Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.

net/publication/322348386

Lipid Metabolism
Bab · Januari 2018
DOI: 10.1016 / B978-0-12-801238-3.64998-X
CITATIONS
BACA 0
1.153
3 penulis:
Beberapa penulis dari publikasi ini juga mengerjakan proyek terkait ini:
Nousheen Zaidi University of the Punjab
26 PUBLICATIONS 861 CITATIONS
SEE PROFILE
Semua konten yang mengikuti halaman ini diunggah oleh Fatima Ameer pada 25 April 2018.
Pengguna telah meminta peningkatan file yang diunduh.
Fatima Ameer Universitas Punjab
9 PUBLIKASI 127 KATA
LIHAT MELIHAT PROFIL
2D Versus Kultur Sel 3D: Mempelajari Jalur Metabolisme di Sel Kanker Melihat proyek
Metabolisme lipid dalam sel hematopoietik Melihat proyek
Rimsha Munir Universitas Punjab
9 PUBLIKASI 28 CITASI
LIHAT PROFIL
Lipid Metabolisme
Fatima Ameer
Mikrobiologi dan Genetika Molekuler,
Universitas Punjab, Lahore-54590, Pakistan.
Fatima_ameer@ymail.com
Rimsha Munir
Mikrobiologidan Genetika Molekul,
Universitas Punjab, Lahore-54590, Pakistan.
Rimsha.munir08@gmail.com
Nousheen Zaidi
Mikrobiologi dan Genetika Molekuler,
Universitas Punjab, Lahore-54590, Pakistan.
nzzaidi@yahoo.com
Abstrak
Sel-sel kanker dikenal untuk menampilkan perubahan besar dalam metabolisme lipid mereka.metabolik
ini
Modifikasimemfasilitasi proliferasi sel kanker, pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan pemeliharaan.
Selain itu
, metabolisme lipid yang berubah pada sel kanker dapat berdampak pada banyakseluler
proses, termasuk pensinyalan sel, -diferensiasi dan -motilitas. Jalur sintesis lipid utamajalur sintesis
termasukasam lemak dan jalur mevalonat.
Kata kunci:
Kanker, Kolesterol, Sintesis Kolesterol De Novo, Sintesis Asam Lemak Novo, De Novo
Lipogenesis, Sintase Asam Lemak, Asam Lemak, Lipid, Jalur Mevalonat, Squalene Synthase,
Statin.
Pendahuluan
Hal ini secara luas diakui bahwa tumor menunjukkan peningkatan kemampuan untuk mensintesis lipid,
dan bahwa
lipogenesis ini erat digabungkan dengan metabolisme glukosa. Lipos yang disintesis secara endogen
memusatkan
biogenesis membran dalam sel-sel kanker yang berproliferasi cepat. Lipid juga dapat memainkan
peran penting dalam pensinyalan sel, beroperasi sebagai utusan dan hormon kedua. Perubahan dalamlipid
metabolismejuga dapat mempengaruhi pertumbuhan sel, proliferasi, diferensiasi dan motilitas.lipid utama
Jalur sintesistermasuk jalur sintesis asam lemak novo dan jalur mevalonat; yang
mengarah pada sintesis kolesterol dan isoprenoid. Pentingnya jalur ini dalam
tumorigenesis dilaporkan secara luas.
Sintesis asam lemak asam nukleat Sintesis asam lemak
novo atau lipogenesis de novo adalah serangkaian reaksi enzimatik terkoordinasi
yang memoderasi aliran karbon dari berbagai sumber ke asam lemak (Gambar 1). Langkah pertama
de novo lipogenesis adalah konversi sitrat sitoplasma menjadi asetil-CoA oleh ATP-citrate lyase
(ACLY). Asetil-CoA yang dihasilkan-CoA oleh acetyl-CoA carboxylase
dikotoksilasi ke malonyl(ACACA). Asetil-KoA dan malonyl-CoA kemudian digabungkan ke domain
protein pembawa asil dari
sintase asam lemak yang membatasi kadar enzim (FASN). Kondensasi berulang gugus acetyl
menghasilkan asam palmitat (16: 0) - asam lemak jenuh 16-karbon dasar. Asam palmitat lebih lanjut
memanjang dan desaturated untuk menghasilkan asam lemak kompleks (misalnya stearat).
Sel-sel kanker diperlihatkan untuk menampilkan up-regulasi de novo lipogenesis, sedangkan sebagian
besar yang tidak
ganas secara khusus memperoleh asam lemak dari sumber-sumber eksogen. Beberapa jenis
sel / jaringan non-ganas - termasuk adiposit, hepatosit, sel peka hormon dan
jaringan paru janin - juga menampilkan lipogenesis de novo aktif. Namun, secara umumde novo
lipogenesisditekan pada sebagian besar sel non-ganas.
Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa aktivasi jalur sintesis asam lemak novo
diperlukan untuk karsinogenesis. Inhibisi yang diperantarai oleh kimia atau RNA yang dimediasi oleh-
kunci yang
enzimenzimterlibat dalam sintesis asam lemak, termasuk FASN, ACACA dan ACLY, telah ditunjukkan
untuk
melemahkan pertumbuhan sel kanker dan untuk menginduksi kematian sel kanker. Selain itu, peningkatan
ekspresi
FASN berkorelasi dengan prognosis buruk pada pasien kanker.
Sel-sel mamalia memiliki kemampuan terbatas untuk mensintesis asam lemak tak jenuh ganda de novo,
karena mereka tidak memiliki Δ 12 desaturase-enzim yang memperkenalkan ikatan ganda cis
ke dalam asam lemak tak jenuh tunggal. Oleh karena itu, peningkatan lipogenesis de novo
memperkayakanker
membran seldengan asam lemak jenuh dan / atau mono-unsaturated. Karena asam lemak ini
kurang rentan terhadap peroksidasi lipid daripada rantai asil tak jenuh ganda, sintesis asam lemak de novo
disarankan untuk membuat sel-sel kanker lebih tahan terhadap kematian sel akibat stres oksidatif. Selain
itu,
karena lipid jenuh berkapasitas lebih padat, peningkatan lipogenesis juga mengubahlateral dan
dinamika membranmelintang yang dapat membatasi penyerapan obat, sehingga membuat sel kanker
lebih tahan terhadap terapi. Indeks saturasi yang berubah dari membran sel kanker juga mempengaruhi
proses seluler mendasar termasuk transduksi sinyal, ekspresi gen dan ciliogenesis.
Selanjutnya, sintesis asam lemak de novo juga dapat mengatur pembentukan dan komposisi
struktur membran yang mengatur transduksi sinyal dan motilitas (misalnya, rakit lipid,
invadopodia, dan blebs). Lipogenesis juga dapat mengontrol biosintesis efektor sinyal lipid yang
terlibat dalam genesis dan progresi kanker, termasuk phosphatidylinositols,lysophosphatidic
asam, dan prostanoids.
Dalam sel non-ganas asam lemak juga digunakan untuk memasok energi melalui proses-sangat diatur
lipolisis yang. Tiga lipase-lipase trigliserida trigliserida (ATGL), hormon lipase sensitif (HSL) dan
lipase monoasilgliserol (MAGL) - bertindak dalam rangkaian bertahap dari reaksi untuk menghasilkan
diasil gliserol (DAG), monoasilgliserol (MAG) dan gliserol masing-masing, dengan berikutnya
pelepasan tiga asam lemak. Asam lemak sitoplasma bebas kemudian diaktifkan, dengan kopling ke
koenzim A diikuti dengan pertukaran rantai asil menjadi karnitin melalui acyltransferase karnitin, yang
akan
diangkut ke matriks mitokondria. Putaran berulang dari proses ini (dikenal sebagai β-
oksidasi) menjamin keseimbangan antara lipogenesis dan pencernaan lipid dalam sel-non-ganas
sel. Beberapa jenis tumor, termasuk tumor prostat, menunjukkan peningkatan ketergantungan pada β-
oksidasi asam lemak sebagai sumber energi utama mereka. Sel leukemia manusia juga terbukti
membutuhkan β-oksidasi untuk proliferasi dan kelangsungan hidup mereka.
Mevalonate Synthesis Pathway Jalur
mevalonat mengarah pada sintesis sterol dan isoprenoid yang terbukti sangat
penting untuk pertumbuhan tumor. Beberapa enzim dari jalur ini diakui penting untuk
proliferasi dan kelangsungan hidup berbagai jenis sel kanker. Langkah berkomitmen pertama dari
jalur mevalonat adalah konversi 3-hidroksi-3-metilglutaryl-CoA (HMG-CoA) ke
asam mevalonat (mevalonat) oleh HMG-CoA reduktase (HMGCR) (Gambar 1). Pada langkah selanjutnya
dari jalur
mevalonate dimetabolisme menjadi isopentenyl pyrophosphate (IPP) dan dimethylallyl
pyrophosphate (DMAPP). Farnesyl pyrophosphate synthase mengkatalisiskondensasi berurutan
reaksidari DMAPP dengan dua unit IPP untuk membentuk farnesyl pyrophosphate (FPP) dan
geranylgeranyl pyrophosphate synthase mengkatalisis reaksi kondensasi lain untuk membentuk
geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP). FPP adalah titik cabang untuk beberapa jalur yang mengarah ke
berbagai produk akhir termasuk kolesterol, steroid dan dolichols. Selain itu, FPP juga dapat
dikonversi menjadi geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) oleh GGPP synthase. Squalene synthase
mengkatalisis reaksi pertama dari jalur yang dilakukan secara eksklusif untuk biosintesis kolesterol
dan memainkan peran penting dalam mengarahkan intermediet ke cabang sterol atau non-sterol dariini
jalur metabolik.
