NeuroImage 178 (2018) 129 - 135

daftar isi yang tersedia di ScienceDirect

NeuroImage

jurnal homepage: www.elsevier.com/locate/neuroimage

volume subregional dari hippocampus dalam kaitannya dengan fungsi kognitif dan risiko
demensia

Tavia E. Evans Sebuah . b . c . Hieab HH Adams Sebuah . b . Silvan Licher Sebuah . Frank J. Wolters Sebuah . Aad van der Lugt b .
M. Kamran Ikram Sebuah . d . Michael J. O'Sullivan c . e . Meike W. Vernooij Sebuah . b . M. Arfan Ikram Sebuah . *
Sebuah Departemen Epidemiologi, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Wytemaweg 90, 3015 CN, Rotterdam, Belanda
b Departemen Radiologi dan Kedokteran Nuklir, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Wytemaweg 90, 3015 CN, Rotterdam, Belanda
c Divisi Neuroscience, Institute of Psychiatry, Psikologi & Neuroscience, Kings College London, Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institute, 5 Cutcombe Road, London, SE5 9RX, UK

d Departemen Neurologi, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Wytemaweg 90, 3015 CN, Rotterdam, Belanda
e Mater Pusat Neuroscience dan Queensland Brain Institute, 79, University of Queensland, St Lucia, QLD, 4072, Australia

ARTICLEINFO ABSTRAK

Kata kunci: Latar Belakang: Total volume hipokampus telah secara konsisten dikaitkan dengan fungsi kognitif dan demensia. Namun, mengingat struktur
Demensia internal kompleks dan parcellated, peran subregional dari hippocampus dalam kognisi dan risiko demensia masih relatif underexplored. Kami
Neuroimaging mempelajari subregional dari hippocampus dalam kohort berbasis populasi yang besar untuk lebih memahami peran mereka dalam gangguan
Kognisi kognitif dan risiko demensia.
Hippocampus
metode: Kami mempelajari 5035 orang dementia- dan stroke bebas dari studi Rotterdam, berusia di atas 45 tahun. Semua peserta menjalani
magnetic resonance imaging (1,5 T) antara tahun 2005 dan 2015. segmentasi otomatis hippocampus dan 12 dari subregional yang dilakukan
dengan menggunakan perangkat lunak FreeSurfer (versi 6.0). Sebuah baterai tes kognitif dilakukan, dan peserta ditindaklanjuti untuk
pengembangan demensia sampai 2015. Asosiasi volume sub regional hippocampus dengan kognisi dan insiden demensia diperiksa
menggunakan linear dan model regresi Cox, masing-masing. Semua analisis disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, pendidikan, dan jumlah
volume hipokampus.

hasil: Usia rata-rata adalah 64,3 tahun (SD 10,6) dengan 56% wanita. volume yang lebih kecil dari hippocampus yang fi mbria, presubiculum dan
subiculum menunjukkan asosiasi terkuat dengan kinerja yang buruk pada beberapa domain kognitif, termasuk fungsi eksekutif tetapi tidak memori.
Selama rata-rata tindak lanjut dari 5,5 tahun, 76 orang mengembangkan demensia. Volume subiculum kecil dikaitkan dengan risiko demensia
disesuaikan dengan total volume (rasio hazard per penurunan SD volume: 1,75, 95% con fi dence Interval 1,35; 2,26).

kesimpulan: Pada populasi non-gila masyarakat yang tinggal, kita menggambarkan pola hubungan antara subregional hippocampus dengan
kognisi dan risiko demensia. spesifik fi Cally, subiculum yang dikaitkan dengan kedua kognisi miskin dan risiko yang lebih tinggi dari demensia.

pengantar
Demensia adalah sindrom kompleks dan multifaktorial, yang meliputi entitas penyakit Alzheimer
tersebut, dan sering ditandai dengan akumulasi bertahap dari patologi otak. Akumulasi patologi
menyebabkan gangguan di brainmacrostructure, yang atrofi adalah yang paling jelas dan untuk
berbagai bentuk terlihat pada awal pembentukan hippocampus. Memang, volume hipokampus telah
bersemangat terkait dengan
kinerja memori serta risiko demensia, dan dianggap handal MRI-biomarker untuk perkembangan
penyakit ( Apostolova et al., 2006 ; den Heijer et al., 2010 ; Galton et al., 2001 ; Ikram et al., 2010 ).
Sementara sebagian besar dalam studi manusia vivo yang menghubungkan hippocampus untuk
demensia telah berfokus pada nya volume kotor, hewan dan studi patologis mengungkapkan
hippocampus mengandung subregional anatomi dengan sesuai spesialisasi fungsional ( Mueller et
al., 2011 ; Tamnes et al., 2014 ; Yassa et al., 2011 ). Bisa dibayangkan bahwa subregional ini juga
dapat menunjukkan

* Penulis yang sesuai. Na-2824, Wytemaweg 90, 3015 CN, Rotterdam, Belanda.
Alamat email: t.evans@erasmusmc.nl (TE Evans), h.adams@eramusmc.nl (HHH Adams), s.licher@erasmusmc.nl (S. Licher), fjwolters@erasmusmc.nl
(FJ Wolters), a.vanderlugt@erasmusmc.nl (A. van der Lugt), m.ikram@erasmusmc.nl (MK Ikram), m.osullivan1@uq.edu.au (MJ O'Sullivan), m.vernooij @ erasmusmc.nl (MW Vernooij), maikram@erasmusmc.nl
(MA Ikram).

https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2018.05.041
Menerima 9 Maret 2018; Diterima dalam bentuk direvisi 14 Mei 2018; Diterima 16 Mei 2018 Tersedia online 18 Mei 2018 1.053-8.119 / © 2018 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc Ini adalah akses artikel
terbuka di bawah CC BY-NC-ND lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-

