Judul Jurnal : The Effects of Calcium Channel Blockers in the Prevention of Stroke

in Adults with Hypertension: A Meta-Analysis of Data from 273,543

Participants in 31 Randomized Controlled Trials
Nama Jurnal : PLOS ONE Vol. 8, Issue 3, March 2013: 1 - 9
Penulis : Gui Jv Chen, Mao Sheng Yang

Analisis PICO:
Problem/Patient Stroke pada pasien dengan hipertensi
Intervention Calcium channel blockers
Comparison 1 Plasebo
Comparison 2 ACE-inhibitor
Comparison 3 Β-adrenergic blockers
Comparison 4 Diuretik
Outcome Calcium channel blockers mengurangi
stroke lebih dari plasebo dan β-
adrenergic blockers, tetapi tidak berbeda
dari ACE-inhibitor dan diuretik.

RESUME JURNAL

1. Latar Belakang
Hipertensi merupakan salah satu penyakit kronik yang paling sering
terjadi, dan alasan tersering orang-orang untuk berkonsultasi pada dokter mereka
dan memperoleh pengobatan. Hipertensi dapat merusak pembuluh darah dan/atau
mempercepat penyempitan arteri di otak yang menyebabkan stroke yang, jika
tidak mematikan, dapat menyebabkan komplikasi yang berbahaya seperti
paralisis, afasia, koma, dan sebagainya. Kerusakan pada otak tidak dapat
diperbaiki, sehingga satu-satunya pendakatan yang rasional adalah pencegahan.

1
 Hipertensi adalah faktor resiko utama terjadinya stroke. Pada tahun 1964, pertama
kali ditunjukkan bahwa agen antihipertensi dapat mengurangi resiko stroke.
Diketahui dengan baik bahwa penurunan tekanan darah mengurangi resiko stroke
pada orang-orang dengan hipertensi sedang hingga berat. Terdapat 8 klasifikasi
agen antihipertensi yang saat ini digunakan: α-adrenergic blocker, ACE
(angiotensin-converting enzyme)-inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, agen
antiadrenergik, β-adrenergic blocker atau β-blocker, calcium channel blocker
(CCB), diuretik, dan vasodilator. Meskipun agen penurun tekanan darah luas
digunakan, mana yang lebih baik untuk mencegah stroke masih belum jelas.
Mengontrol tekanan darah pada pasien dengan hipertensi atau/dan stroke
memiliki implikasi klinis yang penting berupa perbaikan prognosis, penurunan
mortalitas, dan seterusnya. ACE-inhibitor, β-adrenergic blocker, CCB, dan
diuretik digunakan luas dan terdaftar sebagai agen lini pertama pada
WHO/International Society of Hypertension Guidelines 1989. Karena setiap studi
memiliki tidak cukup kekuatan untuk mendeteksi efek CCB terhadap stroke pada
pasien dengan hipertensi; sebuah metastudi untuk mengakumulasi data dari
berbagai studi dapat mengatasi masalah ini, dan efek spesifik CCB terhadap
stroke pada pasien dengan hipertensi dibandingkan dengan tanpa terapi dan klas
obat antihipertensi lain tidak diketahui. Oleh karena itu, tujuan utama karya ini
ialah untuk melakukan tinjauan sistematis dan metaanalisis data yang terpublikasi
dan untuk mencari tahu apakah CCB lebih baik dari agen antihipertensi lini
pertama lain dalam pencegahan stroke, serta untuk mengukur heterogenitas yang
potensial antara berbagai studi.