Potensi onkogenik dari jalur mevalonat juga telah diteliti. Mevalonate
pathway terbukti menginduksi proliferasi pada sel leukemia primer. HMGCR juga disarankan untuk
menjadi calon onkogen metabolik. Itu menunjukkan bahwa ekspresi ektopik HMGCR menonjolkan
pertumbuhan sel yang berubah dan tidak berubah dan bekerja sama dengan RAS untuk mendorong
transformasi sel fibroblast embrionik tikus primer. Selain itu, administrasi langsung
mevalonat melalui pompa miniosmotik ke dalam tikus yang menyimpan sel kanker payudara xenografts
mengakibatkan peningkatan pertumbuhan tumor. Ekspresi yang lebih tinggi dari gen yang berbeda
darimevalonat
jalurjuga telah berkorelasi dengan prognosis buruk pada pasien kanker payudara.
Seperti disebutkan di atas jalur mevalonat menghasilkan berbagai metabolit yang terlibat
dalam karsinogenesis. Misalnya, kolesterol terbukti terlibat dalam proliferasi sel kanker
dan perlindungan sel kanker terhadap pengawasan kekebalan tubuh serta berbagaiterapeutik
agen. Selain itu kolesterol berfungsi sebagai prekursor untuk sintesis hormon steroid
dan oxisterol yang disarankan untuk memainkan berbagai peran dalam perkembangan kanker.
Farnesyl-diphosphate dan geranylgeranyl-diphosphate masing-masing terlibat dalam
farnesylation dan geranylgeranylation dari berbagai protein. Farnesylation dan
geranylgeranylation dibutuhkan untuk kemampuan protein Ras dan Rho untuk menginduksimaligna
transformasi, invasi, dan metastasis. Dolichol merupakan komponen penting dari N-
glikosilasi polipeptida yang baru lahir. Protein N-glikosilasi sering diubah pada kanker dan dapat
berkontribusi dalam perkembangan pembentukan tumor. Di sisi lain, percabangan kompleks N-glycans
juga menyebabkan sifat penekan tumor pada beberapa jenis kanker. Coenzyme Q sangat penting
untukATP
produksipada sel kanker yang bergantung pada fosforilasi oksidatif untuk menghasilkan energi.
Penargetan Terapi
Studi tentang pentingnya jalur sintesis lipid de novo dalam perkembangan kanker menunjukkan bahwa
enzim yang terlibat dalam jalur ini akan menjadi target terapi rasional untukkanker
pengobatan. Beberapa penelitian tentang penargetan terapeutik jalur sintesis asam lemak novo
terutama difokuskan pada penghambatan farmakologi FASN (Gambar 1). Efek inhibitor-FASN
telah diperiksa dalam berbagai model tumor praklinis. Inhibitor ini efektif dalam
kemoprevensi kanker payudara pada tikus transgenik HER2 / neu. Mereka juga mengurangi kejadian
tumorigenesis paru-paru yang diinduksi secara kimia. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
penghambatankunci lain yang
enzimterlibat dalam jalur sintesis asam lemak - termasuk ACACA dan SCD - membatasi pertumbuhan
dan proliferasi sel kanker. Pembungkaman ACLY juga telah dilaporkan untuk mencegahsel kanker
pertumbuhanbaik secara in vivo maupun in vitro.
Signifikansi inhibitor dari jalur mevalonat sebagai agen anti-tumor juga telah
diteliti. Statin - penghambat kompetitif yang kompeten HMGCR - telah terbukti menginduksi
penangkapan pertumbuhan dan apoptosis dalam sel kanker baik secara in vitro dan in vivo. Selain itu,
bifosfonat - penghambat FPP synthase - juga disetujui untuk pengobatan beberapa
payudara myeloma dan kanker prostat. Zaragozic acid A-inhibitor squalene synthase -
melemahkan proliferasi dan menginduksi kematian sel kanker prostat. Tabel 1 memberikan daftar
inhibitor farmakologis sintesis lipid de novo dalam uji klinis atau praklinis.
Bacaan Masa Depan:
1. Aisenberg AC (1961). Glikolisis dan Respirasi Tumor. New York: Academic
Press. hlm. 12–13. 2. Alli PM, Pinn ML, Jaffee EM, McFadden JM, Kuhajda FP (2005). Inhibitor
sintase asam lemak adalah chemopreventive untuk kanker payudara pada tikus transgenik neu-N.