nc-nd / 4.0 / ).
TE Evans et al.
pola diferensial dalam hubungan mereka dengan kinerja kognitif pada spesifik fi c domain, serta risiko
berikutnya demensia. Hal ini didukung oleh asosiasi klinis dan hewan penelitian menampilkan antara
hippocampus total, memori, navigasi spasial dan fungsi eksekutif, dan juga lesi hippocampal dan
perhatian de fi CITS ( Burgess et al., 2002 ; Frodl et al., 2006 ; Nedelska et al., 2012 ; Serkova et al.,
2016 ). Analisis volume sub regional telah diterapkan untuk ilmu saraf memori melibatkan subregional
seperti CA1, CA3, dan dentate gyrus menjadi penting dalam memori ( Mueller et al., 2011 ; Shing et
al., 2011 ; Suthana et al., 2015 ; Tamnes et al., 2014 ; Yassa et al., 2010 ). Namun, untuk pengetahuan
kita hanya sub regional tertentu fi c penelitian di luar memori menghubungkan dentate gyrus untuk
navigasi spasial ( Kesner, 2013 ). Penelitian juga menunjukkan lintasan diferensial penurunan domain
kognitif yang berbeda di demensia ( Smits et al., 2015 ), Dengan subjektif permukaan gangguan
kognitif fi pertama ( Burmester et al., 2016 ), Maka memori, diikuti oleh fungsi eksekutif dan lisan fl uency
( Hamel et al., 2015 ). Hipotesis ini, dan bahwa dari sub regional tertentu fungsional fi kation, didukung
oleh penelitian kecil menunjukkan pola berurutan atrofi mulai dalam wilayah entorhinal dan
transentorhinal dan pindah ke Cornu ammonis area 1 (CA1), subiculum dan subregional akhirnya
lainnya ( Apostolova et al., 2010 ; Csernansky et al., 2005 ). Namun, studi tersebut digunakan bentuk
atau pemetaan jarak radial untuk melibatkan tertentu fi c subregion, sedangkan algoritma segmentasi
saat ini lebih kuat dan dapat ditiru tersedia ( Iglesias et al., 2015 ). Studi lain menunjukkan bahwa
hilangnya neuron di CA1 yang relatif terbatas dalam penuaan normal ( Barat et al., 1994 ),
Menunjukkan bahwa CA1 dapat memberikan informasi untuk membedakan individu yang sehat dari
pasien dalam keadaan awal penyakit. Memahami bagaimana volume sub regional hippocampus link
ke kognisi dan risiko demensia sehingga dapat memberikan wawasan patofisiologi baru dan
memberikan pemahaman yang lebih baik dari lintasan awal sub atrofi dalam pengembangan
demensia.
Oleh karena itu kami menyelidiki asosiasi subregional hippocampal dengan fungsi kognitif dan
risiko demensia dalam pengaturan berdasarkan populasi dari Studi Rotterdam.
Metode dan bahan
pengaturan
The Rotterdam Study adalah kohort prospektif berbasis populasi yang dimulai pada tahun 1990
dan termasuk 14.926 peserta, berusia 45 tahun dan lebih tua dan tinggal di Ommoord, pinggiran
Rotterdam ( Ikram et al., 2017 ). Pada awal penelitian dan pada setiap kunjungan tindak lanjut (setiap
3 - 4 tahun), semua peserta penelitian menjalani penyelidikan ekstensif di pusat penelitian yang
berdedikasi. Dari tahun 2005 dan seterusnya, magnetic resonance imaging (MRI) otak ditambahkan
ke protokol penelitian inti (Rotterdam Pindai Study) ( Ikram et al., 2015 ). Sejak pelaksanaan
pencitraan MR dalam penelitian, 5689 orang berhasil menjalani pemindaian MRI dari Agustus 2005
sampai November 2013. Kami dikecualikan orang stroke lazim atau demensia (sebagai de fi ned
bawah), atau hilang informasi tentang ini (N ¼ 415), meninggalkan 5.274 orang. Dari jumlah tersebut,
5035 orang juga memiliki data yang tersedia pada fungsi kognitif dan segmentasi hipokampus bisa
digunakan, dan 4768 memiliki informasi tindak lanjut untuk demensia.
The Rotterdam Study telah disetujui oleh Komite Etika Medis Erasmus MC dan oleh Departemen
Kesehatan, Kesejahteraan dan Olahraga Belanda, melaksanakan “ Basah Bevolkingsonderzoek:
ERGO (Studi Kependudukan Act: Rotterdam Study) ”. Semua peserta disediakan persetujuan tertulis
untuk berpartisipasi dalam penelitian ini dan untuk mendapatkan informasi dari dokter yang merawat
mereka.
akuisisi MRI dan pengolahan
pencitraan otak dilakukan pada 1,5 T MRI scanner dengan kepala eightchannel coil (GE Signa
Excite, General Electric Healthcare, Milwaukee, USA), dan termasuk T1-tertimbang (T1W), proton
densityweighted (PDW), dan fl pemulihan uid pelemahan inversi (FLAIR)
130
NeuroImage 178 (2018) 129 - 135
urut yang digunakan untuk segmentasi jaringan. Rincian parameter pemindaian telah dijelaskan
sebelumnya ( Ikram et al., 2015 ). Secara khusus, urutan penting bagi penelitian ini adalah 3D cepat
RF manja gradien mengingat akuisisi T1-tertimbang dalam kondisi mapan dengan pemulihan inversi
pre-pulsa (FASRSPGR-IR) urut ( Ikram et al., 2015 ). Ini terdiri dari TR ¼ 700ms, TE ¼ 14ms, sisi matriks
dari 192 256 dan fl angle ip ¼ 70 dengan ukuran voxel dari 1 1 1mm. Semua peserta dicitrakan pada
pemindai yang sama dengan
fi xed protokol dan pencitraan parameter.
Menggunakan algoritma pemrosesan otomatis berdasarkan pada k-nearestneighbour-klasifikasi fi er
untuk segmentasi jaringan pada T1W, PDW, dan urutan FLAIR, gambar yang tersegmentasi menjadi
materi abu-abu, cerebrospinal fl uid, normal muncul materi putih dan lesi materi putih ( de Boer et al.,
2009 ; Vrooman et al., 2007 ). segmentasi jaringan tersebut secara visual diperiksa dan dikoreksi
secara manual bila diperlukan ( Ikram et al., 2015 ). Volume intrakranial adalah de fi didefinisikan
sebagai jumlah dari semua kelas jaringan otak dan cerebrospinal fl uid.
Menggunakan perangkat lunak FreeSurfer (versi 6.0) ( Iglesias et al., 2015 ), kita
otomatis tersegmentasi hippocampus pada gambar T1W menjadi 12 subregion, antara struktur
tetangga lainnya. Brie fl y, algoritma ini didasarkan pada 15 ex vivo scan MRI dari pembentukan
hippocampus yang diperoleh pada resolusi ultra-tinggi (rata-rata resolusi isotropik dari
0.13mm). Gambar-gambar ini secara manual berlabel untuk membedakan antara 12 subregional
yang berbeda dari hippocampus per belahan bumi: CA1 itu, CA2 / 3, CA4, fi mbria, dentate gyrus,
hippocampal-amygdaloid daerah transisi (Hata), ekor, lapisan molekul, parasubiculum, presubiculum,
subiculum dan fi ssure (lihat Gambar. 1 ). Outliers diperiksa dalam dataset dan dikecualikan jika di luar
kisaran normal. Ketahanan pengukuran dinilai melalui koefisien korelasi intraclass fi sien (ICC) dalam
subset yang dipilih secara acak dari individu yang kembali dipindai dalam waktu 2 minggu (n ¼ 85).
ICCs berkisar 0,61-0,86 di segmentasi setengah bulat, belahan rata-rata menghasilkan ICC yang
lebih tinggi (0.81 - 0.88) ( Tambahan Tabel 1 ). Kami tidak menyertakan fi ssure dalam analisis kami
karena kehandalan yang buruk dalam himpunan ini (sisi kanan ICC ¼ 0.61) dan penelitian masa lalu ( Whelan
et al., 2016 ). Total volume (mL) untuk pembentukan hippocampus juga dihitung. informasi rinci lebih
lanjut tentang algoritma ini telah dijelaskan di tempat lain ( Iglesias et al., 2015 ).
Penilaian fungsi kognitif
Sebuah baterai tes kognitif fi ve tes digunakan di semua peserta untuk menilai fungsi eksekutif, fi kecepatan
ne bermotor, pengolahan informasi, dan memori. Tes ini dilakukan pada kunjungan pusat dasar
sekitar waktu scan dengan perbedaan rata-rata 0,24 tahun. Surat-
Gambar. 1. segmentasi wilayah sub hippocampus. Gambar menampilkan Hippocampus kanan pada
T1 MRI bersama-sama dengan representasi 3D dibuat melalui parameter segmentasi. Singkatan: CA,
Cornu Ammonis, Hata, daerah transisi hippocampal-amygdaloid.
TE Evans et al.
substitusi digit tugas (LDST) mengharuskan peserta untuk membuat kombinasi huruf-angka dalam
waktu 60 s ( Bleecker et al., 1988 ). Tes Purdue pegboard menilai bilateral fi ne pengguna ketangkasan
menggunakan pegboard dengan dua baris 25 lubang dimana individu harus menempatkan sebanyak
pin sebanyak mungkin ke dalam urutan yang ditentukan dalam 30 s ( Desrosiers et al., 1995 ). Tiga uji
coba dilakukan dengan menggunakan tangan kanan saja, tangan kiri saja dan kedua tangan, dengan
skor Ringkasan dihitung. tes Stroop yang disingkat