2. Metode
a) Sumber Data
Database PUBMED, MEDLINE, EMBASE, OVID, CNKI, MEDCH,
dan WANFANG dicari untuk percobaan yang dipublikasikan dalam bahasa
Inggris atau China selama periode 1 Januari 1996 hingga 31 Juli 2012. Selain

2
 itu, seluruh referensi yang dikutip dalam studi-studi tersebut dan artikel
tinjauan yang dipublikasi sebelumnya ditinjau untuk mengidentikasi karya
tambahan yang tidak diindeks oleh database di atas. Istilah pencarian adalah
“antihypertension agents”, “placebo”, “hypertension”, “diuretics”, “beta-
blockers” atau “β-adrenergic blockers”, “angiotensin-converting-enzyme
inhibitors”, “calcium-channel blockers”, “vasodilator agents”, dan “stroke”.
Bibliografi studi juga ditinjau.

b) Seleksi Studi
Total sebanyak 177 studi terpublikasi yang diidentifikasi
menggunakan prosedur skrining yang ditunjukkan pada Gambar 1. Di
antaranya, 58 adalah tinjauan sistematis dan meta-analisis, 119 adalah RCT.
Setelah pencarian, informasi berikut diekstraksi: penulis, etnisitas subyek
yang direkrut, tahun publikasi, jumlah kasus hipertensi dan stroke, obat-
obatan, usia pasien, dan lama follow-up. Studi layak untuk inklusi jika studi
itu berupa RCT dan melaporkan resiko stroke yang berhubungan dengan
penggunaan agen antihipertensi lini pertama pada populasi tertentu.

c) Penilaian Kualitas
Studi yang layak harus memenuhi kriteria inklusi berikut: (1) dengan
data orisinil yang independen antara studi jika lebih dari satu studi yang
memilki subyek yang melampaui studi lain, hanya studi dengan besar sampel
yang lebih besar/terbesar yang dipilih; (2) dengan jumlah kasus hipertensi dan
stroke yang dicantumkan dengan jelas; (3) dengan data agen antihipertensi lini
pertama dan/atau plasebo; (4) dengan desain penelitian RCT, yang merupakan
pendekatan terbaik untuk mengevaluasi terapi baru, untuk menantang efikasi
terapi lama, dan untuk membandingkan efikasi terapi yang berbeda. Seluruh
informasi yang tersedia secara independen diekstraksi oleh dua investigator
dan tidak terdapat inkonsistensi yang ditemukan. Penilaian kualitas bukti dan

3
 keseluruhan penilaian resiko bias untuk setiap studi yang diinklusi dievaluasi
dengan profiler software GRADE versi 3.2.2 dan RevMan versi 5.0, masing-
masing.

d) Analisis Statistik
Bias publikasi dideteksi dengan uji regresi linear Egger, yang
mengukur asimetri funnel plot pada skala OR. Heterogenitas antar studi diuji
dengan uji statistik Q Cochran dan I2 = 100% × (Q-df) ÷ Q, masing-masing.
Metrik I2 ialah independen jumlah studi dalam meta-analisis, dan kisarannya
antara 0 dan 100% (I2<25%: tidak ada heterogenitas; I2 = 25% - 50%:
heterogenitas sedang; I2 = 50% - 75%: heterogenitas tinggi; I2>75%:
heterogenitas ekstrem). Heterogenitas dianggap signifikan secara statistik saat
p < 0.05. Jika hasilnya heterogen, model efek random digunakan untuk meta-
analisis. OR digabung menggunakan metode DerSimonian dan Laird, dan
95% CI dibuat menggunakan metode Woolf. Analisis statistik dilakukan
dengan paket statistik RevMan versi 5.0 (kolaborasi The Cochrane, Oxford,
Inggris). Nilai p kurang dari 0.05 dianggap signifikan secara statistik.

3. Hasil
Asal muasal database dan artikel terpublikasi dicantumkan pada Gambar
1. Total sebanyak 177 studi mengenai resiko stroke yang berhubungan dengan
penggunaan agen antihipertensi pada pasien dengan hipertensi yang diidentifikasi.
Di antaranya, 146 studi dieksklusi untuk (1) tidak ada jumlah kasus hipertensi dan
stroke; (2) duplikasi data; (3) tidak ditulis dalam bahasa Inggris atau China; (4)
bukan RCT; (5) data hilang atau kurang; (6) tidak ada kelompok kontrol. Oleh
karena itu, 31 studi dan total sebanyak 273,543 peserta (terdiri dari 130,466
subyek eksperimental dan 143,077 kontrol) yang sesuai dengan kriteria inklusi
dan dipilih untuk uji statistik; dan total sebanyak 9,550 kejadian stroke (4,145
pada kelompok eksperimental dan 5,405 pada kelompok kontrol) dilaporkan (lihat