Onkogen 24, 39-46. 3. Baenke, F., B. Peck, H. Miess dan A. Schulze. (2013). Mengait pada lemak: Peran
sintesis lipid dalam metabolisme kanker dan perkembangan tumor. Model & Mekanisme Penyakit 6 (6),
1353-1363. 4. Baron A, Migita T, Tang D, Loda M (2004). Sintase asam lemak: onkogen metabolik pada
kanker prostat? Jurnal Biokimia Seluler 91, 47-53. 5. Bauer DE, Hatzivassiliou G, Zhao F, Andreadis
C, Thompson CB (2005). ATP citrate lyase adalah komponen penting dari pertumbuhan dan transformasi
sel. Onkogen 24, 6314-6322. 6. Becker A, Organe S, Timmermans L, Scheys K, Peeters A, dkk. (2007).
Penghambatan kimia karboksilase asetil-CoA menginduksi penahanan pertumbuhan dan sitotoksisitas
selektif dalam sel kanker. Penelitian Kanker 67, 8180-8187. 7. Beloribi-Djefaflia, S., S. Vasseur dan F.
Guillaumond. (2016).metabolik lipid
Pemrograman ulangdalam sel kanker. Onkogenesis 5e189. 8. Borough, LK dan RJ DeBerardinis.
(2015). Jalur metabolik yang mempromosikansel kanker
kelangsungan hidup dan pertumbuhan. Nature Cell Biology 17 (4), 351-359. 9. Chajes V, Cambot M,
Moreau K, GM Lenoir, Joulin V (2006). Acetyl-CoA carboxylase
alpha sangat penting untuk kelangsungan hidup sel kanker payudara. Penelitian Kanker 66, 5287-5294.
10. Das SK, Hoefler G (2013). Peran lipase trigliserida pada cachexia terkait kanker.
Tren Kedokteran Molekuler 19, 292-301. 11. DeBerardinis, RJ, JJ Lum, G. Hatzivassiliou dan CB
Thompson. (2008). Biologi kanker: Pemrograman ulang metabolik memberi bahan bakar pertumbuhan
sel dan proliferasi. Metabolisme Sel 7 (1), 11-20. 12. Effert PJ, Bares R, Handt S, Wolff JM, Bull U, dkk.
(1996). Pencitraan metabolik kanker prostat yang tidak diobati dengan positron emission tomography
dengan 18fluorine-label deoxyglucose. The Journal of Urology 155, 994-998. 13. Fackler OT, Grosse R
(2008). Sel motilitas melalui blebbing membran plasma. The
Journal of Cell Biology 181, 879-884. 14. Fritz V, Benfodda Z, Rodier G, Henriquet C, Iborra F, dkk.
(2010). Abrogasi de novo lipogenesis oleh stearoyl-CoA desaturase 1 inhibisi mengganggu oncogenic
signaling dan menghambat perkembangan kanker prostat pada tikus. Molecular Cancer Therapeutics 9,
1740-1754. 15. Gao X, Zhang J (2008). Spasiotemporal analisis regulasi Akt diferensial dalamplasma
microdomains membran. Biologi Molekuler Sel 19, 4366-4373. 16. Hanai J, Doro N, Sasaki AT,
Kobayashi S, Cantley LC, dkk. (2011). Penghambatan pertumbuhan kanker paru: ATP sitrat lyase
knockdown dan pengobatan statin mengarah ke blokade ganda dari jalur mitogen-activated protein Kinase
(MAPK) dan Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) / AKT. Jurnal Fisiologi Seluler 227, 1709-1720. 17.
Hatzivassiliou G, Zhao F, Bauer DE, Andreadis C, Shaw AN, dkk. (2005).sitrat lyase ATP
Penghambatandapat menekan pertumbuhan sel tumor. Kanker Sel 8, 311-321. 18. Kridel SJ, Axelrod
F, Rozenkrantz N, Smith JW (2004). Orlistat adalah inhibitor baru dari
sintase asam lemak dengan aktivitas antitumor. Penelitian Kanker 64, 2070-2075. 19. Kuhajda FP
(2006). Sintase asam lemak dan kanker: aplikasi baru dari jalur lama.
Penelitian Kanker 66, 5977-5980. 20. Kuhajda FP, Pizer ES, Li JN, Mani NS, Frehywot GL, et al.
(2000). Sintesis dan aktivitas antitumor dari inhibitor sintase asam lemak. Prosiding National Academy of
Sciences dari Amerika Serikat 97, 3450-3454.
