR Signaling in Breast Cancer
and Breast Cancer Stem Cells: Overexpression and Therapeutic Implications.
Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2016; 17: 445-453.
40. Zhang D, LaFortune TA, Krishnamurthy S, et al. Epidermal growth factor
receptor tyrosine kinase inhibitor reverses mesenchymal to epithelial
phenotype and inhibits metastasis in inflammatory breast cancer. Clin Cancer
Res. 2009; 15: 6639-6648.
41. Kim A, Jang MH, Lee SJ, et al. Mutations of the Epidermal Growth Factor
Receptor Gene in Triple-Negative Breast Cancer. Journal of breast cancer.
2017; 20: 150-159.
42. Green AR, Aleskandarany MA, Agarwal D, et al. MYC functions are specific
in biological subtypes of breast cancer and confers resistance to endocrine
therapy in luminal tumours. Br J Cancer. 2016; 114: 917-928.
43. Poole CJ, and van Riggelen J. MYC-Master Regulator of the Cancer
Epigenome and Transcriptome. Genes. 2017; 8: 142.

26
44. Chen Y, and Olopade OI. MYC in breast tumor progression. Expert Rev
Anticancer Ther. 2008; 8: 1689-1698.
45. Jung M, Russell AJ, Liu B, et al. A Myc Activity Signature Predicts Poor
Clinical Outcomes in Myc-Associated Cancers. Res kanker. 2017; 77: 971-
981.
46. Pylayeva-Gupta Y, Grabocka E, and Bar-Sagi D. RAS oncogenes: weaving a
tumorigenic web. Nat Rev Cancer. 2011; 11: 761-774.
47. Siewertsz van Reesema LL, Lee MP, Zheleva V, et al. RAS pathway
biomarkers for breast cancer prognosis. Clinical laboratory international.
2016; 40: 18-23.
48. Hoenerhoff MJ, Chu I, Barkan D, et al. BMI1 cooperates with H-RAS to
inducean aggressive breast cancer phenotype with brain metastases.
Oncogene. 2009; 28: 3022-3032.
49. Fernandez-Medarde A, and Santos E. Ras in cancer and developmental
diseases. Genes & cancer. 2011; 2: 344-358.
50. Ray A, and Ray BK. Induction of Ras by SAF-1/MAZ through a feed-forward
loop promotes angiogenesis in breast cancer. Cancer medicine. 2015; 4: 224-
234.
51. Varna M, Bousquet G, Plassa LF, et al. TP53 status and response to treatment
in breast cancers. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 284584.
52. Hientz K, Mohr A, Bhakta-Guha D, et al. The role of p53 in cancer drug
resistance and targeted chemotherapy. Oncotarget. 2017; 8: 8921-8946.
53. Roberts MR, Sucheston-Campbell LE, Zirpoli GR, et al. Single nucleotide
variants in metastasis-related genes are associated with breast cancer risk, by
lymph node involvement and estrogen receptor status, in women with
European and African ancestry. Molecular carcinogenesis. 2017; 56: 1000-
1009.

27
54. Qu S, Long J, Cai Q, et al. Genetic polymorphisms of metastasis suppressor
gene NME1 and breast cancer survival. Clin Cancer Res. 2008; 14: 4787-
4793.
55. Cheng L, Zhou Z, Flesken-Nikitin A, et al. Rb inactivation accelerates
neoplastic growth and substitutes for recurrent amplification of cIAP1, cIAP2
and Yap1 in sporadic mammary carcinoma associated with p53 deficiency.
Oncogene. 2010; 29: 5700-5711.
56. Lefebvre C, Bachelot T, Filleron T, et al. Mutational Profile of Metastatic
Breast Cancers: A Retrospective Analysis. PLoS medicine. 2016; 13:
e1002201.
57. Loibl S, Darb-Esfahani S, Huober J, et al. Integrated Analysis of PTEN and
p4EBP1 Protein Expression as Predictors for pCR in HER2-Positive Breast
Cancer. Clin Cancer Res. 2016; 22: 2675-2683.
58. Hernandez-Aya LF, and Gonzalez-Angulo AM. Targeting the
phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathway in breast cancer. The
oncologist. 2011; 16: 404-414.
59. Choi M, Kipps T, and Kurzrock R. ATM Mutations in Cancer: Therapeutic
Implications. Molecular cancer therapeutics. 2016; 15: 1781-1791.
60. Desmedt C, Zoppoli G, Gundem G, et al. Genomic Characterization of
Primary Invasive Lobular Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016; 34: 1872-1881.
61. Su Y, Wang X, Li J, et al. The clinicopathological significance and drug target
potential of FHIT in breast cancer, a meta-analysis and literature review. Drug
design, development and therapy. 2015; 9: 5439-5445.
62. Berardi R, Morgese F, Onofri A, et al. Role of maspin in cancer. Clinical and
translational medicine. 2013; 2: 8.
63. Dabiri S, Moeini Aghtaei M, Shahryari J, et al. Maspin Gene Expression in
Invasive Ductal Carcinoma of Breast. Iranian journal of pathology. 2016;
11:104-111.