- membaca, penamaan warna dan gangguan-terdiri dari penamaan kata dicetak, penamaan warna
dicetak, dan penamaan warna di mana warna-nama dicetak, masing-masing ( Goethals et al., 2004 ; Golden,jenis kelamin, pendidikan dan volume intrakranial (Model I), dan total volume pembentukan
1976 ). Tes Kata pembelajaran (15-WLT segera recall, tertunda recall dan uji coba pengakuan)
didasarkan pada recall pendengaran Rey kata-kata ( Bleecker et al., 1988 ). Individu disajikan dengan
15 kata-kata dan diminta untuk mengingat sebanyak mungkin (segera), dan juga 15 menit kemudian
(tertunda). Pengakuan diuji melalui menghadirkan 15 kata-kata ini bercampur dengan lebih 30
kata-kata baru yang peserta ditanya apakah mereka mengakui kata-kata yang disajikan kepada
mereka dalam sidang sebelumnya. kata
fl Tes uency (WFT) tes lisan fl uency melalui penamaan hewan sebanyak mungkin dalam waktu 60 s ( Welsh ini. Kekokohan hasil kami dinilai dengan acak membelah sampel penelitian 60% dan 40% dan
et al., 1994 ). tes Stroop yang oleh karena itu terbalik fungsi yang lebih baik ditunjukkan dengan skor
yang lebih tinggi pada semua tes.
Menggunakan analisis komponen utama kami berasal ukuran kognisi global, g-faktor, seperti
yang dijelaskan sebelumnya ( Hoogendam et al., 2014 ). Ini termasuk kombinasi dari nilai standar dari
LDST, Purdue tes pegboard, Stroop gangguan, 15-WLT tertunda, dan WFT. G-faktor menjelaskan
49% dari total varians dalam kognisi dalam sampel, yang diharapkan ( Hoogendam et al., 2014 ).
Penilaian insiden demensia
Peserta diskrining untuk demensia menggunakan protokol pada awal dan pada tindak lanjut
pemeriksaan. Awalnya, semua individu menjalani State Examination Mini-Mental dan tingkat organik
Geriatri Jadwal Mental, dengan off memotong dari bawah 26 dan di atas 0 masing-masing ( Copeland
et al., 1976 ; Folstein 2007 ). Layar-positif kemudian menjalani wawancara dokter dan pengujian
tambahan menggunakan pemeriksaan Cambridge untuk gangguan mental pada orang tua ( Roth et
al., 1986 ). Selain itu, Rotterdam Study kohort terus dipantau untuk berbagai gangguan dan acara,
termasuk demensia, melalui linkage digital dengan catatan dokter umum dan lembaga regional untuk
rawat jalan perawatan kesehatan mental. Sebuah panel konsensus diputuskan (dipimpin oleh
konsultan ahli saraf) memutuskan pada fi diagnosis nal dalam semua kasus menggunakan kriteria
DSM-III-R untuk semua penyebab demensia. NINCDS-ADRDA digunakan untuk subtipe Penyakit
Alzheimer ( American Psychiatric dan American Psychiatric 1994 ; McKhann et al., 1984 ; Schrijvers et
al., 2012 ). Jika diperlukan, neuroimaging klinis digunakan sebagai bantuan dalam menentukan
subtipe dari demensia dan mengesampingkan penyebab lain. Tindak lanjut untuk demensia hampir
lengkap sampai 2015.
pengukuran lainnya
Pendidikan de fi ned berdasarkan jumlah tahun yang dihabiskan dalam pendidikan. Informasi
tentang kardiovaskular faktor risiko dan pengobatan penggunaan dikumpulkan melalui wawancara
dan pemeriksaan fisik ( Ikram et al., 2017 ). kolesterol total, kolesterol high-density lipoprotein (HDL),
dan kadar glukosa puasa serum diukur melalui prosedur enzimatik otomatis (sistem Boehringer
Mannheim). Tekanan darah (mmHg) diukur dua kali dengan sphygmomanometer acak-nol pada
lengan kanan. Rata-rata dari dua pengukuran digunakan dalam analisis. Merokok dikategorikan
lancar, mantan atau tidak pernah. Diabetes mellitus adalah de fi didefinisikan sebagai tingkat glukosa
puasa 7mmol / L, atau jika tidak tersedia, kadar glukosa non-puasa 11.1mmol / L dan / atau
penggunaan obat anti-diabetes. Indeks massa tubuh (BMI) dihitung sebagai berat badan (kg) / tinggi 2
( m). APOE genotipe ditentukan dengan polymerase chain reaction pada sampel DNA dikodekan
dalam kelompok asli, dan oleh bi-alel tes Tacqman (rs7412 dan rs429358) untuk kohort ekspansi.
131
NeuroImage 178 (2018) 129 - 135
Analisis data
Subregional hippocampus yang tersegmentasi oleh belahan. analisis awal tidak mengungkapkan
perbedaan asosiasi kiri dan kanan untuk fungsi kognitif, mendorong kita untuk menggunakan
rata-rata di semua analisis lebih lanjut.
Asosiasi subregional hippocampus dengan kognisi dan insiden demensia dimodelkan
menggunakan model linier dan regresi Cox, masing-masing. Semua analisis disesuaikan untuk usia,
hippocampus (Model II). Dalam langkah tambahan, analisis disesuaikan untuk faktor risiko
kardiovaskular termasuk; kolesterol HDL, kolesterol total, obat penurun lipid, obat antihipertensi,
tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, merokok, diabetes mellitus, dan BMI (Model III).
Multikolinearitas diperiksa menggunakan varians dalam fl Faktor asi ( Montgomery et al., 2012 ), Dan
banyak subregional ditampilkan nilai-nilai VIF tinggi saat menambahkan Total volume hipokampus ke
model (Model II dan III). Oleh karena itu, kami fi pertama mundur keluar efek volume hipokampus pada
subregional dan kemudian digunakan residual standar di model II dan III. Ini menghalangi collinearity
apapun dalam model ini, sementara juga menghapus setiap interdependensi antara variabel-variabel
re-menjalankan model II. Ini dilakukan 500 kali dan kami melaporkan beta rata-rata yang dihasilkan
selama 500 sampel dan 95% berbagai beta ini.
Kami juga berusaha untuk mengeksplorasi waktu-tertentu fi pola c asosiasi dari hippocampus dan
subregional dengan insiden demensia. Kami berpendapat bahwa mereka dalam stadium lanjut
sepanjang lintasan kerusakan lebih dekat dengan diagnosis dan karena itu akan diharapkan untuk
mengembangkan demensia sudah setelah pendek tindak lanjut. Oleh karena itu kami mempelajari
apakah efek dari subregional terkait dengan risiko demensia bervariasi sesuai dengan waktu untuk
diagnosis. Untuk tujuan ini, kami menggunakan pendekatan jendela geser di mana kami membatasi
tindak lanjut untuk dua tahun waktu-jendela, yang kemudian bergeser secara berurutan dalam
langkah-langkah dari enam bulan untuk menutupi waktu ikutan lengkap. Hal ini mengakibatkan total
dua belas jendela yang menunjukkan bagaimana subregional hippocampal terkait dengan demensia,
di kenaikan 0,5 tahun dari 0 - 2 sampai 6 - 8 tahun setelah MRI. Dalam kata lain, fi pertama tiga jendela
yang 0 - 2 tahun, 0,5 - 2,5 tahun, dan 1 - 3 tahun setelah awal. Oleh karena itu rasio hazard mewakili
risiko subsampel dari mereka dengan masa tindak lanjut dalam jendela saat ini. Faktor risiko yang
digunakan dalam analisis ini hanya disertakan pada awal. Hasilnya digambarkan dalam fi angka
menunjukkan rasio hazard fromModel II dengan garis tren linear fi tted untuk hasil ini.
Kami mengulangi analisis untuk Penyakit Alzheimer (AD) saja dan stratifikasi berdasarkan jenis
kelamin, usia (di atas dibandingkan below75, karena angka kasus pada peserta yang lebih muda),
dan APOE ε 4 genotipe. Tes disesuaikan untuk beberapa perbandingan dari jumlah sub fi medan
menggunakan koreksi Sidak. Jumlah tes independen diperkirakan yang mengakibatkan signi fi ambang
cance pada p <0,004 nilai koreksi ( Sid ak, 1967 ).
hasil
Usia rata-rata penduduk adalah 64,3 tahun (SD 10,6) dengan 56% wanita ( Tabel 1 ). Berarti
volume hipokampus setengah bulat (rata-rata dari kedua belahan otak) adalah 3.33ml; volume
rata-rata dari CA1 belahan otak (rata-rata dari kedua belahan otak), sub regional terbesar, adalah
0.61ml.
subregional hippocampus dan kognisi
Total volume hipokampus dikaitkan dengan semua tes kognitif kecuali tes belajar kata ( Tambahan
Tabel 3 ). Semua subregion, kecuali parasubiculum, dikaitkan dengan gfactor di Model I ( Tambahan
Tabel 4 ). Setelah penyesuaian total volume hipokampus, tidak ada subregional tetap signi fi cantly
terkait dengan g-faktor untuk ambang batas pengujian beberapa ( Gambar. 2 SEBUAH, Tabel
Tambahan 5 dan 6 ).
TE Evans et al. NeuroImage 178 (2018) 129 - 135