21. Kusakabe T, Maeda M, Hoshi N, T Sugino, Watanabe K, dkk. (2000). Sintase asam lemak dinyatakan
terutama pada sel-sel sensitif hormon dewasa atau sel-sel dengan metabolisme lipid tinggi dan dalam sel
janin yang berkembang biak. Jurnal Histokimia dan Sitokimia 48, 613-622. 22. Liu Y, Zuckier LS,
Ghesani NV (2010). Serapan dominan asam lemak terhadap glukosa oleh sel prostat: pendekatan
diagnostik dan terapeutik baru yang potensial. Penelitian Antikanker 30, 369-374. 23. Mashima T,
Seimiya H, Tsuruo T (2009). Sintesis asam lemak de novo dan jalur terkait sebagai target molekuler
untuk terapi kanker. British Journal of Cancer 100, 1369- 1372. 24. Mason P, Liang B, Li L, Fremgen T,
Murphy E, dkk. (2012). Penghambatan SCD1 menyebabkankanker
kematian seldengan menipiskan asam lemak tak jenuh tunggal. PLoS One 7, e33823. 25. Menendez
JA, Lupu R (2007). Sintase asam lemak dan fenotipe lipogenik dalamkanker
patogenesis. Nature Reviews Cancer 7, 763-777. 26. Mullen, PJ, R. Yu, J. Longo, MC Archer dan LZ
Penn. (2016). Interaksi antara sinyal sel dan jalur mevalonat pada kanker. Nature Reviews Cancer 16
(11), 718-731. 27. Orita H, Coulter J, Tully E, Kuhajda FP, Gabrielson E (2008). Menghambat sintase
asam lemak untuk chemoprevention dari tumor paru-paru yang diinduksi secara kimia. Penelitian Kanker
Klinis 14, 2458-2464. 28. Pavlova, NN dan CB Thompson. (2016). Tanda-tanda yang muncul darikanker
metabolisme. Metabolisme Sel 23 (1), 27-47. 29. Harga DT, Coleman RE, Liao RP, Robertson CN,
Polascik TJ, et al. (2002). Perbandingan fluorokolin [18 F] dan [18 F] fluorodeoxyglucose untuk positron
emission tomography androgen dependent dan kanker prostat independen androgen. The Journal of
Urology 168, 273-280. 30. Rohrig, F. dan A. Schulze. (2016). Peran multifaset sintesis asam lemak pada
kanker.
Nature Reviews Cancer 16 (11), 732-749. 31. Rysman E, Brusselmans K, Scheys K, Timmermans L,
Derua R, dkk. (2010). Lipogenesis de novo melindungi sel kanker dari radikal bebas dan kemoterapi
dengan mempromosikan saturasi lipid membran. Penelitian Kanker 70, 8117-8126. 32. Samudio I,
Harmancey R, Fiegl M, Kantarjian H, Konopleva M, dkk. (2010). Penghambatan farmakologis oksidasi
asam lemak menyadarkan sel leukemia manusia untuk menginduksi apoptosis. The Journal of Clinical
Investigation 120. 142-156. 33. Stylli SS, Kaye AH, Lock P (2008). Invadopodia: di ujung tombak invasi
tumor.
Jurnal Neurosciences Klinis 15, 725-737. 34. Swinnen, JV, K. Brusselmans dan G. Verhoeven.
(2006). Peningkatan lipogenesis dalam sel kanker: Pemain baru, target baru. Opini saat ini dalam Gizi
Klinis & Perawatan Metabolik 9 (4), 358-365. 35. Wagle S, Bui A, Ballard PL, Shuman H, Gonzales J, et
al. (1999). Pengaturan hormonal dan lokalisasi seluler dari sintase asam lemak pada paru-paru janin
manusia. The American Journal of Physiology 277, L381-390. 36. Willemarck N, Rysman E,
Brusselmans K, Van Imschoot G, Vanderhoydonc F, dkk. (2010). Aktivasi sintesis asam lemak yang
tidak merata menekan pembentukan cilium primer dan mendistorsikan perkembangan jaringan. Penelitian
Kanker 70, 9453-9462. 37. Zaidi N, Royaux I, Swinnen JV, Smans K. (2012). ATP sitrat lyase
knockdown menginduksi penangkapan dan apoptosis melalui mekanisme yang berbeda sel dan
lingkungan yang bergantung. Terapi Kanker Molekuler 11, 1925-1935. 38. Zaidi N, Swinnen JV, Smans
K (2012) ATP-citrate lyase: pemain kunci dalamkanker
metabolisme. Penelitian Kanker 72, 3709-3714.
39. Zaidi, N., L. Lupien, NB Kuemmerle, WB Kinlaw, JV Swinnen dan K. Smans. (2013). Lipogenesis
dan lipolisis: Jalur dieksploitasi oleh sel kanker untuk memperoleh asam lemak. Kemajuan dalam
penelitian lipid 52 (4), 585-589. 40. Zha S, Ferdinandusse S, Hicks JL, Denis S, Dunn TA, dkk. (2005).
Jalur asam lemak oksidasi rantai asam lemak bercabang peroksisom diregulasi pada kanker prostat.
