volume subregional dari hippocampus dalam kaitannya dengan

fungsi kognitif dan risiko demensia

Tavia E. Evans, Hieab HH Adams, Silvan Licher, Frank J. Wolters Aad van der Lugt,
M. Kamran Ikram, Michael J. O'Sullivan c. e, Meike W. Vernooij M. Arfan Ikram
a Departemen Epidemiologi, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Wytemaweg 90,
3015 CN, Rotterdam, Belanda
b Departemen Radiologi dan Kedokteran Nuklir, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam,
Wytemaweg 90, 3015 CN, Rotterdam, Belanda
c Divisi Neuroscience, Institute of Psychiatry, Psikologi & Neuroscience, Kings
College London, Maurice Wohl Clinical Neuroscience Institute, 5 Cutcombe Road,
London, SE5 9RX, UK
d Departemen Neurologi, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, Wytemaweg 90, 3015
CN, Rotterdam, Belanda
e Mater Pusat Neuroscience dan Queensland Brain Institute, 79, University of Queensland, St Lucia,
QLD, 4072, Australia

ARTICLEINFO ABSTRAK

Latar Belakang: Total volume hipokampus telah secara konsisten

Kata kunci: dikaitkan dengan fungsi kognitif dan demensia. Namun,
diberikan struktur internal kompleks dan parcellated, peran subregional
singkat akal dari hippocampus dalam kognisi dan
risiko demensia masih relatif underexplored. Kami mempelajari
Neuroimaging subregional dari hippocampus dalam besar
populasi berbasis kohort untuk lebih memahami peran mereka dalam
Pengartian gangguan kognitif dan risiko demensia.
unduk-unduk Metode: Kami mempelajari 5035 orang dementia- dan stroke bebas dari
studi Rotterdam, berusia di atas 45 tahun. Semua
peserta menjalani magnetic resonance imaging (1,5 T) antara tahun 2005
dan 2015. segmentasi otomatis
hippocampus dan 12 dari subregional yang dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak FreeSurfer (versi 6.0). Sebuah kognitif
baterai tes dilakukan, dan peserta ditindaklanjuti untuk pengembangan
demensia sampai dengan tahun 2015.
Asosiasi volume sub regional hippocampus dengan kognisi dan insiden
demensia diperiksa menggunakan
linear dan Cox model regresi, masing-masing. Semua analisis disesuaikan
untuk usia, jenis kelamin, pendidikan, dan jumlah
volume hipokampus.
Hasil: Usia Berarti adalah 64,3 tahun (SD 10,6) dengan 56% wanita.
volume yang lebih kecil dari hippocampus yangfimbria,
presubiculum dan subiculum menunjukkan asosiasi terkuat dengan
kinerja yang buruk pada beberapa lakukan-kognitif
induk, termasuk eksekutif fungsi tetapi tidak memori. Selama rata-rata
tindak lanjut dari 5,5 tahun, 76 orang dikembangkan
demensia. Volume subiculum kecil dikaitkan dengan risiko demensia

1
 disesuaikan dengan volume total (rasio hazard
per SD penurunan volume: 1,75, 95% confidence Interval 1,35; 2,26).
Kesimpulan: Dalam populasi non-gila masyarakat yang tinggal, kita
menggambarkan pola hubungan antara
subregional hippocampus dengan kognisi dan risiko demensia.
spesifikfiCally, subiculum yang dikaitkan dengan
baik kognisi miskin dan risiko yang lebih tinggi dari demensia.