28
64. Inoue K, and Fry EA. Aberrant expression of cyclin D1 in cancer. Signal
transduction insights. 2015; 4: 1-13.
65. Brewer HR, Jones ME, Schoemaker MJ, et al. Family history and risk of
breast cancer: an analysis accounting for family structure. Kanker Payudara
Res Treat. 2017; 165: 193-200.
66. Washbrook E. Risk factors and epidemiology of breast cancer. Women's
Health Medicine. 2006; 3: 8-14.
67. Horn J, and Vatten LJ. Reproductive and hormonal risk factors of breast
cancer: a historical perspective. International journal of women's health.
2017; 9: 265-272.
68. Dall GV, and Britt KL. Estrogen Effects on the Mammary Gland in Early and
Late Life and Breast Cancer Risk. Front Oncol. 2017; 7: 110.
69. Horn J, Asvold BO, Opdahl S, et al. Reproductive factors and the risk of
breast cancer in old age: a Norwegian cohort study. Kanker Payudara Res
Treat. 2013; 139: 237-243.
70. Rosato V, Bosetti C, Negri E, et al. Reproductive and hormonal factors,
family history, and breast cancer according to the hormonal receptor status.
Eur J Cancer Prev. 2014; 23: 412-417.
71. Endogenous H, Breast Cancer Collaborative G, Key TJ, et al. Sex hormones
and risk of breast cancer in premenopausal women: a collaborative reanalysis
of individual participant data from seven prospective studies. Lancet Oncol.
2013; 14: 1009-1019.
72. Soroush A, Farshchian N, Komasi S, et al. The Role of Oral Contraceptive
Pills on Increased Risk of Breast Cancer in Iranian Populations: A Meta-
analysis. Journal of cancer prevention. 2016; 21: 294-301.
73. Bethea TN, Rosenberg L, Hong CC, et al. A case-control analysis of oral
contraceptive use and breast cancer subtypes in the African American Breast
Cancer Epidemiology and Risk Consortium. Res Resiko Kanker Payudara
2015; 17: 22.

29
74. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million
Women Study. Lanset. 2003; 362: 419-427.
75. Liu JY, Chen TJ, and Hwang SJ. The Risk of Breast Cancer in Women Using
Menopausal Hormone Replacement Therapy in Taiwan. International journal
of environmental research and public health. 2016; 13: 482.
76. Narod SA. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer.
Nature reviews. Clinical oncology. 2011; 8: 669-676.
77. Fahlen M, Fornander T, Johansson H, et al. Hormone replacement therapy
after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial. Eur
J Cancer. 2013; 49: 52-59.
78. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al. The decrease in breast-cancer
incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med. 2007; 356: 1670-1674.
79. Hamajima N, Hirose K, Tajima K, et al. Alcohol, tobacco and breast
cancer--collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological
studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women
without the disease. Br J Cancer. 2002; 87: 1234-1245.
80. Jung S, Wang M, Anderson K, et al. Alcohol consumption and breast cancer
risk by estrogen receptor status: in a pooled analysis of 20 studies.
International journal of epidemiology. 2016; 45: 916-928.
81. Makarem N, Chandran U, Bandera EV, et al. Dietary fat in breast cancer
survival. Annu Rev Nutr. 2013; 33: 319-348.
82. Knight JA, Fan J, Malone KE, et al. Alcohol consumption and cigarette
smoking in combination: A predictor of contralateral breast cancer risk in the
WECARE study. Int J Cancer. 2017; 141: 916-924.
83. Catsburg C, Miller AB, and Rohan TE. Active cigarette smoking and risk of
breast cancer. Int J Cancer. 2015; 136: 2204-2209.
84. Gaudet MM, Carter BD, Brinton LA, et al. Pooled analysis of active cigarette
smoking and invasive breast cancer risk in 14 cohort studies. International
journal of epidemiology. 2017; 46: 881-893.