Prostat 63, 316-323. 41. Zhan Y, Ginanni N, Tota MR, Wu M, Bays NW, dkk. (2008). Kontrol
pertumbuhan sel dan kelangsungan hidup oleh enzim dari jalur sintesis asam lemak di HCT-116 sel-sel
kanker usus besar. Penelitian Kanker Klinis 14, 5735-5742. 42. Zhang, F. dan G. Du. (2012).
Metabolisme lipid yang diregulasi pada kanker. World Journal of
Biological Chemistry 3 (8), 167-174. 43. Zhou W, Han WF, Landree LE, Thupari JN, Pinn ML, dkk.
(2007). Penghambatan sintase asam lemak mengaktifkan AMP-activated protein kinase di SKOV3 sel
kanker ovarium manusia. Penelitian Kanker 67, 2964-2971.
Figure Legend:
Gambar 1: Tinjauan tentang metabolisme lipid seluler. Lipogenesis de novo dan jalur Mevalonat dipicu
oleh asetil-KoA yang berasal dari glukosa, glutamin dan / atau asetat. Intermediet dari jalur ini
menghasilkan prekursor biosintetik yang beragam untuk produksi makromolekul yang diperlukan untuk
proliferasi sel dan kelangsungan hidup. Enzim metabolik utama yang diketahui diregulasi selama kanker
diwakili dengan warna biru. Beberapa inhibitor farmakologis umum dari jalur ini ditandai dengan warna
merah. Banyak reaksi dan kemampuan mereka untuk dibalikkan dihilangkan untuk kesederhanaan.
Singkatan yang digunakan: α-KG, α-ketoglutarat; G3P, gliseraldehida-3- fosfat; G6P, glukosa-6-fosfat;
HIF, faktor hipoksia-inducible; MCT, transporter monocarboxylate; IDH, isocitrate dehidrogenase;
ACACA, karboksilase asetil-CoA; ACLY, ATP-sitrat lyase; FASN, sintase asam lemak; HMGCR, 3-
hydroxy-3- methylglutaryl (HMG) -coenzyme A (CoA) reduktase; FDPS, sintase farnesyl disphosphate;
FPP, farnesyl pyrophosphate; GLUT, transporter glukosa; PDH, dehidrogenase piruvat; PDK, piruvat
dehidrogenase kinase; SLC1A5, keluarga pengangkut terlarut 1 anggota 5; TCA, asam tricarboxylic.
Glukosa
Glukosa
G6P
G3P
Piruvat
Asetil-CoA
Sitrat
isocitrate
α-KG
Suksinil-CoA
Glutamine
ekstraseluler
Glutamine Laktat
Glutamat
IDH2 HIF
isocitrate
C75 & derivatif
S
oraphen A PDK
SB-204.990

IDH1
Malonyl-CoA
Sitrat
PDH
Statin
Oksaloasetat
Malate
fumarat
Mitokondria

Sitoplasma
mevalonate Pathway TCA Cycle
suksinat
ACEZ
Zaragozic acid Bifosfonat
FDPS
Asetat
Asetat
Asetilasi
Squalene
Kolesterol
Non-Sterol Cabang Isoprenoid Sterol Cabang
Steroid

Asetil-CoA
HMG-CoA HMGCR
Mevalonate
GPP
FPP SQS
• Ubiquinone
• Dolichol
• Haeme A
• Protein Farnesylated (Ras)
• Geranylated Protein (Rho, Rac)
Asam Lemak Kompleks
Palmitat
FASN
ACACA
Tabel 1: Daftar inhibitor farmakologis jalur metabolisme lipid.
Target Senyawa / Inhibitor Tahap Pengembangan Obat Kanker Jenis
Referensi yang Dipilih Sintesis Asam Lemat Jalur SB-204990 Tumor Padat dan Tidak Beraturan ACELA Padat [1-
4] TOFA ACACA Preclinical Lung, Colon dan Kanker Payudara [1,2,5-7] Soraphen A ACACA Preclinical Prostate
Cancer [1,8] Metformin ACACA FDA menyetujui Tumor Padat [9] GSK2194069 FASN Preclinical Prostate
Cancer [1,10] Triclosan FASN Preclinical Prostate Cancer, Kanker Payudara [1,2,11-13] Fasnall FASN Preclinical
NA [ 14] FAS31 FASN Preclinical Ovarian Cancer [1,15]
C247 FASN Preclinical
Non-small-cell Kanker
paru-paru kanker payudara &
[1,16,17]
BZ36 SCD Preclinical Prostate Cancer [1,18] A939572 SCD Preclinical Solid Tumors [1, 2,19-21] Regulator
Transkripsi Fatostatin SREBPs Kanker Prostat Praklinis [1,22,23] Betulin SREBPs Preclinical Multiple Cancer
[1,24] Mevalonate Pathway Statins HMGCR Tumor Klinis dan Praklinis Padat [2,25] Simvastatin HMGCR
Preklinik Kanker prostat [ 2,26] FAs Oksidasi
Etomoxir CPT1 Preclinica l
Kanker Prostat, Leukemia dan Myeloma
[1,2,27-29]
Perhexiline CPT1 Preclinical Leukemia [1,30] Triacscin C ACS Preclinical Solid Tumors [1,31]
Lipolysis JZL184 MAGL Preslinical Solid Tumors [14,32] CT-32501 AGPAT Preclinical Solid Tumors
[14,33] Key: ACACA (Acetyl-CoA carboxylase A), ACLY (ATP-citrate lyase), ACP (protein pembawa
Acyl), ACS (Acyl-CoA synthetases), AGPAT (Acylglycerolphosphate acyltransferase), AMPK (AMP-
activated protein kinase), CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase), FASN (Fatty acid Synthase), HMGCR
(3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG) -coenzyme A (CoA) reduktase), FDPS (Farnesyl Disphosphate
Synthase), MAGL (Monoacylglycerol lipase), SCD (Stearoyl-CoA desaturase), SCAP (SREBP protein
pembelahan pembelahan), SREBPs (protein pengikat elemen pengatur Sterol), TOFA (5-tetradecyl-oxy-2
‐ furoic acid).