pengantar

Demensia adalah sindrom kompleks dan multifaktorial, yang meliputi entitas penyakit Alzheimer
tersebut, dan sering ditandai dengan akumulasi bertahap dari patologi otak. Akumulasi pathol-ogy
menyebabkan gangguan pada macrostructure otak, yang atrofi adalah yang paling jelas dan untuk
berbagai bentuk terlihat pada awal pembentukan hippocampus. Memang, volume hipokampus telah
bersemangat terkait dengan kinerja memori serta risiko demensia, dan dianggap handal MRI-
biomarker untuk perkembangan penyakit (Apostolova et al., 2006; den Heijer et al., 2010; Galton et
al., 2001; Ikram et al., 2010).
Sementara sebagian besar dalam studi manusia vivo yang menghubungkan hippocampus untuk
demensia telah berfokus pada nya volume kotor, hewan dan studi patologis mengungkapkan
hippocampus mengandung subregional anatomi dengan sesuai spesialisasi fungsional (Mueller et al.,
2011; Tamnes et al., 2014; Yassa et al., 2011). Bisa dibayangkan bahwa subregional ini juga dapat
menunjukkan pola diferensial dalam hubungan mereka dengan kinerja kognitif pada spesifikfic
domain, serta risiko berikutnya demensia. Ini SUP-porting oleh asosiasi klinis dan hewan penelitian
menampilkan antara total hippocampus, memori, navigasi spasial dan eksekutif func-tion, dan juga
lesi hippocampal dan perhatian defiCITS (Burgess et al., 2002; Frodl et al., 2006; Nedelska et al.,
2012; Serkova et al., 2016). Analisis volume sub regional telah diterapkan untuk ilmu saraf memori
melibatkan subregional seperti CA1, CA3, dan dentate gyrus menjadi penting dalam memori
(Mueller et al., 2011; Shing et al., 2011; Suthana et al., 2015; Tamnes et al., 2014; Yassa et al., 2010).
Namun, untuk kami pengetahuan satu-satunya sub regional tertentufic penelitian di luar memori
menghubungkan dentate gyrus untuk navigasi spasial (Kesner, 2013). Penelitian juga menunjukkan
lintasan diferensial penurunan yang berbeda kognitif do-induk pada demensia (Smits et al., 2015),
Dengan subjektif permukaan gangguan kognitif fipertama (Burmester et al., 2016), Maka memori,
fol-melenguh oleh fungsi eksekutif dan lisan fluency (Hamel et al., 2015). Hipotesis ini, dan bahwa
dari sub regional tertentu fungsionalfikation, adalah SUP-porting oleh penelitian kecil menunjukkan
pola berurutan atrofi start-ing dalam wilayah entorhinal dan transentorhinal dan pindah ke Cornu
daerah ammonis 1 (CA1), subiculum dan subregional akhirnya lainnya (Apostolova et al., 2010;
Csernansky et al., 2005). Namun, studi tersebut digunakan bentuk atau pemetaan jarak radial untuk
melibatkan tertentufic subregion, sedangkan algoritma segmentasi saat ini lebih kuat dan dapat ditiru
tersedia (Iglesias et al., 2015). Studi lain menunjukkan bahwa hilangnya neuron di CA1 yang relatif
terbatas dalam penuaan normal (Barat et al., 1994), menunjukkan bahwa CA1 dapat memberikan

2
informasi kepada membedakan individu sehat dari pasien dalam keadaan awal penyakit. Memahami
bagaimana volume sub regional hippocampus link ke kognisi dan risiko demensia sehingga dapat
memberikan wawasan patofisiologi baru dan memberikan pemahaman yang lebih baik dari lintasan
awal sub atrofi dalam pengembangan demensia.

Oleh karena itu kami menyelidiki asosiasi subregional hippocampal dengan fungsi kognitif dan
risiko demensia dalam pengaturan berdasarkan populasi dari Studi Rotterdam.

Metode dan bahan

pengaturan

The Rotterdam Study adalah kohort prospektif berbasis populasi yang dimulai pada tahun 1990
dan termasuk 14.926 peserta, berusia 45 tahun dan lebih tua dan tinggal di Ommoord, pinggiran
Rotterdam (Ikram et al., 2017). Pada awal penelitian dan pada setiap kunjungan tindak lanjut (setiap
3-4 tahun), semua peserta penelitian menjalani penyelidikan ekstensif di pusat penelitian yang
berdedikasi. Dari tahun 2005 dan seterusnya, magnetic resonance imaging (MRI) otak ditambahkan
ke protokol penelitian inti (Rotterdam Pindai Study) (Ikram et al., 2015). Sejak pelaksanaan
pencitraan MR dalam penelitian, 5689 orang berhasil menjalani pemindaian MRI dari Agustus 2005
sampai November 2013. Kami dikecualikan orang stroke lazim atau demensia (sebagai defined
bawah), atau hilang informasi tentang ini (N ¼415), meninggalkan 5.274 orang. Dari jumlah
tersebut, 5035 orang juga memiliki data yang tersedia pada fungsi kognitif dan segmentasi
hipokampus bisa digunakan, dan 4768 memiliki informasi tindak lanjut untuk demensia.
The Rotterdam Study telah disetujui oleh Komite Etika Medis Erasmus MC dan oleh Departemen
Kesehatan, Kesejahteraan dan Olahraga Belanda, melaksanakan “Basah Bevolkingsonderzoek:
ERGO (Studi Kependudukan Act: Rotterdam Study)”. Semua peserta disediakan persetujuan tertulis
untuk berpartisipasi dalam penelitian ini dan untuk mendapatkan di-formasi dari dokter yang
merawat mereka.