4
Tabel 1). Kuantitas dan kualitas penelitian orisinil berperan penting dalam
menentukan kualitas meta-analisis. Untuk mengontrol bias publikasi, uji funnel
dilakukan (lihat Gambar 2). Tidak terdapat bukti bias publikasi yang ditemukan
untuk 31 studi yang diinklusi. Analisis kami juga menunjukkan bahwa
heterogenitas antar studi tidak signifikan secara statistik (p > 0.05), oleh karena
itu, model efek tetap digunakan untuk meta-analisis. Hasil penilaian kualitas
untuk setiap studi yang diinklusi menunjukkan bahwa di antara 31 studi yang
diinklusi, 28 laporan berkualitas tinggi dan 3 studi sisanya berkualitas sedang
(lihat Tabel 1). Keseluruhan kualitas bukti tinggi pada uji statistik kami.

5
6
 Masalah lost to follow-up atau pengunduran diri diidentifikasi sebagai
berikut: (1) 6 studi melaporkan bahwa tidak ada pasien yang lost to follow-up atau
mengundurkan diri; (2) 8 studi tidak melaporkan informasi mengenai follow-up
atau pengunduran diri pasien; (3) 17 studi sisanya melaporkan bahwa beberapa
pasien lost to follow-up atau mengundurkan diri tetapi tidak memberikan
hasilnya, dan angka lost to follow-up-nya tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok eksperimental dan kontrol. Oleh karena itu, kami tidak melakukan

7
perbandingan insidensi pengunduran diri akibat efek merugikan CCB versus obat-
obatan lain, karena mudah untuk menghasilkan bias.
Hasil dari resiko penilaian bias untuk setiap studi yang diinklusi
menunjukkan bahwa di antara 31 studi, 15 laporan beresiko rendah bias, 13
laporan resiko biasanya tidak jelas, dan 3 studi sisanya beresiko tinggi bias (lihat
Tabel 1).
Terdapat 2 tipe stroke, stroke iskemik (80%) dan stroke hemorrhagik
(20%). Total sebanyak 60 – 80% pasien hipertensi (tekanan darah > 140/90
mmHg) menghadapi resiko stroke. Hipertensi berhubungan dengan stroke
iskemik dan hemorrhagik. Informasi detail mengenai stroke iskemik atau
hemorrhagik tidak disajikan pada studi yang paling orisinil. Penulis dari 31 studi
yang diinklusi memiliki kontak. 6 penulis laporan tidak dapat dihubungi, 9
penulis laporan tidak merespon kami, 5 penulis laporan merespon kami dengan
informasi yang kami perlukan, dan 11 penulis laporan merespon kami tetapi tidak
memberikan informasi yang kami perlukan. Oleh karena itu, kami tidak dapat
melakukan analisis subgrup.

a) Kejadian Stroke CCB vs Plasebo

10 studi diinklusi dalam uji ini, yang terdiri dari 21,844 subyek
eksperimental dan 21,690 kontrol, dan 1,574 kejadian stroke (622 pada
kelompok eksperimental dan 907 pada kelompok kontrol). Uji statistik
mengungkapkan bahwa CCB dapat secara signifikan mengurangi resiko
stroke (OR = 0.68; 95% CI 0.61 – 0.75, p < 1 × 10-5) dibandingkan dengan
plasebo (lihat Gambar 3a). Insidensi stroke pada kelompok CCB berkurang
sebesar 33.33% [(4.2% - 2.8%) ÷ 4.2% × 100%] dibandingkan dengan
kelompok plasebo (lihat Tabel 1).

