Sebuah Pembaharuan pada Anemia Aplastik yang Didapat

Opini

Anemia aplastik yang didapat adalah sindrom kegagalan sumsum tulang yang langka,
yang ditandai pada sebagian besar kasus oleh penghancuran sel punca hematopoietik secara
otomatis di sumsum tulang [1]. Sel T sitotoksik yang diaktifkan pada anemia aplastik
menunjukkan berbagai kelainan, yang menyebabkan kelebihan produksi INF-g. Tingkat IFN-g
yang menyimpang ini menyebabkan kematian sel induk yang dimediasi Fas, yang
mengakibatkan penggantian komponen seluler sumsum tulang oleh lemak. Hasil penggantian ini
adalah pansitopenia pada darah tepi [2]. Beberapa penyebab telah dikaitkan dengan timbulnya
anemia aplastik (anemia aplastik sekunder) seperti kehamilan, obat-obatan (kloramfenikol, obat
anti-inflamasi non steroid, agen kemoterapi), radiasi, hepatitis, dll. Tetapi pada sebagian besar
kasus, tidak ada faktor penyebab yang teridentifikasi dan anemia aplastik ditandai sebagai
anemia aplastik idiopatik. Anemia aplastik idiopatik biasanya terjadi pada orang muda (usia rata-
rata onset adalah dekade kedua sampai ketiga kehidupan dan sedikit peningkatan kejadian
penyakit yang juga terjadi sekitar dekade kelima sampai keenam). Untuk melakukan diagnosis
anemia plastik, sel darah sumsum tulang harus di bawah 30%. Bergantung pada hitungan darah
perifer pada pasien anemia aplastik idiopatik, anemia aplastik idiopatik dapat dikategorikan
sangat parah, parah, atau sedang. Pada anemia aplastik yang sangat parah, jumlah neutrofil
absolut kurang dari 200 / μL, jumlah platelet di bawah 20.000 μL dan jumlah retikulosit absolut
di bawah 20.000. Pada anemia aplastik berat jumlah neutrofil absolut kurang dari 500 / μL,
sedangkan pada anemia aplastik moderat jumlah absolut neutrofil lebih dari 500 / μL, namun ada
kebutuhan untuk transfusi sel darah merah atau trombosit [1-3].

Patogenesis anemia aplastik yang didapat

Sel T: Pada anemia aplastik idiopatik terdapat peningkatan peredaran limfosit T sitotoksik yang
menghasilkan lebih banyak interferon gamma, yang bertanggung jawab atas penghancuran sel
induk sumsum tulang. Limfosit T ini mengekspresikan faktor transkripsi T-bet, faktor transkripsi
yang khas untuk produksi IFN-g [4]. Antigen yang merangsang limfosit T ini dan yang terus-
menerus dalam keadaan teraktivasi belum diketahui. Selanjutnya ada regulasi limfosit T yang
berkurang, yang tidak dapat menekan pengaktifan yang berlebihan dari limfosit T sitotoksik. Sel
Th17, subpopulasi sel T yang biasanya melanjutkan proses peradangan yang dilakukan sel Th1,
juga meningkat pada anemia aplastik. Sebenarnya, ada hubungan terbalik antara sel regulasi
Th17 dan T; Berkurangnya jumlah sel regulator terkait dengan peningkatan sel Th17 yang
beredar [5,6]. Pertumbuhan gamma interferon yang berlebihan mengakibatkan penghancuran sel
punca di tulang melalui apoptosis yang disebabkan oleh Fas sehingga terjadi penggantian lemak
dan adanya pansitopenia pada darah tepi.

Telomer : Sekitar sepertiga dari pasien dengan anemia aplastik memiliki telomer yang lebih
pendek, sementara hanya 3-5% pasien ini memiliki mutasi pada gen TERT dan TERC [7].
Telomer adalah sekuens DNA repetitif hexameric berukuran pendek pada akhir kromosom yang
menjaga dan melindungi kromosom sehingga dalam setiap materi genetik pembelahan sel tidak
hilang. Penelitian telah menunjukkan bahwa semakin pendeknya telomer pada pasien anemia
aplastik, semakin besar probabilitas pasien tersebut tidak merespons terapi imunosupresif atau
kambuh setelah pengobatan [8].