akuisisi MRI dan pengolahan

pencitraan otak dilakukan pada scanner 1,5 T MRI dengan delapan channel kepala coil (GE Signa
Excite, General Electric Healthcare, Mil-Waukee, USA), dan termasuk T1-tertimbang (T1W), proton
density-tertimbang (PDW) , dan flpemulihan uid pelemahan inversi (FLAIR) urut yang digunakan
untuk segmentasi jaringan. Rincian parameter pemindaian telah dijelaskan sebelumnya (Ikram et al.,
2015). Specif-ically, urutan penting bagi penelitian ini adalah 3D cepat RF manja gradien mengingat
akuisisi T1-tertimbang dalam kondisi mapan dengan pemulihan inversi pre-pulsa (FASRSPGR-IR)
urut (Ikram et al., 2015). Ini terdiri dari TR¼ 700 ms, TE ¼ 14 ms, sisi matriks dari 192 256 dan
flangle ip ¼70 dengan ukuran voxel dari 1 1 1 mm. Semua peserta dicitrakan pada pemindai yang
sama denganfixed protokol dan pencitraan parameter.

Menggunakan algoritma pemrosesan otomatis berdasarkan pada k-tetangga terdekat--

klasifikasifier untuk segmentasi jaringan pada T1W, PDW, dan urutan FLAIR, gambar yang

3
tersegmentasi menjadi materi abu-abu, cerebrospinal fluid, normal muncul materi putih dan lesi
materi putih (de Boer et al., 2009; Vrooman et al., 2007). segmentasi jaringan ini adalah visual
diperiksa dan dikoreksi secara manual bila diperlukan (Ikram et al., 2015). Volume intrakranial
adalah defididefinisikan sebagai jumlah dari semua kelas jaringan otak dan cerebrospinal fluid.

Menggunakan perangkat lunak FreeSurfer (versi 6.0) (Iglesias et al., 2015), Kita secara otomatis
tersegmentasi hippocampus pada gambar T1W menjadi 12 subregion, antara struktur tetangga
lainnya. Briefly, algo-rithm didasarkan pada 15 ex vivo MRI scan dari pembentukan hippocampus
yang diperoleh pada resolusi ultra-tinggi (rata-rata resolusi isotropik dari 0,13 mm). Gambar-gambar
ini secara manual berlabel untuk membedakan antara 12 subregional yang berbeda dari hippocampus
per belahan bumi: CA1 itu, CA2 / 3, CA4,fimbria, dentate gyrus, hippocampal-amygdaloid daerah
transisi (Hata), ekor, lapisan molekul, parasubiculum, presubiculum, sub-iculum dan fissure (lihat
Gambar. 1). Outliers diperiksa dalam dataset dan dikecualikan jika di luar kisaran normal. Ketahanan
pengukuran dinilai melalui koefisien korelasi intraclassfisien (ICC) dalam subset yang dipilih secara
acak dari individu yang kembali dipindai dalam waktu 2 minggu (n ¼85). ICCs berkisar 0,61-0,86 di
belahan otak segmen-tasi, rata-rata belahan mengakibatkan ICC yang lebih tinggi (0.81-0.88)
(dukungan-plementary Tabel 1). Kami tidak menyertakan fissure dalam analisis kami karena
keandalan miskin dalam himpunan ini (sisi ICC kanan ¼ 0.61) dan penelitian masa lalu (Whelan et
al., 2016). Total volume (mL) untuk pembentukan hippo-campal juga dihitung. informasi rinci lebih
lanjut tentang algoritma ini telah dijelaskan di tempat lain (Iglesias et al., 2015).

Penilaian fungsi kognitif

Sebuah baterai tes kognitif five tes digunakan di semua peserta untuk menilai fungsi eksekutif,
fikecepatan ne bermotor, pengolahan informasi, dan memori. Tes ini dilakukan pada kunjungan pusat
dasar sekitar waktu scan dengan perbedaan rata-rata 0,24 tahun.

Gambar. 1. segmentasi wilayah sub hippocampus.

