Ketogenesis

KETOGENESIS TERJADI JIKA LAJU OKSIDASI ASAM LEMAK DI HATI TINGGI

Dalam kondisi metabolik dengan laju oksidasi asam lemak yang tinggi, hati menghasilkan
banyak asetoasetat dan d( -)-3-hidroksibutirat (β-hidroksibutirat). Asetoasetat secara terusmenerus
mengalami dekarboksilasi spontan untuk menghasilkan aseton. Ketiga zat ini secara kolektif dikenal
sebagai badan keton (juga disebut badan aseton atau [secara tidak tepat] "keton-keton”).

Asetoasetat dan 3-hidroksibutirat dapat saling terkonversi oleh enzim mitokondria, yakni d(
–)-3 hidroksibutirat dehidrogenase; keseimbangan dikendalikan oleh rasio [NAD+]/[NADH]
mitokondria, yi, status redoks. Konsentrasi badan keton total dalam darah pada mamalia cukup gizi
secara normal tidak melebihi 0.2 mmol/L kecuali pada pemamah biak yang membentuk 3-
hidroksibutirat secara terus-menerus dari asam butirat (suatu produk fermentasi pada pemamah
biak) di dinding perut pertamanya (rumen). In vivo, hati tampaknya adalah satu-satunya organ pada
hewan nonpemamah biak yang menambahkan badan keton dalam jumlah bermakna ke dalam
darah. Jaringan ekstrahepatik memanfaatkan asetoasetat dan β-hidroksibutirat sebagai substrat
respirasi. Aseton merupakan produk limbah yang, seperti yang stabil, dapat diekskresikan melalui
paru-paru. Karena ada sintesis aktif tetapi sedikit pemanfaatan badan keton dalam hati, sementara
digunakan tetapi tidak diproduksi di jaringan ekstrahepatik, ada aliran bersih dari senyawa ke
jaringan ekstrahepatik.

3-Hidroksi-3-Metilglutaril-KoA Adalah Zat Antara pada Jalur Ketogenesis. Enzim-enzim yang

bertanggung jawab dalam pembentukan badan keton terutama berkaitan dengan mitokondria. Dua
molekul asetil-KoA yang terbentuk dalam oksidasi-β menyatu dan membentuk asetoasetil-KoA
melalui pembalikan reaksi tiolase. Asetoasetil-KoA, yang merupakan bahan awal untuk ketogenesis,
juga secara langsung dibentuk dari empat karbon terminal asam lemak selama terjadinya oksidasi-β

Kondensasi asetoasetil-KoA dengan molekul lain asetil-KoA oleh 3-hidroksi-3-metilglutaril-

KoA sintase membentuk 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-KoA). 3- Hidroksi-3-metilglutaril-KoA
liase kemudian menyebabkan asetil-KoA terlepas dari HMG-KoA, yang menyisakan asetoasetat
bebas. Atom-atom karbon yang terlepas di molekul asetil-KoA berasal dari molekul asetoasetil-KoA
awal. Agar terjadi ketogenesis, kedua enzim harus terdapat dim mitokondria. Hal ini hanya dijumpai
di hati dan epitel pemamah biak. d(−)-3-Hidroksibutirat secara kuantitatif merupakan badan keton
utama yang terdapat dalam darah dan urine.

Badan Keton Berfungsi Sebagai Bahan Bakar bagi Jaringan Ekstrahepatik Sementara
mekanisme enzimatik aktif menghasilkan asetoasetat dari asetoasetil-KoA di hati, asetoasetat yang
telah terbentuk tidak dapat direaktivasi secara langsung kecuali di sitosol, tempat zat ini digunakan
di jalur yang jauh kurang aktif sebagai prekursor dalam sintesis kolesterol. Inilah yang menyebabkan
pembentukan netto badan keton oleh hati.

Di jaringan ekstrahepatik, asetoasetat diaktifkan menjadi asetoasetil-KoA oleh suksinil-KoA-

asetoasetat KoA transferase. KoA dipindahkan dari suksinil-KoA untuk membentuk asetoasetil-KoA.
 Dengan penambahan KoA, asetoasetil-KoA dipecah menjadi dua asetil-KoA oleh tiolase dan
dioksidasi dalam siklus asam sitrat. Jika kadarnya dalam darah meningkat, oksidasi badan keton
meningkat hingga, (pada konsentrasi sekitar 12 mmol/L) perangkat oksidatif mengalami kejenuhan.
Jika hal ini terjadi, sejumlah besar konsumsi oksigen diperlukan untuk mengoksidasi badan keton.