Mutasi : Dengan teknik molekuler baru sekitar 20% pasien dengan anemia aplastik mungkin
memiliki kelainan kariomotik atau mutasi. Kelainan kariotipe yang paling sering terjadi
melibatkan kromosom 7 (monosomi 7), trisomi 8, delesi 5q, delesi 20q dan trisomi 1q. Juga
mutasi pada gen TP53, ASXL1 dan DNMT3 yang dikaitkan dengan prognosis buruk sementara
mutasi pada gen PIGA, BCOR dan BCORL1 berkaitan dengan prognosis yang lebih baik [9].

Gambaran Klinis

Pasien dengan anemia aplastik biasanya hadir dengan semua gejala pansitopenia. Karena
anemia, kelemahan, kelelahan dan iritabilitas diamati dan gejalanya bisa begitu parah sehingga
pada sebagian besar kasus diperlukan transfusi. Karena trombositopenia petechiae, memar dan
kejadian pendarahan lainnya juga hadir. Neutropenia yang parah mengakibatkan infeksi bakteri
dan jamur, yang bisa menjadi gambaran klinis utama penyakit ini. Tidak ada limfadenopati atau
hepatosplenomegali. Pada pasien yang memberikan gambaran klinis pansitopenia, riwayat medis
yang rinci sangat penting untuk menyingkirkan penyebab lain pansitopenia (misalnya
leishmaniasis, malaria, defisiensi vitamin B12 atau folat, sindrom myelodysplastic,
hipersplenisme, infeksi sistemik lainnya, lupus eritematosus sistemik, kemoterapi atau obat lain).
Pada pasien berusia kurang dari 40 tahun, anemia Fanconi juga harus disertakan dalam diagnosis
banding.

Hasil Laboratorium

Selama diagnosis anemia aplastik, anemia biasanya orthochromatic macrocytic dan juga
adanya neutropenia dan trombositopenia, seperti yang disebutkan sebelumnya. Seluleritas
sumsum tulang sangat rendah (<30%). Biopsi sumsum tulang harus diperoleh dari kedua puncak
iliaka posterior agar yakin dengan seluleritas dan diagnosis yang benar. Teknik kariotipe klasik
mungkin tidak mengungkapkan kelainan, namun dengan teknik yang lebih baru (yaitu analisis
SNM-array karyotype), kelainan mungkin terjadi seperti yang dijelaskan di atas. Adanya kloning
hemoglobinuria nokturnal paroxysmal (PNH) juga harus diuji pada pasien ini, dengan
menggunakan sampel darah perifer. Pasien anemia aplastik yang membawa juga kloning PNH
tidak menunjukkan hemolisis, namun biasanya merespons terapi imunosupresif lebih baik [1,2].

Diagnosis Banding

Semua penyebab sekunder pansitopenia harus dikecualikan. Yang paling sulit adalah
membedakan anemia aplastik dari sindrom myelodysplastic hipoplastik dan PNH. Sindrom
myelodysplastic hipoplastik biasanya melibatkan usia yang lebih tua, sering hadir dengan
kariotipe abnormal dan biasanya memiliki peningkatan jumlah sumsum tulang dan jumlah darah
perifer, dibandingkan dengan pasien anemia aplastik. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal
biasanya didiagnosis dengan anemia hemolitik Coombs-negatif, trombosis di tempat yang tidak
biasa dan kegagalan sumsum tulang [10].

Evolusi Klonal

Sekitar 20% pasien dengan anemia aplastik akan mengalami perkembangan selama
perjalanan penyakit menjadi sindrom myelodysplastic atau leukemia myelogenous akut.
Meskipun mengalami kemajuan dalam patogenesis dan pilihan pengobatan, tingkat evolusi ini
tetap sama saat ini [3].