Referensi: 1.Röhrig F, Schulze A (2016) Peran multifaset sintesis asam lemak pada kanker. Nature
Reviews Cancer 16: 732-749. 2.Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F (2016) Pemrograman
ulang lipid metabolik dalam sel kanker. Onkogenesis 5: e189. 3. Bauer DE, Hatzivassiliou G, Zhao F,
Andreadis C, Thompson CB (2005) ATP citrate lyase adalah komponen penting dari pertumbuhan dan
transformasi sel. Onkogen 24: 6314. 4. Hatzivassiliou G, Zhao F, Bauer DE, Andreadis C, Shaw AN, dkk.
(2005) Penghambatan sitrat lyase ATP dapat menekan pertumbuhan sel tumor. Sel kanker 8: 311-321. 5.
Wang C, Xu C, Sun M, Luo D, Liao Df, dkk. (2009) Acetyl-CoA carboxylase-α inhibitor TOFA
menginduksi apoptosis sel kanker manusia. Komunikasi penelitian biokimia dan biofisik 385: 302-306. 6.
Pizer ES, Thupari J, Han WF, ML Pinn, Chrest FJ, dkk. (2000) Malonyl-coenzyme-A adalah mediator
potensial sitotoksisitas yang disebabkan oleh penghambatan sintase asam-lemak pada sel kanker payudara
manusia dan xenografts. Penelitian kanker 60: 213-218. 7. Li S, Qiu L, Wu B, Shen H, Zhu J, dkk. (2013)
TOFA menekan pertumbuhan sel kanker ovarium in vitro dan in vivo. Laporan obat-obatan molekuler 8:
373-378. 8. Becker A, Organe S, Timmermans L, Scheys K, Peeters A, dkk. (2007) Penghambatan kimia
karboksilase asetil-CoA menginduksi penangkapan pertumbuhan dan sitotoksisitas selektif dalam sel
kanker. Penelitian kanker 67: 8180-8187. 9. Pollak MN (2012) Investigasi metformin untuk pencegahan
dan pengobatan kanker: akhir dari permulaan. Penemuan kanker 2: 778-790. 10. Shaw G, Lewis D, Boren
J, Ramos-Montoya A, Bielik R, et al. (2013) Therapeutic fatty acid synthase inhibition pada kanker
prostat dan penggunaan 11C-acetate untuk memantau efek terapeutik. J Urol 189: E208-E209. 11. Flavin
R, Peluso S, PL Nguyen, Loda M (2010) Sintase asam lemak sebagai target terapeutik potensial pada
kanker. Onkologi Masa Depan 6: 551-562. 12. Sadowski MC, Pouwer RH, Gunter JH, Lubik AA, Quinn
RJ, dkk. (2014) Asam lemak sintase inhibitor triclosan: repurposing agen anti-mikroba untuk
menargetkan kanker prostat. Oncotarget 5: 9362. 13. Lee HR, Hwang KA, Nam KH, Kim HC, Choi KC
(2014) Perkembangan sel kanker payudara ditingkatkan oleh bahan kimia yang mengganggu endokrin,
triclosan dan oktilfenol, melalui jalur pensinyalan tergantung reseptor estrogen di model xenograft seluler
dan mouse. Penelitian kimia dalam toksikologi 27: 834-842. 14. Cha JY, Lee HJ (2016) Menargetkan
Pemrograman Metabolik Lipid sebagai Antikanker Therapeutics. Jurnal pencegahan kanker 21: 209. 15.