4
Gambar menampilkan Hippocampus kanan pada T1 MRI bersama-sama dengan Repre-sentation 3D
dibuat melalui parameter segmentasi. Singkatan: CA, Cornu Ammonis, Hata, daerah transisi
hippocampal-amygdaloid.

substitusi digit tugas (LDST) mengharuskan peserta untuk membuat kombinasi huruf-angka dalam
waktu 60 s (Bleecker et al., 1988). Tes Purdue pegboard menilai bilateralfine pengguna ketangkasan
menggunakan pegboard dengan dua baris 25 lubang dimana individu harus menempatkan sebanyak
pin sebanyak mungkin ke dalam urutan yang ditentukan dalam 30 s (Desrosiers et al., 1995). Tiga uji
coba dilakukan dengan menggunakan tangan kanan saja, tangan kiri saja dan kedua tangan, dengan
skor Ringkasan dihitung. Stroop yang disingkat tes -Membaca, warna penamaan dan gangguan-
terdiri dari penamaan kata dicetak, penamaan warna dicetak, dan penamaan warna di mana warna-
nama dicetak, masing-masing (Goethals et al., 2004; Keemasan, 1976). Tes pembelajaran kata (15-
WLT segera recall, tertunda recall dan uji coba pengakuan) didasarkan pada recall pendengaran Rey
kata-kata (Bleecker et al., 1988). Individu disajikan dengan 15 kata-kata dan diminta untuk
mengingat sebanyak mungkin (segera), dan juga 15 menit kemudian (tertunda). Pengakuan diuji
melalui menyajikan ini 15 kata-kata antar-dicampur dengan lebih 30 kata-kata baru yang peserta
ditanya apakah mereka mengakui kata-kata yang disajikan kepada mereka dalam sidang sebelumnya.
kataflTes uency (WFT) tes lisan fluency melalui penamaan banyak hewan mungkin dalam waktu 60
s (Welsh et al., 1994). tes Stroop yang oleh karena itu terbalik fungsi yang lebih baik ditunjukkan
dengan skor yang lebih tinggi pada semua tes.

Menggunakan analisis komponen utama kami berasal ukuran kognisi global, g-faktor, seperti yang
dijelaskan sebelumnya (Hoogendam et al., 2014). Ini termasuk kombinasi dari nilai standar dari
LDST, Purdue tes pegboard, Stroop gangguan, 15-WLT tertunda, dan WFT. G-faktor menjelaskan
49% dari total varians dalam kognisi dalam sampel, yang diharapkan (Hoogendam et al., 2014).

Penilaian insiden demensia

Peserta diskrining untuk demensia menggunakan protokol pada awal dan pada tindak lanjut
pemeriksaan. Awalnya, semua individu menjalani State Examination Mini-Mental dan tingkat
organik Geriatri Jadwal Mental, dengan off memotong dari bawah 26 dan di atas 0 masing-masing
(Copeland et al., 1976; Folstein 2007). Layar-positif kemudian menjalani wawancara dokter dan
pengujian tambahan menggunakan Cambridge mantan aminasi untuk gangguan mental pada orang
tua (Roth et al., 1986). Selain itu, Rotterdam Study kohort terus dipantau untuk berbagai gangguan
dan acara, termasuk demensia, melalui linkage digital dengan catatan dokter umum dan lembaga
regional untuk rawat jalan perawatan kesehatan mental. Sebuah panel konsensus diputuskan
(dipimpin oleh konsultan ahli saraf) memutuskan padafidiagnosis nal dalam semua kasus
menggunakan kriteria DSM-III-R untuk semua penyebab demensia. NINCDS-ADRDA digunakan
untuk subtipe Penyakit Alzheimer (American Psychiatric dan American Psychiatric 1994; McKhann
et al., 1984; Schrijvers et al., 2012). Jika diperlukan, neuroimaging klinis digunakan sebagai bantuan
dalam menentukan subtipe dari demensia dan mengesampingkan penyebab lain. Tindak lanjut untuk
demensia hampir lengkap sampai 2015.