Glukoneogenesis

GLUKONEOGENESIS MELIBATKAN GLIKOLISIS, SIKLUS ASAM SITRAT, SERTA BEBERAPA REAKSI

KHUSUS
 Sawar Termodinarnik Mencegah Pembalikan Sederhana Glikolisis Tiga reaksi tidak-
setimbang dalam glikolisis yang dikatalisis oleh heksokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase,
menghambat pembalikan sederhana glikolisis untuk membentuk glukosa. Reaksi-reaksi ini terjadi
sebagai berikut.

Piruvat & Fosfoenolpiruvat. Pembalikan reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase dalam
glikolisis melibatkan dua reaksi endotermik. Piruvat karboksilase mitokondria mengatalisis
karboksilasi piruvat menjadi oksaloasetat, suatu reaksi yang membutuhkan ATP dengan vitamin
biotin sebagai koenzim. Biotin mengikat CO2 dari bikarbonat sebagai karboksibiotin sebelum
penambahan CO2 ke piruvat. Oksaloasetat yang dihasilkan direduksi menjadi malat, diangkut keluar
dari mitokondria ke sitosol, dan di sitosol dioksidasi kembali menjadi oksaloasetat. Enzim kedua,
fosfoenolpiruvat karboksikinase, mengatalisis dekarboksilasi dan fosforilasiasam sitrat menghasilkan
GTP (bukan ATP seperti di jaringan lain), dan GTP ini digunakan untuk reaksi fosfoenolpiruvat
karboksikinase sehingga terbentuk hubungan antara aktivitas siklus asam sitrat dan
glukoneogenesis, untuk mencegah pengeluaran berlebihan oksaloasetat untuk glukoneogenesis
yang dapat mengganggu aktivitas siklus asam sitrat.

Fruktosa 1,6-bisfosfat & Fruktosa 6-fosfat. Perubahan fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa
6-fosfat, untuk pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh fruktosa 1,6- bisfosfatase. Keberadaan enzim ini
menentukan apakah suatu jaringan mampu membentuk glukosa (atau glikogen) tidak saja dari
piruvat, tetapi juga dari triosa fosfat. Enzim ini terdapat di hati, ginjal, dan otot rangka, tetapi
mungkin tidak ditemukan di otot jantung dan otot polos.

Glukosa 6-fosfat & Glukosa. Perubahan glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh
glukosa 6-fosfatase. Enzim ini terdapat di hati dan ginjal, tetapi tidak di otot dan jaringan adiposa,
akibatnya tidak dapat mengekspor glukosa ke dalam aliran darah.

Glukosa 1-fosfat & Glikogen. Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dikatalisis oleh
fosforilase. Sintesis glikogen melibatkan jalur yang berbeda melalui uridin difosfat glukosa dan
glikogen sintase. Hubungan antara glukoneogenesis dan jalur glikolitik diperlihatkan di (. Setelah
transaminasi atau deaminasi, asam-asam amino glukogenik menghasilkan piruvat atau zat-zat antara
siklus asam sitrat. Oleh karena itu, reaksi yang dijelaskan sebelumnya dapat menyebabkan
perubahan laktat maupun asam amino glukogenik menjadi glukosa atau glikogen.

Propionat, senyawa ini memasuki proses glukoneogenesis melalui siklus asam sitrat. Setelah
esterifikasi dengan KoA, propionil-KoA mengalami karboksilasi menjadi D-metilmalonil-KoA, yang
dikatalisis oleh propionil-KoA karboksilase, suatu enzim yang dependen biotin. Metilmalonil-KoA
rasemase mengatalisis perubahan D-metilmalonil-KoA menjadi Lmetilmalonfl- KoA yang kemudian
mengalami isomerisasi menjadi suksinil-KoA yang dikatalisis oleh metilmalonil-KoA mutase.
propionat berasal dari oksidasi-β asam lemak rantai-ganjil yang terdapat pada lipid , serta oksidasi
isoleusin dan rantai samping kolesterol, serta merupakan substrat (relatif minor) bagi
glukoneogenesis. Metilmalonil-KoA mutase adalah enzim dependen-vitamin B12, dan pada defisiensi
asam metilmalonat, enzim ini diekskresikan di urine (metilmalonatasiduria).
 Gliserol dibebaskan dari jaringan adiposa akibat polisis lipoprotein triasilgliserol dalam
keadaan kenyang; gliserol dapat digunakan untuk re-esterifikasi asam lemak bebas menjadi
triasilgliserol di jaringan adiposa atau hati, atau menjadi substrat untuk glukoneogenesis di hati.
Dalam keadaan puasa, gliserol yang dibebaskan dari lipolisis triasilgliserol jaringan adiposa
digunakan semata-mata sebagai substrat untuk glukoneogenesis di hati dan ginjal.