El Meskini R, Medghalchi S, Vadlamudi A, Han WF, Zhou W, dkk. (2008) Penghambatan sintase asam
lemak untuk kanker ovarium. AACR. 16. Orita H, Woo JH, McFadden J, Pin S, Townsend C, dkk. (2005)
Penghambatan sintase asam lemak oleh C247 untuk pengobatan kanker paru. AACR. 17. Alli PM, Pinn
ML, Jaffee EM, McFadden JM, Kuhajda FP (2005) Inhibitor sintase asam lemak adalah chemopreventive
untuk kanker payudara pada tikus transgenik neu-N. Onkogen 24: 39. 18. Fritz V, Benfodda Z, Rodier G,
Henriquet C, Iborra F, et al. (2010) Abrogasi de novo lipogenesis oleh stearoyl-CoA desaturase 1
penghambatan mengganggu oncogenic signaling dan blok perkembangan kanker prostat pada tikus.
Terapi kanker molekuler 9: 1740 - 1754. 19. Peck B, Schug ZT, Zhang Q, Dankworth B, Jones DT, et al.
(2016) Penghambatan desaturasi asam lemak merugikan kelangsungan hidup sel kanker di lingkungan
yang terganggu secara metabolik. Kanker & metabolisme 4: 6. 20. Roongta UV, Pabalan JG, Wang X,
Ryseck RP, Fargnoli J, et al. (2011) Ketergantungan sel kanker pada asam lemak tak jenuh berimplikasi
stearoyl-CoA desaturase sebagai target untuk terapi kanker. Penelitian Kanker Molekuler 9: 1551-1561.
21. Uto Y (2016) Kemajuan terbaru dalam penemuan dan pengembangan stearoyl CoA desaturase
inhibitor. Kimia dan fisika lipid 197: 3-12. 22. Li X, Chen YT, Hu P, Huang WC (2014) Fatostatin
menampilkan aktivitas antitumor yang tinggi pada kanker prostat dengan memblokir jalur metabolisme
yang diatur SREBP dan pensinyalan reseptor androgen. Terapi kanker molekuler 13: 855-866. 23. Li X,
Wu JB, Chung LW, Huang WC (2015) Efikasi anti-kanker inhibitor SREBP, sendiri atau dalam
kombinasi dengan docetaxel, pada kanker prostat yang menyimpan mutasi p53. Oncotarget 6: 41018. 24.
Król SK, Kiełbus M, Rivero-Müller A, Stepulak A (2015) Tinjauan komprehensif tentang betulin sebagai
agen antikanker yang kuat. Penelitian BioMed internasional 2015. 25. Clendening J, Penn L (2012)
Menargetkan metabolisme sel tumor dengan statin. Onkogen 31: 4967-4978. 26. Zhuang L, Kim J, Adam
RM, Solomon KR, Freeman MR (2005) Penargetan kolesterol mengubah komposisi rakit lipid dan
kelangsungan hidup sel di sel kanker prostat dan xenografts. Journal of Clinical Investigation 115: 959.
27. Samudio I, Harmancey R, Fiegl M, Kantarjian H, Konopleva M, dkk. (2010) Penghambatan
farmakologis oksidasi asam lemak peka sel leukemia manusia untuk induksi apoptosis. Jurnal investigasi
klinis 120: 142. 28. Tirado-Vélez JM, Joumady I, Sáez-Benito A, Cózar-Castellano I, Perdomo G (2012)
Penghambatan metabolisme asam lemak mengurangi proliferasi sel myeloma manusia. PloS satu 7:
e46484. 29. Schlaepfer IR, Rider L, Rodrigues LU, Gijón MA, Pac CT, dkk. (2014) Lipid katabolisme
melalui CPT1 sebagai target terapi untuk kanker prostat. Terapi kanker molekuler 13: 2361-2371. 30. Gao
X, Lin SH, Ren F, Li JT, Chen JJ, dkk. (2016) Fungsi asetat sebagai metabolit epigenetik untuk
mempromosikan sintesis lipid di bawah hipoksia. Nat Commun 7: 11960. 31. Mashima T, Oh-hara T,
Sato S, Mochizuki M, Sugimoto Y, dkk. (2005) p53-tumor yang rusak dengan jalur mediasi apoptosome
fungsional: target terapi baru. Jurnal National Cancer Institute 97: 765-777. 32. Nomura DK, Long JZ,
Niessen S, Hoover HS, Ng SW, dkk. (2010) Monoacylglycerol lipase mengatur jaringan asam lemak
yang mempromosikan patogenesis kanker. Sel 140: 49-61. 33. Takeuchi K, Reue K (2009) Biokimia,
fisiologi, dan genetika dari GPAT, AGPAT, dan enzim lipin dalam sintesis trigliserida. American Journal
of Physiology- Endocrinology And Metabolism 296: E1195-E1209.
Lihat statistik publikasi Lihat statistik publikasi