Tabel 1 spesifik fi asosiasi c untuk berbagai subregional setelah menyesuaikan volume total ( Tabel Tambahan
Karakteristik dasar dari populasi penelitian. Ciri 4 - 6 . Gambar. 2 B). Hasil Yang perlu diperhatikan signifikan untuk ambang batas pengujian beberapa

N ¼ 5035 termasuk presubiculum dan asosiasi yang kuat dengan berbagai tugas. Hal ini terlihat dalam LDST
(Beta, 95% con fi Interval dence) ( 0,29, - 0,46; - 0,12), uji pegboard Purdue ( 0,21, - 0,33; - 0,09), dan
Usia, tahun 64.33 (10.58)
Stroop tugas penamaan ( 0,19, 0,32;
Perempuan 55,6% (2836)
Pendidikan, tahun 12.64 (3.91)
- 0,06). subiculum itu juga terkait gangguan Stroop ( 0,88, - 1,47; - 0,31) dengan tren yang kuat
faktor kardiovaskular ditampilkan dalam berbagai tes lainnya. Asosiasi ini ditemukan untuk menjadi kuat melalui analisis
kolesterol HDL, mmol / l 1,52 (2,50)
sampel split ( Tambahan Tabel 7 ). Asosiasi dilemahkan setelah tambahan disesuaikan untuk faktor
kolesterol total, mmol / l 5.58 (1.96)
risiko kardiovaskular dengan hasil penuh dalam
Lipid obat penurun 24% (1215)
obat antihipertensi 31,7% (1614)
tekanan darah sistolik, mm Hg 141,42 (39,53) Tabel Tambahan 4 - 6 .
tekanan darah diastolik, mm Hg 84,37 (37,37)
Merokok
Bekas 48,9% (2495) Hippocampus Volume subregional dan insiden demensia
Arus 19,8% (1010)
Diabetes mellitus 11,4% (580)
Selama rata-rata tindak lanjut dari 5,5 tahun, 76 orang mengembangkan demensia yang 49
indeks massa tubuh, kg / m 2 27,48 (4.16)
didiagnosis dengan AD. volume yang lebih kecil dari total pembentukan hippocampus dikaitkan
APOE e4 carriership
1 25% (1254) dengan risiko yang lebih tinggi dari demensia (HR per SD penurunan volume keseluruhan 2,36, CI
2 2% (106) 95% 1,81; 3,07). Dalam model saya, semua subregional kecuali untuk parasubiculum melampaui
ambang batas untuk signi statistik fi cance setelah mengendalikan untuk beberapa perbandingan ( Meja
volume hippocampus 2 ). Setelah disesuaikan untuk total volume hipokampus melalui penggunaan residual standar pada
Total volume hipokampus, ml 3,33 (0,40)
model II kami melihat bahwa efek untuk subiculum dilemahkan (HR 1,67, CI95% 1.30; 2.14) tetapi
subregional
CA1, ml 0.61 (0.08)
tetap signifikan fi tidak bisa sementara untuk subregional lainnya efek dilemahkan di bawah ambang

CA2 / 3, ml 0,21 (0,03) batas untuk signi statistik fi cance. kebaikan fi t diuji melalui uji Likelihood Ratio menampilkan indeks
CA4, ml 0,25 (0,03) yang baik fi t. Model III melihat pelemahan ringan lanjut namun model ini dilakukan signi fi cantly lebih
Fimbria, ml 0,07 (0,02)
baik dari II (p <0,05) dengan ukuran yang lebih baik dari kebaikan fi t.
Dentate gyrus, ml 0,29 (0,04)
Hata, ml 0,06 (0,01)
Ekor, ml 0,52 (0,07)
lapisan molekul, ml 0,55 (0,07)
Parasubiculum, ml 0,07 (0,01)
Presubiculum, ml 0,31 (0,04)
Subiculum, ml 0,41 (0,05) Sliding analisis jendela

variabel kategori disajikan sebagai persentase (nomor); variabel kontinyu sebagai sarana
(standar deviasi). Singkatan: CA: Cornu Ammonis, Hata: hippocampal-amygdaloid daerah
transisi, HDL: highdensity lipoprotein, ml: mililiter, APOE: Apolipoprotein E. Data Hilang di 7%
untuk APOE e4 carriership.
Penyelidikan lebih lanjut dari tes kognitif yang terpisah mengungkapkan lebih
Dalam pendekatan geser waktu-window ( Gambar. 3 ), Kami menemukan bahwa risiko
demensia yang berkaitan dengan volume total hippocampus menunjukkan efek terkuat di fi window
pertama (berarti tindak lanjut waktu 1,97 tahun: HR per SD
3.14 (2,02; 4,85)) dan terus menurun setelahnya (waktu yang berarti tindak lanjut 6.89 tahun: HR per
SD 1,49 (0,54; 4,09)) ( Gambar. 3 ). Untuk subiculum yang pola yang sama terlihat. Namun, berbeda
ketika menyesuaikan subiculum untuk total volume hippocampus efeknya tetap

Gambar. 2. Hubungan antara subregional hipokampus dan tes kognitif.

(A) Asosiasi dengan g-faktor per subregional ditampilkan di posisi 3 dimensi dalam hippocampus dengan warna yang menunjukkan arah berlaku untuk volume yang lebih besar dari yang sub regional (biru: negatif:
positif dan merah) signi dan statistik fi cance (re lebih intens fl ECTS lebih kecil p-value) dari asosiasi. (B) Heatmap asosiasi antara volume subregional penurunan hipokampus dan g-faktor dan tes kognitif yang terpisah.
Warna dan ukuran dari blok sesuai dengan t-nilai, dengan biru dan merah menunjukkan asosiasi positif dan negatif, masing-masing. blok yang lebih besar menunjukkan asosiasi kuat, dan signi fi tingkat cance seperti
yang ditunjukkan oleh tanda bintang: * p < 0,05
* * p < 0,01 *** p < 0.004.
Kedua panel menampilkan hasil dari Model II, disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, tahun pendidikan, Volume intrakranial, dan volume total hippocampus melalui penggunaan standar sub regional jangka residual. Singkatan:
CA, Cornu Ammonis, Hata, daerah transisi hippocampal-amygdaloid. skor yang lebih tinggi menunjukkan kinerja kognitif yang lebih baik.

132
TE Evans et al. NeuroImage 178 (2018) 129 - 135

Meja 2 Tugas dan Stroop subtasks. Selain itu, kami menemukan bahwa volume yang lebih kecil dari sub
Asosiasi antara volume sub hipokampus dan risiko demensia. regional subiculum yang sangat terkait dengan risiko kejadian demensia.

rasio hazard (95% con fi interval dence) dari asosiasi dari total volume

hippocampus dan subregional dengan risiko demensia Model I Potensi keterbatasan penelitian harus disebutkan. Pertama, sumber sampel kami yang terdiri
dari kelas menengah penduduk keturunan frommainly putih dapat membatasi generalisasi. Selain itu,