30
85. McKenzie F, Ellison-Loschmann L, Jeffreys M, et al. Cigarette smoking and
risk of breast cancer in a New Zealand multi-ethnic case-control study. PloS
One. 2013; 8: e63132.
86. Kispert S, and McHowat J. Recent insights into cigarette smoking as a
lifestyle risk factor for breast cancer. Breast Cancer : Targets and Therapy.
2017; 9: 127-132.
87. Valastyan S, and Weinberg RA. Tumor metastasis: molecular insights and
evolving paradigms. Sel. 2011; 147: 275-292.
88. Prevention CfDCa. Cancer screening - United States, 2010. Morb Mortal
Wkly Rep. 2012; 61: 41-45.
89. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review.
Lanset. 2012; 380: 1778-1786.
90. van den Ende C, Oordt-Speets AM, Vroling H, et al. Benefits and harms of
breast cancer screening with mammography in women aged 40-49 years: A
systematic review. Int J Cancer. 2017; 141: 1295-1306.
91. Greenwood HI, Heller SL, Kim S, et al. Ductal Carcinoma in Situ of the
Breasts: Review of MR Imaging Features. Radiografi. 2013; 33: 1569-1588.
92. Morrow M, Waters J, and Morris E. MRI for breast cancer screening,
diagnosis, and treatment. Lanset. 2011; 378: 1804-1811.
93. Enriquez L, and Listinsky J. Role of MRI in breast cancer management. Cleve
Clin J Med. 2009; 76: 525-532.
94. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. American Cancer Society guidelines for
breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin.
2007; 57: 75-89.
95. Sporn MB. Approaches to prevention of epithelial cancer during the
preneoplastic period. Res kanker. 1976; 36: 2699-2702.
96. Bozovic-Spasojevic I, Azambuja E, McCaskill-Stevens W, et al.
Chemoprevention for breast cancer. Cancer Treat Rev. 2012; 38: 329-339.

31
97. Nagini S. Breast Cancer: Current Molecular Therapeutic Targets and New
Players. Anti-cancer agents in medicinal chemistry. 2017; 17: 152-163.
98. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, et al. Overview of the main outcomes in
breast-cancer prevention trials. Lanset. 2003; 361: 296-300.
99. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al. Selective oestrogen receptor modulators
in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual
participant data. Lanset. 2013; 381: 1827-1834.
100. Yang Y, Pan W, Tang X, et al. A meta-analysis of randomized controlled
trials comparing the efficacy and safety of anastrozole versus tamoxifen for
breast cancer. Oncotarget. 2017; 18: 48362-48374.
101. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on
cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J
Med. 2006; 355: 125-137.
102. Coronado Martin PJ, and Calaf Alsina J. Third generation selective estrogen
receptor modulators benefits beyond bone: effects on breast. Med Clin (Barc).
2013; 140: 217-222.
103. Hiscox S, Davies EL, and Barrett-Lee P. Aromatase inhibitors in breast
cancer. Maturitas. 2009; 63: 275-279.
104. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes
in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol.
2010; 28: 509-518.
105. Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. Exemestane for breast-cancer
prevention in postmenopausal women. N Engl J Med. 2011; 364: 2381-2391.
106. Boccardo F, Guglielmini P, Bordonaro R, et al. Switching to anastrozole
versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: long term results
of the Italian Tamoxifen Anastrozole trial. Eur J Cancer. 2013; 49: 1546-
1554.

32
107. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al. Disease-related outcomes with
long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane study.
J Clin Oncol. 2012; 30: 709-717.
108. Dubsky PC, Jakesz R, Mlineritsch B, et al. Tamoxifen and anastrozole as a
sequencing strategy: a randomized controlled trial in postmenopausal patients
with endocrine-responsive early breast cancer from the Austrian Breast and
Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2012; 30: 722-728.
109. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al. Assessment of letrozole and
tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid
hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical
trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol. 2011; 12: 1101-1108.
110. Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as
adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the
ATAC trial. Lancet Oncol. 2008; 9: 45-53.
111. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as
adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the
ATAC trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 1135-1141.
112. Lonning PE, and Eikesdal HP. Aromatase inhibition 2013: clinical state of
the art and questions that remain to be solved. Endocr Relat Cancer. 2013; 20:
R183-201.
113. Cho HS, Mason K, Ramyar KX, et al. Structure of the extracellular region of
HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Alam. 2003; 421:
756-760.
114. Nielsen DL, Andersson M, and Kamby C. HER2-targeted therapy in breast
cancer. Monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Cancer Treat
Rev. 2009; 35: 121-136.
115. Junttila TT, Akita RW, Parsons K, et al. Ligand-independent
HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively
inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer Cell. 2009; 15: 429-440.