Pengobatan

Pilihan pengobatan lini pertama [11] adalah transplantasi sel induk alogenik pada pasien
muda (kurang dari 40 tahun) yang memiliki donor saudara kandung yang cocok. Pada pasien
yang lebih tua dengan donor saudara kandung yang ada, biasanya transplantasi tidak dilakukan
karena peningkatan tingkat GVHD dan kegagalan transplantasi. Penggunaan regimen dengan
fludarabin dan siklofosfamid bersama dengan globulin anti-timosit yang biasanya digunakan.
Perlu dicatat bahwa sumber sel punca untuk transplantasi pada anemia aplastik haruslah sumsum
tulang. Pada pasien berusia di atas 40 tahun atau pada pasien yang tidak memiliki donor saudara
kandung yang identik, supresi imunitas dengan siklosporin dengan globulin anti-timosit tetap
menjadi standar emas [12]. Cyclosporin biasanya dilanjutkan setidaknya satu tahun dalam dosis
rendah. Hanya 60% pasien anemia aplastik yang akan merespons pilihan pengobatan ini dan
sepertiga pasien yang awalnya merespons akan kambuh. Setelah enam bulan mengikuti program
awal globulin anti-timosit, pengobatan kedua dapat diberikan kepada pasien yang tidak
meresponsnya. Pada pengobatan kedua globulin anti-timosit ini, hanya 30% pasien yang
merespons. Baru-baru ini, Eltrombopag disetujui untuk pasien yang tidak merespon pengobatan
imunosupresif dengan siklosporin dan globulin anti-timosit [13]. Eltrombopag adalah molekul
nonpeptida oral berukuran kecil yang mengikat reseptor trombopoietin, tetapi pada tempat
pengikatan yang berbeda dari trombopoietin endogen, maka tidak bersaing dengan trombopoietin
endogen untuk mengikat reseptornya. Eltrombopag pertama kali disetujui untuk purpura
thrombocytopenic idiopatik kronis, namun bila digunakan pada refrakter untuk menekan sistem
imun pasien anemia aplastik, 40% dari pasien ini menunjukkan respons tri-lineage [14]. Selain
itu, ketika obat dihentikan, pasien ini mempertahankan respons obat tersebut. Tidak ada
peningkatan dalam evolusi klonal yang diamati dengan Eltrombopag dibandingkan dengan
supresi system imun [15]. Tahun lalu telah diterbitkan hasil uji coba menggunakan Eltrombopag
terlebih dahulu pada pengobatan pasien anemia aplastik; Ketika Eltrombopag digunakan terlebih
dahulu dengan antithymocyte globulin dan siklosporin, tingkat responsnya sebesar 95% [16].
Percobaan klinis sedang berlangsung di Eropa dan di Amerika Serikat menggunakan
Eltrombopag terlebih dahulu dengan supresi system imun dan hasilnya sejauh ini menunjukkan
bahwa Eltrombopag akan menjadi terapi terbaru dalam pengobatan lini pertama pada pasien
anemia aplastik. Androgen dapat menunjukkan beberapa respon pada pasien anemia aplastik dan
baru-baru ini ditunjukkan bahwa androgen dapat memperpanjang telomere. Penggunaan
androgen dengan supresi system imun tetap menjadi pilihan, terutama pada pasien dengan
telomer pendek. Penggunaan faktor stimulasi koloni granulocyte (G-CSF) saat pertama kali
digunakan ternyata tidak menunjukkan hasil yang menjanjikan. Dalam studi selanjutnya
ditunjukkan bahwa G-CSF tidak meningkatkan laju evolusi ke myelodysplasia atau leukemia dan
tetap menjadi pilihan.

Ringkasan

Anemia aplastik yang didapat adalah penyakit autoimun langka yang memerlukan
diagnosis dan penanganan segera. Data terkini tentang patogenesis mengarah pada pemahaman
yang lebih baik mengenai penyakit ini dan pilihan pengobatan baru dengan penggunaan latar
belakang Eltrombopag mungkin akan mengubah rencana terapeutik dalam penyakit rumit ini.