Model II Model III meskipun scan digunakan diperoleh dengan standar klinis saat ini (akuisisi 3D, sub-mm voxels), dan
reproduktifitas untuk segmentasi cukup tinggi,
Jumlah hippocampus 2,36 (1,81; 3,07) NA 2,54 (1,93; 3,36)

subregional
1,5 T pencitraan tidak cocok untuk parcellations sub fi medan dari hippocampus. gambar resolusi tinggi
CA1 2,09 (1,61; 2,73) 0,92 (0,74; 1,14) 0,95 (0,76; 1,19)
CA2 / 3 1,59 (1,21; 2,09) 0,72 (0,56; 0,92) 0,71 (0,54; 0,93)
dengan ukuran voxel yang lebih kecil atau lebih tinggi fi bidang kekuatan (misalnya 7 T) yang tersedia
CA4 1,92 (1,48; 2,50) 0.78 (0.62; 0.99) 0,76 (0,60; 0,98) saat ini dan akan memungkinkan untuk segmentasi yang lebih akurat dari subregional. Dengan
fimbria 1,60 (1,24; 2,06) 1,09 (0,88; 1,37) 1,13 (0,89; 1,44) demikian, penelitian lebih lanjut dengan resolusi yang lebih tinggi harus berusaha untuk meniru ini fi Temuan.
dentate gyrus 2,03 (1,55; 2,066) 0,79 (0,63; 0,99) 0.78 (0.62; 0.99)
Namun, meskipun ini menggunakan T1W pencitraan untuk segmentasi hippocampus dengan
Hata 1,78 (1,36; 2,33) 1.00 (0.81; 1.24) 1,04 (0,82; 1,33)
FreeSurfer 6.0 sebelumnya telah ditemukan memiliki tingkat kehandalan yang tinggi testretest
Ekor 1,77 (1,34; 2,34) 0,86 (0,68; 1,09) 0,82 (0,64; 1,05)
lapisan molekul 2,49 (1,90; 3,27) 1,15 (0,90; 1,47) 1,24 (0,96; 1,59) dengan 20 daerah memiliki ICC lebih besar dari 0,9, termasuk CA1 dan subiculum ( Pekerja et al.,
Parasubiculum 1,33 (1,06; 1,66) 1,05 (0,85; 1,29) 1,01 (0,80; 1,26) 2018 ). Kekuatan penelitian ini termasuk menggunakan sampel populasi umum dalam desain
Presubiculum 2,52 (1,91; 3,32) 1,33 (1,04; 1,69) 1,30 (1,01; 1,68) prospektif daripada kohort klinis atau individu yang sangat dipilih, seperti yang terlihat dalam
subiculum 2,94 (2,22; 3,88) 1,67 (1,30; 2,14) 1,75 (1,35; 2,26)
penelitian masa lalu ( Mueller et al., 2007 ). Hal ini akan mengurangi kemungkinan pilihan efek dan
Hazard ratio mewakili peningkatan risiko per penurunan standar deviasi volume. memungkinkan untuk penyesuaian luas untuk perancu. Selain itu, dibandingkan dengan penelitian
sebelumnya kami memperluas ruang lingkup analisis, mengambil lebih luas subregional
Model I: disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, pendidikan dan volume intrakranial. Model II: tambahan disesuaikan hippocampus menjadi pertimbangan. Hal ini dilakukan melalui penggunaan metode FreeSurfer
dengan jumlah volume hipokampus melalui penggunaan istilah residual.
terbaru dengan meningkatkan segmentasi ( Iglesias et al., 2015 ).

Model III: tambahan disesuaikan dengan diabetes, obat antihipertensi, tekanan darah sistolik,
tekanan darah diastolik, obat penurun lipid, high-density lipoprotein kolesterol, kolesterol total, BMI,
merokok. Miring mewakili signi fi cance di Sidak nilai koreksi beberapa dari p ¼ 0.004. Singkatan: CI:
con fi dence interval. CA, Cornu Ammonis, Hata, daerah transisi hippocampal-amygdaloid.
Terkuat dan paling kuat asosiasi ditemukan untuk risiko demensia, atas dan di atas bahwa dari
total volume, dalam penelitian kami adalah dengan subiculum tersebut. Menariknya, efek subiculum
pada demensia tetap stabil selama seluruh durasi tindak lanjut. Sebelumnya fi Temuan, dalam sampel

stabil selama masa tindak lanjut.
Strati fi analisis ed
Asosiasi risiko penyakit demensia hanya Alzheimer adalah serupa dengan semua penyebab
demensia. hazard ratio per SD penurunan volume (CI 95%) adalah 2,55 (1,81; 3,57) untuk volume
hipokampus keseluruhan dan 1,84 (1,35;
2,51) untuk subiculum ( Tambahan Tabel 8 ). Analisis sensitivitas lanjut stratifikasi berdasarkan jenis
kelamin, usia (di atas vs bawah 75 tahun), dan APOE ε 4 genotipe ditampilkan tidak ada indikasi untuk
efek modi fi kation oleh faktor-faktor ini (data tidak ditampilkan).
Diskusi
cross-sectional kecil memanjang dan klinis, juga menemukan subiculum untuk menjadi sub menonjol fi
bidang mengindikasikan risiko untuk perkembangan selanjutnya dari demensia, bersama-sama
dengan CA1 yang ( Apostolova et al., 2010 ; Carlesimo et al., 2015 ). spesifik penelitian lain fi Cally
menemukan CA1 akan relatif terhindar di penuaan normal sementara terpengaruh dalam demensia,
sehingga menyarankan untuk menjadi penanda penting dalam membedakan antara penuaan normal
dan tahap awal demensia patologi ( Barat et al., 1994 ). Namun, kami menemukan CA1 itu tidak terkait
dengan risiko demensia apapun ketika menyesuaikan total volume hipokampus. Ini bisa
menyarankan subiculum sebagai penanda awal dan lebih dapat diandalkan untuk prediksi demensia,
dengan CA1 penting dalam mendeteksi dan memantau neurodegeneration kemudian di lintasan. Hal
ini masuk akal sebagai CA1 yang dikenal akan terpengaruh oleh amiloid dan tau patologi. Oleh
karena itu, subiculum bisa memberikan informasi tentang risiko sebelum patologi ini muncul,
menghasilkan penanda awal untuk risiko demensia seperti yang juga dibuktikan dengan analisis
jendela geser kami. Namun, itu juga mungkin bahwa kejanggalan dalam hasil di berbagai subregional
adalah karena perbedaan segmentasi diterapkan dalam algoritma perangkat lunak sebelumnya,

Dalam sampel besar orang dewasa yang tinggal di komunitas, kami menemukan bahwa volume
subregional hippocampus memiliki asosiasi yang berbeda untuk berbagai tugas kognitif. Daerah
seperti presubiculum dan subiculum dikaitkan dengan berbagai tugas sendiri, seperti Perdue
pegboard

Gambar. 3. Asosiasi hippocampus dan hippocampus sub subiculum dengan risiko demensia, dengan tindak lanjut waktu. Nilai mewakili rasio hazard, dengan kesalahan bar di 95% con fi Interval dence, dihitung
untuk interval dua tahun yang meluncur terhadap waktu tindak lanjut lagi dengan penambahan 6 bulan. Nilai-nilai diplot di tindak lanjut rata-waktu untuk setiap jendela dan mewakili perubahan per penurunan
standar deviasi volume. garis solid adalah garis trend linear fi tted atas perkiraan efek individu. Semua nilai-nilai yang disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, pendidikan dan volume intrakranial.