33
116. Vu T, and Claret FX. Trastuzumab: updated mechanisms of action and
resistance in breast cancer. Front Oncol. 2012; 2: 62.
117. Arnould L, Gelly M, Penault-Llorca F, et al. Trastuzumab-based treatment of
HER2-positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity
mechanism? Br J Cancer. 2006; 94: 259-267.
118. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of
trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing
metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2002; 20: 719-726.
119. Yang Y, Guo R, Tian X, et al. Synergistic anti-tumor activity of
Nimotuzumab in combination with Trastuzumab in HER2-positive breast
cancer. Biochemical and biophysical research communications. 2017; 489:
523-527.
120. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years' follow-up of
trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast
cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lanset. 2017;
389: 1195-1205.
121. van Ramshorst MS, van Werkhoven E, Mandjes IAM, et al. Trastuzumab in
combination with weekly paclitaxel and carboplatin as neo-adjuvant
treatment for HER2-positive breast cancer: The TRAIN-study. Eur J Cancer.
2017; 74: 47-54.
122. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the
efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with
human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer
administered as first-line treatment: the M77001 study group. Journal of
Clinical Oncology. 2005; 23: 4265-4274.
123. Balduzzi S, Mantarro S, Guarneri V, et al. Trastuzumab-containing regimens
for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 12:
CD006242.

34
124. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, et al. Insights into ErbB signaling from
the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell. 2004; 5: 317-
328.
125. Loibl S, Jackisch C, Schneeweiss A, et al. Dual HER2-blockade with
pertuzumab and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: a
subanalysis of data from the randomized phase III GeparSepto trial. Ann
Oncol. 2017; 28: 497-504.
126. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant Pertuzumab
and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med.
2017; 377: 122-131.
127. Hu X, Huang W, and Fan M. Emerging therapies for breast cancer. Journal
of hematology & oncology. 2017; 10: 98.
128. Sabatier R, Finetti P, Mamessier E, et al. Prognostic and predictive value of
PDL1 expression in breast cancer. Oncotarget. 2015; 6: 5449-5464.
129. Gibson J. Anti-PD-L1 for metastatic triple-negative breast cancer. Lancet
Oncol. 2015; 16: e264.
130. Rojas K, and Stuckey A. Breast Cancer Epidemiology and Risk Factors.
Clinical obstetrics and gynecology. 2016; 59: 651-672.
131. Lynch BM, Neilson HK, and Friedenreich CM. Physical activity and breast
cancer prevention. Recent Results Cancer Res. 2011; 186: 13-42.
132. Pisano ED, Hendrick RE, Yaffe MJ, et al. Diagnostic accuracy of digital
versus film mammography: exploratory analysis of selected population
subgroups in DMIST. Radiologi. 2008; 246: 376-383.
133. Aysola K, Desai A, Welch C, et al. Triple Negative Breast Cancer - An
Overview. Hereditary genetics : current research. 2013; 2013(Suppl 2): 001.
134. Wang J, Song C, Tang H, et al. miR-629-3p may serve as a novel biomarker
and potential therapeutic target for lung metastases of triple-negative breast
cancer. Res Resiko Kanker Payudara 2017; 19: 72.

35
135. Mathe A, Scott RJ, and Avery-Kiejda KA. MiRNAs and Other Epigenetic
Changes as Biomarkers in Triple Negative Breast Cancer. International
journal of molecular sciences. 2015; 16: 28347-28376.
136. Massihnia D, Galvano A, Fanale D, et al. Triple negative breast cancer:
shedding light onto the role of pi3k/akt/mtor pathway. Oncotarget. 2016; 7:
60712-60722.
137. Baselga J, Gomez P, Greil R, et al. Randomized phase II study of the
anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with
cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative
breast cancer. J Clin Oncol. 2013; 31: 2586-2592.
138. Anestis A, Karamouzis MV, Dalagiorgou G, et al. Is androgen receptor
targeting an emerging treatment strategy for triple negative breast cancer?
Cancer Treatment Reviews. 2015; 41: 547-553.
139. Gucalp A, Tolaney S, Isakoff SJ, et al. Phase II trial of bicalutamide in
patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative
metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2013; 19: 5505-5512.
140. O'Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, et al. Phase III study of
iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin
in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2014;
32: 3840-3847.
141. Basho RK, Gilcrease M, Murthy RK, et al. Targeting the PI3K/AKT/mTOR
Pathway for the Treatment of Mesenchymal Triple-Negative Breast Cancer:
Evidence From a Phase 1 Trial of mTOR Inhibition in Combination With
Liposomal Doxorubicin and Bevacizumab. JAMA oncology. 2017; 3: 509-
515.
142. Ropka ME, Keim J, and Philbrick JT. Patient decisions about breast cancer
chemoprevention: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2010;
28: 3090-3095.

36