8
b) Kejadian Stroke CCB vs ACEI
8 studi dengan total sebanyak 15,511 subyek eksperimental dan
15,558 kontrol diinklusi dalam analisis, dan 1446 kejadian stroke dilaporkan
(728 pada kelompok eksperimental dan 788 pada kelompok kontrol). Tidak
terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik yang ditemukan (OR =
0.92, 95% CI 0.8 – 1.02, p = 0.12) antara CCB dan ACEI dalam efisiensinya
terhadap stroke (lihat Gambar 3b). Namun, insidensi stroke pada kelompok
CCB berkurang sebesar 7.84% [(5.1% - 4.7%) ÷ 5.1% × 100%] dibandingkan
dengan kelompok ACEI (lihat Tabel 1).

9
c) Kejadian Stroke CCB vs Diuretik atau/dan β-adrenergic blockers
16 laporan independen dengan 93,111 subyek eksperimental dan
105,829 kontrol diinklusi dalam meta-analisis, yang terdiri dari 6,505 kejadian
stroke (2795 pada kelompok eksperimental dan 3710 pada kelompok kontrol).

10
 Insidensi stroke pada kelompok CCB berkurang sebesar 14.28% [(3.5% - 3%)
÷ 3.5% × 100%] dibandingkan dengan diuretik atau/dengan β-adrenergic
blockers (lihat Tabel 1), dan CCB lebih efektif (OR = 0.87, 95% CI 0.83 –
0.92, p < 1 × 10-5) dibandingkan diuretik atau/dan β blockers dalam
pencegahan stroke (lihat Gambar 3c). Hasil analisis subgrup menunjukkan
bahwa CCB lebih efektif dari β-adrenergic blockers saja (OR = 0.79, 95% CI
0.72 – 0.87, p < 1 × 10-5), β-adrenergic blockers dikombinasi dengan diuretik
(OR = 0.89, 95% CI 0.83 – 0.95, p = 7 × 10-5), tetapi tidak untuk diuretik saja
(OR = 0.95, 95% CI 0.84 – 1.07, p = 0.39) dalam pencegahan stroke (lihat
Gambar 3c).

4. Pembahasan
Studi ini menunjukkan bahwa penggunaan terapi calcium channel
blockers, dibandingkan dengan terapi plasebo (OR, 0.68), terapi β-adrenergic
blockers (OR, 0.79), terapi diuretik dikombinasi dengan β-adrenergic blockers
(OR, 0.89), terapi ACE-inhibitor (OR, 0.92), dan terapi diuretik (OR, 0.95),
berhubungan dengan insidensi kejadian stroke yang lebih rendah pada pasien
dengan hipertensi. Pada kombinasi studi berbagai populasi hipertensi, resiko
penurunan kejadian stroke untuk pasien yang menerima terapi calcium channel
blockers serupa. Akibat besar sampel yang berbeda pada kelompok terapi yang
berbeda, penting untuk menggunakan dan menginterpretasikan hasil di atas
dengan perhatian. Temuan tersebut menyajikan bukti baru untuk mendukung ide
bahwa CCB mengurangi stroke lebih dari plasebo dan β-adrenergic blockers
tetapi tidak berbeda dari ACEI dan diuretik. Hipertensi adalah satu-satunya faktor
resiko utama terjadinya stroke, jumlah kejadian stroke tetap tinggi meskipun agen
antihipertensi digunakan secara luas. Oleh karena itu, faktor resiko lain atau/dan
proses biologis yang mendasari patofisiologi stroke menjamin studi lebih lanjut
dalam waktu dekat.