133
TE Evans et al.
yang mungkin telah mempengaruhi batas segmentasi antara CA1 dan subiculum. Meskipun, metode
baru-baru ini sedang dipuji menjadi lebih akurat berdasarkan pada tingkat yang lebih tinggi dari
kesepakatan dengan studi histologis, masih ada kemungkinan segmentasi akurat yang bisa
menjelaskan kurangnya hubungan dengan volume CA1 ( Iglesias et al., 2015 ). Selain itu, sementara
menampilkan nilai-nilai ICC kuat yang CA1 melakukan akurasi tampilan lebih rendah dari subiculum
yang yang sebagian dapat menjelaskan hasil ( Tambahan Tabel 1 ).
penting lainnya fi nding adalah bahwa subregional hippocampal dikaitkan dengan berbagai fungsi
kognitif. Hal ini sangat menarik sehubungan dengan demensia, di mana negara subklinis diyakini
melibatkan atrofi hipokampus fokus dan de fi CITS cukup terbatas fungsi memori. Namun, saat ini fi Temuan
tidak mendukung pembatasan ini ke memori de fi CITS, menunjukkan berbagai perubahan kognitif
dapat menemani perubahan hippocampus dalam tahap awal. Sebagai contoh, sementara juga sangat
terkait dengan risiko demensia, subiculumand juga presubiculum, terlihat berkaitan dengan berbagai
tugas kognitif. Ini mungkin, sebagian, karena koneksi anatomi dan lokasi dalam jalur fungsional.
Misalnya, disarankan bahwa medial proyeksi korteks entorhinal, yang presubiculum yang diduga
proyek untuk, menerima sebagian besar input visual ( Caballero-Bleda andWitter 1994 ; Ferbinteanu et
al., 1999 ; Witter et al., 1989 ). Dengan demikian, pengolahan dan proyeksi informasi visual yang
memadai dapat menjadi proses yang mendasari menghubungkan daerah ini untuk berbagai tugas.
Demikian pula, subiculum adalah asal tidak hanya banyak proyeksi hippocampal ke situs ekstrinsik
tetapi juga subregion hippocampal lainnya, secara langsung dan tidak langsung ( Lavenex dan
Amaral, 2000 ). lebih spesifik fi tugas c diperlukan untuk memahami hubungan ini.
literatur terakhir menunjukkan asosiasi antara CA1, CA3, CA4 dan dentate gyrus dengan memori
( Pereira et al., 2013 ; Suthana et al., 2015 ;
Yassa dan Stark, 2011 ). Namun, dalam penelitian saat ini hanya tren di asosiasi antara subregional
dan memori yang diamati sekali mengendalikan volume total. tugas memori yang digunakan dalam
penelitian kami telah dikutip untuk menguji beberapa proses yang terlibat dalam memori seperti
konsolidasi dan pengambilan, tetapi juga perhatian yang juga telah dikaitkan dengan hippocampus ( Aly
dan Turki-Browne, 2017 ; Schoenberg et al., 2006 ). Oleh karena itu mungkin bahwa setelah
disesuaikan untuk total volume hippocampus, asosiasi dengan memori-uji kami melemahkan karena
proses lain yang diperlukan untuk menyelesaikan tugas yang dipengaruhi oleh berbagai daerah.
Memang, dalam model disesuaikan total sub-tugas memori Volume hippocampus, terutama tertunda
recall, terkait dengan subregional tersebut. Sebaliknya, ini juga berarti bahwa tes memori yang
digunakan dalam penelitian kami tidak Speci fi c cukup untuk menangkap proses yang sebelumnya
telah dikaitkan dengan subregional ini seperti penyelesaian pola dan pemisahan ( Bakker et al., 2008 ; Yassa
et al., 2011 ; Yassa dan Stark, 2011 ). Sebagai tugas mencatat menyelidiki proses yang mendasari
lebih halus mungkin diperlukan untuk mengurai ini. Sebuah saran lebih lanjut adalah bahwa
perbedaan dalam kehandalan segmentasi dan akurasi antara sub daerah dapat mempengaruhi hasil
( Mueller et al., 2011 ; Suthana et al., 2015 ;
Yassa et al., 2010 ).
Salah satu kemungkinan adanya hubungan antara berbagai fungsi kognitif yang berkaitan
dengan subiculum, dan perubahan awal dalam volume terkait dengan risiko kemudian demensia,
adalah bahwa penurunan kognitif subjektif. gangguan kognitif subjektif diduga menjadi tahap awal
demensia kemudian di mana individu mengeluh tentang berbagai kerugian fungsi kognitif ( Burmester
et al., 2016 ; Reisberg et al., 2008 ). keluhan kognitif subjektif telah diusulkan untuk menjadi di fl dipengaruhi Bakker, A., Kirwan, CB, Miller, M., Stark, CEL 2008. pemisahan Pola pada manusia
oleh berbagai faktor lain, misalnya faktor psikososial dan pelaporan bias yang demikian interpretasi
harus dilakukan dengan hati-hati. Meskipun demikian, penurunan kognitif subjektif telah berhubungan
dengan volume yang lebih rendah dari hippocampus kiri dan subregional, CA1 dan subiculum ( Cantero
et al., 2016 ; Perrotin et al., 2015 ; Saykin et al., 2006 ;
van der Flier et al., 2004 ). Dengan demikian, penelitian lebih lanjut mengenai volume hipokampus sub
regional, keluhan subjektif dan konversi ke gangguan kognitif ringan dan demensia diperlukan.
Untuk menyimpulkan, hasil kami melibatkan subiculum sebagai penanda penting bagi demensia
dan juga untuk lebih memahami perkembangan yang
134
NeuroImage 178 (2018) 129 - 135
dan lintasan neurodegeneration luar total volume hipokampus. Selain itu, kami menemukan berbagai
asosiasi antara subregional hippocampus dan domain kognitif. Menariknya, CA1 ditemukan menjadi
non-prediksi dalam kognisi dan demensia setelah disesuaikan untuk volume total; namun hal ini
mungkin bisa disebabkan segmentasi tidak akurat atau resolusi rendah. Meskipun demikian, hasil
menunjukkan bahwa peran pembentukan hippocampus, dan subregional yang terlibat dalam
demensia, melampaui memori. Secara bersama-sama, hasil kami mengusulkan bahwa lebih fi analisis
negrained struktur otak dapat membantu dalam pemahaman fungsi kognitif dan demensia.
Menipu fl ik kepentingan
Tidak ada.
Ucapan Terima Kasih dan pendanaan
TEE didukung oleh beasiswa dari James Hitam Stroke Dana, yang diselenggarakan oleh King
College Hospital Amal (UK pendaftaran amal
230.729). Raja Erasmus kolaborasi didukung oleh studi STRATEGIS, didanai oleh Medical Research
Council, UK (MR / K022113 / 1).
The Rotterdam Study didukung oleh Erasmus Medical Center dan Erasmus University
Rotterdam, Organisasi Belanda untuk Ilmiah fi c Penelitian (NWO), Organisasi Belanda untuk
Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (ZonMw), The Research Institute untuk Penyakit pada
Lansia (RIDE), Departemen Pendidikan, Kebudayaan dan Ilmu Pengetahuan, Departemen
Kesehatan, Kesejahteraan dan Olahraga, Eropa Komisi (DG
XII), dan Kotamadya Rotterdam. Penelitian ini lebih lanjut fi finansial didukung oleh Organisasi Belanda
untuk Ilmiah fi c Penelitian (NWO) memberikan 948-00-010 dan 918-46-615. MO dan MAI keduanya
peneliti di CoStream, sebuah proyek yang didanai dari Uni Eropa penelitian dan inovasi Program
Horizon 2020 berdasarkan perjanjian hibah ada 667375. Tak satu pun dari organisasi pendanaan