11
 Temuan karya kami menunjukkan bahwa CCB mengurangi stroke lebih
dari plasebo dan β-adrenergic blockers, tetapi mekhanisme molekuler yang detail
belum diketahui dengan baik dan masih digali lagi. Kini, dapat dijelaskan bahwa
CCB dapat membentuk efek antihipertensi yang lebih kuat (dengan dilatasi
pembuluh darah) dibandingkan beta-blockers (dengan mengurangi aliran cardiac
output darah) atau dari plasebo (dengan pembaur). Hasil-hasil yang dilaporkan
disini memberikan bukti kuat yang menghubungkan pengendalian hipertensi
dengan penurunan resiko stroke. Sementara itu, studi memiliki beberapa
keterbatasan dan keberatan. Pertama, karena tidak semua data klinis tersedia dari
setiap laporan orisinil, analisis yang dikelompokkan per subklas lain tidak dapat
dilakukan; resiko penilaian bias dalam karya ini dapat mengurangi kredibilitas
hasil. Kedua, hanya studi yang dilaporkan dalam bahasa Inggris atau China yang
diinklusi, hal ini dapat rentan terhadap bias bahasa dan etnisitas. Ketiga, seluruh
besar sampel pada studi ini cukup untuk tujuan statistik, tetapi besar sampel setiap
subgrup relatif kecil dan rentan terhadap hasil positif atau negatif palsu. Keempat,
setelah terapi agen antihipertensi, lama follow-up antar studi sangat bervariasi
(dari 1 – 5.5 tahun), yang juga dapat menghasilkan bias. Terakhir, hanya 4 macam
agen antihipertensi diuji dalam laporan ini; tambahan obat-obatan lain dan
pengunduran diri terapi juga dapat menyebabkan underestimation perbedaan
sebenarnya pada resiko stroke antara laporan sebelumnya. Studi lebih lanjut
diperlukan untuk menilai hubungan antara agen antihipertensi lain dan resiko
stroke, dan untuk memberikan estimasi yang lebih baik mengenai manfaat agen
antihipertensi terhadap stroke pada populasi hipertensi.
Kesimpulannya, analisis saat ini menunjukkan bahwa CCB, ACEI,
diuretik, dan β-adrenergic blockers dapat mengurangi insidensi stroke pada
populasi hipertensi. Di antaranya, CCB mengurangi stroke lebih dari plasebo dan
β-adrenergic blockers, tetapi tidak berbeda dari ACEI dan diuretik. RCT secara
langsung lebih terjamin. Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini memberikan
penelitian literatur yang seksama mengenai efek agen antihipertensi lini pertama

12
 dalam pencegahan stroke, dan memberikan landasan pengetahuan dimana pesan
kesehatan klinis dan publik layak dibahas lebih lanjut.

ANALISIS JURNAL
Validity
1. Apakah tinjauan Ya
memiliki fokus [√]
yang jelas? Tidak
[ ] Tercantum pada Introduction hal. 1-2 bahwa fokus
tinjauan ini ialah untuk melakukan tinjauan sistematis
dan metaanalisis data yang terpublikasi dan untuk
mencari tahu apakah CCB lebih baik dari agen
antihipertensi lini pertama lain dalam pencegahan
stroke, serta untuk mengukur heterogenitas yang
potensial antara berbagai studi.
2. Apakah penulis Ya
mencari jenis [√]
jurnal yang Tidak
relevan? [ ]
Tercantum pada Methods hal. 2 bahwa database
PUBMED, MEDLINE, EMBASE, OVID, CNKI,
MEDCH, dan WANFANG dicari untuk percobaan
yang dipublikasikan dalam bahasa Inggris atau China
selama periode 1 Januari 1996 hingga 31 Juli 2012.
Istilah pencarian adalah “antihypertension agents”,
“placebo”, “hypertension”, “diuretics”, “beta-
blockers” atau “β-adrenergic blockers”,
“angiotensin-converting-enzyme inhibitors”,

13
 “calcium-channel blockers”, “vasodilator agents”,
dan “stroke”. Total sebanyak 177 studi terpublikasi
yang diidentifikasi menggunakan prosedur skrining
yang ditunjukkan pada Gambar 1.
3. Apakah studi Ya
yang diinklusi [√]
penting dan Tidak
relevan? [ ]