atau sponsor yang terlibat dalam desain dan pelaksanaan penelitian; pengumpulan, analisis
manajemen dan interpretasi data; dan persiapan, review atau persetujuan dari naskah.
Lampiran A. Tambahan data
Tambahan data yang berkaitan dengan artikel ini dapat ditemukan di https: // doi. org / 10,1016 /
j.neuroimage.2018.05.041 .
Referensi
Aly, M., Turki-Browne, NB, 2017. Bagaimana hippocampal bentuk memori, dan dibentuk oleh,
perhatian. Dalam: The Hippocampus dari Sel ke Sistem. Springer, pp. 369 - 403 .
American Psychiatric, A., American Psychiatric, A., 1994. Diagnostik dan Statistik
Manual Gangguan Mental (DSM). asosiasi psikiatri Amerika, Washington,
DC, pp. 143 - 147 .
Apostolova, LG, Dutton, RA, Dinov, ID, Hayashi, KM, Toga, AW, Cummings, JL,
Thompson, PM, 2006. Konversi dari kerusakan kognitif ringan untuk penyakit Alzheimer diperkirakan oleh
peta atrofi hipokampus. Lengkungan. Neurol. 63, 693 - 699 .
Apostolova, LG, Mosconi, L., Thompson, PM, Hijau, AE, Hwang, KS, Ramirez, A.,
Mistur, R., Tsui, WH, de Leon, MJ, 2010. atrofi hippocampal Subregional memprediksi demensia
Alzheimer di kognitif normal. Neurobiol. Penuaan 31, 1077 - 1088 .
CA3 hipokampus dan dentate gyrus. Ilmu 319, 1640 - 1642 .
Bleecker, ML, Bolla-Wilson, K., Agnew, J., Meyers, DA, 1988. Umur terkait seks
perbedaan memori verbal. J. Clin. Psychol. 44, 403 - 411 .
Burgess, N., Maguire, EA, O'Keefe, J., 2002. manusia Hippocampus dan spasial dan
memori episodik. Neuron 35, 625 - 641 .
Burmester, B., Leathem, J., Merrick, P., 2016. subyektif keluhan kognitif dan
fungsi tujuan kognitif pada penuaan: review sistematis dan meta-analisis baru-baru ini cross-sectional fi Temuan.
Neuropsychol. Wahyu 26, 376 - 393 .
Caballero-Bleda, M., Witter, MP, 1994. Proyeksi dari presubiculum dan
parasubiculum untuk morfologis ditandai neuron proyeksi entorhinal-hippocampus pada tikus. Exp. Otak Res.
101, 93 - 108 .
Cantero, JL, Iglesias, JE, Van Leemput, K., Atienza, M., 2016. hippocampal Regional
atrofi dan tingkat yang lebih tinggi dari plasma amiloid-beta berhubungan dengan subjektif
TE Evans et al.
keluhan memori dalam mata pelajaran tua nondemented. J. Gerontol .: Seri A 71, 1210 - 1215 .
Carlesimo, GA, Piras, F., Orfei, MD, Iorio, M., Caltagirone, C., Spalletta, G. 2015.
Atrofi presubiculum dan subiculum adalah awal penanda anatomi hippocampus penyakit Alzheimer. Alzheim.
Dement .: Diagn. Menilai. Dis. Monit. 1, 24 - 32 .
Copeland, JRM, Kelleher, MJ, Kellett, JM, Gourlay, AJ, Gurland, BJ, Fleiss, JL,
Sharpe, L., 1976. Sebuah wawancara klinis semi-terstruktur untuk penilaian diagnosis dan keadaan mental
pada orang tua: jadwal Negara Geriatric Mental: I. Pengembangan dan kehandalan. Psychol. Med. 6, 439 - 449 .
Csernansky, JG, Wang, L., Swank, J., Miller, JP, Gado, M., McKeel, D., Miller, MI,
Morris, JC 2005. praklinis deteksi penyakit Alzheimer: bentuk hipokampus dan volume memprediksi onset
demensia pada orang tua. NeuroImage 25, 783 - 792 .
de Boer, R., Vrooman, HA, van der Lijn, F., Vernooij, MW, Ikram, MA, van der
Lugt, A., Breteler, MMB, Niessen, WJ, 2009. Putih peduli lesi ekstensi untuk segmentasi jaringan otak
otomatis pada MRI. NeuroImage 45, 1151 - 1161 .
den Heijer, T., van der Lijn, F., Koudstaal, PJ, Hofman, A., van der Lugt, A., Krestin, GP,
Niessen, WJ, Breteler, MMB, 2010. A 10-tahun tindak lanjut dari volume hipokampus pada pencitraan resonansi
magnetik pada demensia dini dan penurunan kognitif. Otak 133, 1163 - 1172 .
Desrosiers, J., H Ebert, R., Bravo, G., Dutil, E., 1995. Purdue uji pegboard: normatif
data untuk orang berusia 60 dan lebih. Disabil. Rehabil. 17, 217 - 224 .
Ferbinteanu, J., Holsinger, RMD, McDonald, RJ, 1999. Lesi dari medial atau lateral
jalan perforant memiliki efek yang berbeda pada kontribusi hippocampal untuk menempatkan pembelajaran dan pada
pengkondisian rasa takut untuk konteks. Behav. Otak Res. 101, 65 - 84 .
Folstein, E., 2007. Mini Mental Test, MMT .
Frodl, T., Schaub, A., Banac, S., Charypar, M., 2006. Mengurangi volume hipokampus
berkorelasi dengan dysfunctioning eksekutif depresi berat. J. Psychiatr. Neurosci .: JPN 31, 316 .
Galton, CJ, Patterson, K., Graham, K., Lambon-Ralph, MA, Williams, G., Antoun, N.,
Sahakian, BJ, Hodges, JR, 2001. Berbeda pola atrofi temporal penyakit Alzheimer dan demensia
semantik. Neurologi 57, 216 - 225 .
Goethals, I., Audenaert, K., Jacobs, F., Lannoo, E., Van de Wiele, C., Ham, H., Otte, A.,
Oostra, K., Dierckx, R., 2004. neuroactivation Kognitif menggunakan SPECT dan Firman Uji Stroop berwarna
pada pasien dengan cedera otak difus. J. Neurotrauma 21, 1059 - 1069 .
Emas, CJ, 1976. Identi fi kasi gangguan otak oleh warna stroop dan kata tes.
J. Clin. Psychol. 32, 654 - 658 .
Hamel, R., K € Öhler, S., Sistermans, N., Koene, T., Pijnenburg, Y., van der Flier, W., Scheltens, P., Aalten, P.,
Verhey, F., Visser, PJ, Ramakers, I. 2015. lintasan penurunan kognitif pada tahap pra-demensia pengunjung
klinik memori: fi Temuan dari studi 4C-MCI. Psychol. Med. 45, 1509 - 1519 .
Hoogendam, YY, Hofman, A., van der Geest, JN, van der Lugt, A., Ikram, MA 2014.
Pola fungsi kognitif pada penuaan: Studi Rotterdam. Eur. J. Epidemiol. 29, 133 - 140 .
Iglesias, JE, Augustinack, JC, Nguyen, K., Player, CM, Player, A., Wright, M., Roy, N.,
Frosch, MP, McKee, AC, Wald, LL, Fischl, B., Van Leemput, K., 2015. Sebuah atlas komputasi dari
pembentukan hippocampus menggunakan ex vivo, MRI resolusi ultra-tinggi: aplikasi untuk segmentasi
adaptif in vivo MRI . NeuroImage
115, 117 - 137 .
Ikram, MA, Brusselle, GGO, Murad, SD, van Duijn, CM, Franco, OH,
Goedegebure, A., Klaver, CCW, Nijsten, TEC, Peeters, RP, Stricker, BH, Tiemeier, H., Uitterlinden, AG,
Vernooij, MW, Hofman, A. 2017. Rotterdam Studi: 2018 update pada tujuan, desain dan hasil utama. Eur. J.
Epidemiol. 32, 807 - 850 .
Ikram, MA, van der Lugt, A., Niessen, WJ, Koudstaal, PJ, Krestin, GP, Hofman, A.,
Bos, D., Vernooij, MW, 2015. Rotterdam Pindai Studi: pembaruan desain 2016 dan utama fi Temuan. Eur. J.
Epidemiol. 30, 1299 - 1315 .
Ikram, MA, Vrooman, HA, Vernooij, MW, Heijer, Td, Hofman, A., Niessen, WJ, van
der Lugt, A., Koudstaal, PJ, Breteler, MMB, 2010. Jaringan otak volume dalam kaitannya dengan fungsi kognitif
dan risiko demensia. Neurobiol. Penuaan 31, 378 - 386 .
Kesner, RP, 2013. Analisis fungsi dentate gyrus. Behav. Otak Res. 254, 1 - 7 .
interaksi Lavenex, P., Amaral, DG, 2000. Hippocampal-neokorteks: hirarki
associativity. Hippocampus 10, 420 - 430 .
McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Harga, D., Stadlan, EM, 1984.
diagnosis klinis penyakit Alzheimer: laporan NINCDS-ADRDA Kerja Group di bawah naungan Departemen
Kesehatan dan Layanan Manusia Task Force Penyakit Alzheimer. Neurologi 34, 939 .
Montgomery, DC, Peck, EA, Vining, GG, 2012. Pengantar Linear Regression
Analisis. John Wiley & Sons .
Mueller, SG, Chao, LL, Berman, B., Weiner, MW, 2011. Bukti untuk fungsional
spesialisasi sub hippocampal fi medan terdeteksi oleh sub MR fi bidang volumetry gambar resolusi tinggi pada 4
T. NeuroImage 56, 851 - 857 .
Mueller, SG, Stables, L., Du, AT, Schuff, N., Truran, D., Cashdollar, N., Weiner, MW,
2007. Pengukuran sub hippocampal fi ladang dan perubahan terkait usia dengan MRI resolusi tinggi pada 4
T. Neurobiol. Penuaan 28, 719 - 726 .
Nedelska, Z., Andel, R., lacZ o, J., Vlcek, K., Horinek, D., Lisy, J., Sheardova, K., Bure s, J., Hort, J., 2012. gangguan
navigasi spasial sebanding dengan volume hipokampus kanan. Proc. Natl. Acad. Sci. 109, 2590 - 2594 .
135
NeuroImage 178 (2018) 129 - 135
Pereira, JB, Junqu e, C., bartr es-Faz, D., Ramirez-Ruiz, B., Marti, M.-J., Tolosa, E. 2013.
kerentanan daerah sub hippocampal fi ladang dan memori de fi CITS pada penyakit Parkinson. Hippocampus 23,
720 - 728 .
Perrotin, A., de Flores, R., Lamberton, F., Poisnel, G., La Joie, R., de la Sayette, V.,
Mezenge, F., Tomadesso, C., Landeau, B., Desgranges, B., 2015. sub Hippocampal fi volumetry lapangan
dan pemetaan permukaan 3D di penurunan kognitif subjektif.
J. Alzheim. Dis. 48, S141 - S150 .
Reisberg, B., Prichep, L., Mosconi, L., John, ER, Glodzik-Sobanska, L., Boksay, I.,
Monteiro, I., Torossian, C., Vedvyas, A., Ashraf, N., 2008. pra The - gangguan kognitif ringan, subjektif tahap
gangguan kognitif dari penyakit Alzheimer. Alzheim. Dement .: J. Alzheim. Assoc. 4, S98 - S108 .
Roth, M., Tym, E., Mountjoy, CQ, Huppert, FA, Hendrie, H., Verma, S., Goddard, R.,
1986. CAMDEX. Sebuah instrumen standar untuk diagnosis gangguan mental pada orang tua dengan referensi
khusus untuk deteksi dini demensia. Br. J. Psychiatr. 149, 698 - 709 .
Saykin, AJ, Wishart, HA, Rabin, LA, Santulli, RB, Flashman, LA, Barat, JD,
McHugh, TL, Mamourian, AC, 2006. Orang dewasa dengan keluhan kognitif menunjukkan atrofi otak mirip
dengan amnestic MCI. Neurologi 67, 834 - 842 .
Schoenberg, MR, Dawson, KA, Duff, K., Patton, D., Scott, JG, Adams, RL, 2006. Uji
kinerja dan klasifikasi fi statistik kation untuk Rey Auditory Verbal Learning Test dalam sampel klinis yang dipilih.
Lengkungan. Clin. Neuropsychol. 21, 693 - 703 .
Schrijvers, EMC, Verhaaren, BFJ, Koudstaal, PJ, Hofman, A., Ikram, MA,
Breteler, MMB, 2012. Apakah kejadian demensia menurun? Tren kejadian demensia sejak tahun 1990
di Studi Rotterdam. Neurologi 78, 1456 - 1463 .
Serkova, VV, Nikol ' skaya, KA, Eremina, LV, 2016. Hippocampus sebagai penyelenggara
perhatian operasi. Neurosci. Behav. Physiol. 46, 997 - 1004 .
Shing, YL, Rodrigue, K., Kennedy, K., Fandakova, Y., Bodammer, N., Werkle-
Bergner, M., Lindenberger, U., Raz, N., 2011. sub Hippocampal fi volume bidang: usia, risiko vaskular, dan
korelasi dengan memori asosiatif. Frontiers di penuaan. Neuroscience 3 .
sid ak, Z. 1967. Rectangular con fi daerah dence untuk sarana normal multivariate
distribusi. Selai. Stat. Assoc. 62, 626 - 633 .
Smits, LL, van Harten, AC, Pijnenburg, YAL, Koedam, ELGE, Bouwman, FH,
Sistermans, N., Reuling, iew, Prins, ND, Lemstra, AW, Scheltens, P., van der Flier, WM 2015. Lintasan
penurunan kognitif dalam berbagai jenis demensia. Psychol. Med. 45, 1051 - 1059 .
Suthana, NA, Donix, M., Wozny, DR, Bazih, A., Jones, M., Heidemann, RM,
Trampel, R., Ekstrom, AD, Scharf, M., Knowlton, B., Turner, R., Bookheimer, SY,
2015. resolusi tinggi 7T fMRI sub hippocampal manusia fi medan selama pembelajaran asosiatif. J. Cognit.
Neurosci. 27, 1194 - 1206 .
Tamnes, CK, Walhovd, KB, Engvig, A., Grydeland, H., Krogsrud, SK, HAI STBY, Y.,
Belanda, D., Dale, AM, Fjell, AM, 2014. volume hippocampus Regional dan pengembangan
memprediksi belajar dan memori. Dev. Neurosci. 36, 161 - 174 .
van der Flier, WM, van Buchem, MA, Weverling-Rijnsburger, AWE, Mutsaers, ER,
Bollen, ELEM, Admiraal-Behloul, F., Westendorp, RGJ, Middelkoop, HAM,
2004. keluhan Memory pada pasien dengan kognisi normal dikaitkan dengan volume hippocampus lebih
kecil. J. Neurol. 251, 671 - 675 .
Vrooman, HA, Cocosco, CA, van der Lijn, F., Stokking, R., Ikram, MA, Vernooij, MW,
segmentasi jaringan otak Breteler, MMB, Niessen, WJ, 2007. Multi-spektral menggunakan otomatis dilatih
k-terdekat-Neighbor klasifikasi fi kation. NeuroImage 37, 71 - 81 .
Welsh, KA, Butters, N., Mohs, RC, Beekly, D., Edland, S., Fillenbaum, G., Heyman, A.,
1994. Konsorsium untuk membangun registri untuk penyakit Alzheimer (CERAD). Bagian V. Sebuah studi
normatif baterai neuropsikologi. Neurologi 44, 609 - 614 .
Barat, MJ, Coleman, PD, Banjir, DG, Troncoso, JC, 1994. Perbedaan dalam pola
hilangnya neuron hippocampus di penuaan normal dan penyakit Alzheimer. Lancet 344, 769 - 772 .
Whelan, CD, Hibar, DP, van Velzen, LS, Zannas, AS, Carrillo-Roa, T., McMahon, K.,
Prasad, G., Kelly, S., Faskowitz, J., deZubiracay, G., Iglesias, JE, van Erp, TGM, Frodl, T., Martin, NG,
Wright, MJ, Jahanshad, N., Schmaal, L ., S € amann, PG, Thompson, PM, 2016. Heritabilitas dan keandalan
otomatis tersegmentasi subregional pembentukan hippocampus manusia. NeuroImage 128, 125 - 137 .
Witter, MP, Groenewegen, HJ, Da Silva, FHL, Lohman, AHM, 1989. Fungsional
organisasi sirkuit ekstrinsik dan intrinsik dari wilayah parahippocampal. Prog. Neurobiol. 33, 161 - 253 .
Pekerja, A., Dima, D., Combes, A., Crum, WR, Streffer, J., Einstein, S., Mehta, MA,
Barker, GJ, Cr Williams, S., O'Daly, O., 2018. Uji - tes ulang keandalan dan analisis longitudinal volume sub
regional hippocampus otomatis dalam penuaan yang sehat dan populasi penyakit Alzheimer. Bersenandung.
Otak Mapp. 39, 1743 - 1754 .
Yassa, MA, Lacy, JW, Stark, SM, Albert, MS, Gallagher, M., Stark, CEL 2011.
pemisahan Pola de fi CITS berhubungan dengan peningkatan CA3 hipokampus dan aktivitas dentate gyrus pada orang
dewasa yang lebih tua nondemented. Hippocampus 21, 968 - 979 .
Yassa, MA, Stark, CEL, pemisahan 2011. Pola di hippocampus. Tren Neurosci.
34, 515 - 525 .
Yassa, MA, Stark, SM, Bakker, A., Albert, MS, Gallagher, M., Stark, CEL, 2010. High
resolusi MRI struktural dan fungsional CA3 hipokampus dan dentate gyrus pada pasien dengan amnestik
gangguan kognitif ringan. NeuroImage 51, 1242 - 1252 .