Tercantum pada Methods-Quality Assessment hal. 2

bahwa kriteria inklusi studi ialah: (1) dengan data
orisinil yang independen antara studi jika lebih dari
satu studi yang memilki subyek yang melampaui
studi lain, hanya studi dengan besar sampel yang
lebih besar/terbesar yang dipilih; (2) dengan jumlah
kasus hipertensi dan stroke yang dicantumkan dengan
jelas; (3) dengan data agen antihipertensi lini pertama
dan/atau plasebo; (4) dengan desain penelitian RCT,
yang merupakan pendekatan terbaik untuk
mengevaluasi terapi baru, untuk menantang efikasi
terapi lama, dan untuk membandingkan efikasi terapi
yang berbeda.
4. Apakah penulis Ya
menilai kualitas [√]
studi yang Tidak
diinklusi dengan [ ] Tercantum pada Methods-Quality Assessment hal. 2
cukup? bahwa penilaian kualitas bukti dan keseluruhan

14
 penilaian resiko bias untuk setiap studi yang diinklusi
dievaluasi dengan profiler software GRADE versi
3.2.2 dan RevMan versi 5.0, masing-masing.
5. Jika hasil seluruh Ya
studi [ ]
dikombinasikan, Tidak
apakah masih [√] Tercantum pada Results hal. 2 bahwa heterogenitas
masuk akal? antar studi tidak signifikan secara statistik (p > 0.05),
oleh karena itu, model efek tetap digunakan untuk
meta-analisis.
Importance
6. Apakah hasil Uji statistik mengungkapkan bahwa CCB dapat secara
tinjauan ini? signifikan mengurangi resiko stroke (OR = 0.68; 95% CI 0.61
Seberapa – 0.75, p < 1 × 10-5) dibandingkan dengan plasebo (lihat
bermakna Gambar 3a). Insidensi stroke pada kelompok CCB berkurang
hasilnya? sebesar 33.33% [(4.2% - 2.8%) ÷ 4.2% × 100%]
dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik yang
ditemukan (OR = 0.92, 95% CI 0.8 – 1.02, p = 0.12) antara
CCB dan ACEI dalam efisiensinya terhadap stroke (lihat
Gambar 3b). Namun, insidensi stroke pada kelompok CCB
berkurang sebesar 7.84% [(5.1% - 4.7%) ÷ 5.1% × 100%]
dibandingkan dengan kelompok ACEI (lihat Tabel 1).
Insidensi stroke pada kelompok CCB berkurang sebesar
14.28% [(3.5% - 3%) ÷ 3.5% × 100%] dibandingkan dengan
diuretik atau/dengan β-adrenergic blockers (lihat Tabel 1),
dan CCB lebih efektif (OR = 0.87, 95% CI 0.83 – 0.92, p < 1
× 10-5) dibandingkan diuretik atau/dan β blockers dalam

15
 pencegahan stroke (lihat Gambar 3c). Hasil analisis subgrup
menunjukkan bahwa CCB lebih efektif dari β-adrenergic
blockers saja (OR = 0.79, 95% CI 0.72 – 0.87, p < 1 × 10-5),
β-adrenergic blockers dikombinasi dengan diuretik (OR =
0.89, 95% CI 0.83 – 0.95, p = 7 × 10-5), tetapi tidak untuk
diuretik saja (OR = 0.95, 95% CI 0.84 – 1.07, p = 0.39) dalam
pencegahan stroke (lihat Gambar 3c).
Applicability
7. Dapatkah hasil Ya Menurut data Riset Kesehatan Dasar 2013, prevalensi
diterapkan pada [ ] stroke di Indonesia 12,1 per 1.000 penduduk. Angka
populasi lokal? Tidak itu naik dibandingkan Riskesdas 2007 yang sebesar
[√] 8,3 persen. Stroke telah jadi penyebab kematian
utama di hampir semua rumah sakit di Indonesia,
yakni 14,5 persen.
Riskesdas 2013 menunjukkan, prevalensi hipertensi
orang Indonesia berusia lebih dari 18 tahun 25,8
persen.
Karakteristik populasi hipertensi-stroke pada studi ini
serupa dengan populasi lokal, sehingga hasil studi ini
dapat diterapkan pada populasi lokal.
8. Apakah seluruh Ya Tercantum pada Results hal. 2 bahwa efek merugikan
outcome penting [ ] yang menyebabkan pengunduran diri dari studi tidak
dipertimbangkan Tidak dibandingkan untuk mengurangi bias.
? [√]

16