5
pengukuran lainnya

Pendidikan defined berdasarkan jumlah tahun yang dihabiskan dalam pendidikan. Informasi
tentang kardiovaskular faktor risiko dan pengobatan penggunaan dikumpulkan melalui wawancara
dan pemeriksaan fisik (Ikram et al., 2017). Puasa serum kolesterol total, high-density lipoprotein
(HDL) kolesterol, dan kadar glukosa diukur melalui prosedur enzy-matic otomatis (Boehringer
sistem Mannheim). Tekanan darah (mmHg) diukur dua kali dengan sphygmomanometer acak-nol
pada lengan kanan. Rata-rata dari dua pengukuran digunakan dalam analisis. Merokok dikategorikan
lancar, mantan atau tidak pernah. Diabetes mellitus adalah defined sebagai tingkat glukosa puasa 7
mmol / L, atau jika un-tersedia, kadar glukosa non-puasa 11,1 mmol / L dan / atau penggunaan obat
anti-diabetes. Indeks massa tubuh (BMI) dihitung sebagai berat badan (kg) / tinggi 2(M). APOE
genotipe ditentukan dengan polymerase chain reaction pada sampel DNA dikodekan dalam
kelompok asli, dan dengan tes bi-alel Tacqman (rs7412 dan rs429358) untuk kohort ekspansi.

Analisis data

Subregional hippocampus yang tersegmentasi oleh belahan. analisis awal tidak mengungkapkan
perbedaan asosiasi kiri dan kanan untuk fungsi kognitif, mendorong kita untuk menggunakan rata-
rata di semua analisis lebih lanjut.

Asosiasi subregional hippocampus dengan kognisi dan insiden demensia dimodelkan

menggunakan model linier dan regresi Cox, masing-masing. Semua analisis disesuaikan untuk usia,
jenis kelamin, pendidikan dan volume intrakranial (Model I), dan total volume pembentukan
hippocampus (Model II). Dalam langkah tambahan, analisis disesuaikan untuk faktor risiko
kardiovaskular termasuk; kolesterol HDL, kolesterol total, obat penurun lipid, obat antihipertensi,
tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, merokok, diabetes mellitus, dan BMI (Model III).
Multikolinearitas diperiksa menggunakan varians dalamflFaktor asi (Montgomery et al., 2012), Dan
banyak subregional ditampilkan nilai-nilai VIF tinggi saat menambahkan Total volume hipokampus
ke model (Model
II dan III). Oleh karena itu, kamifipertama mundur keluar efek volume hipokampus pada subregional
dan kemudian menggunakan standar re-siduals dalam model II dan III. Ini menghalangi collinearity
apapun dalam model ini, sementara juga menghapus setiap interdependensi antara variabel-ables ini.
Kekokohan hasil kami dinilai dengan acak membelah sampel penelitian 60% dan 40% dan re-
menjalankan model II. Ini dilakukan 500 kali dan kami melaporkan beta rata-rata yang dihasilkan
selama 500 sampel dan 95% berbagai beta ini.

Kami juga berusaha untuk mengeksplorasi waktu-tertentufipola c asosiasi dari hippocampus dan
subregional dengan insiden demensia. Kami berpendapat bahwa mereka dalam stadium lanjut
sepanjang lintasan kerusakan lebih dekat dengan diagnosis dan karena itu akan diharapkan untuk
mengembangkan demensia sudah setelah pendek tindak lanjut. Oleh karena itu kami mempelajari

6
apakah efek dari subregional terkait dengan risiko demensia bervariasi sesuai dengan waktu untuk
diagnosis. Untuk tujuan ini, kami menggunakan pendekatan jendela geser di mana kita membatasi
tindak lanjut untuk dua tahun waktu-jendela, yang kemudian bergeser secara berurutan dalam
langkah-langkah dari enam bulan untuk menutupi lengkap waktu tindak lanjut. Hal ini
mengakibatkan total dua belas jendela menunjukkan bagaimana subregional hip-pocampal terkait
dengan demensia, di kenaikan 0,5 tahun dari 0-2 sampai 6-8 tahun setelah MRI. Dalam kata
lain,fipertama tiga jendela yang 0-2 tahun, 0,5-2,5 tahun, dan 1-3 tahun setelah awal. Oleh karena itu
rasio hazard mewakili risiko subsampel dari mereka dengan masa tindak lanjut dalam jendela saat
ini. Faktor risiko yang digunakan dalam analisis ini hanya disertakan pada awal. Hasilnya
digambarkan dalamfiangka menunjukkan rasio hazard dari Model II dengan garis-garis tren linear
fitted untuk hasil ini.

Kami mengulangi analisis untuk Penyakit Alzheimer (AD) saja dan stratifikasi berdasarkan jenis
kelamin, usia (di atas vs bawah 75, karena angka kasus pada peserta yang lebih muda), dan APOE ε4
genotipe. Tes disesuaikan untuk beberapa perbandingan dari jumlah subfimedan menggunakan
koreksi Sidak.
Jumlah tes independen diperkirakan yang mengakibatkan

ambang batas signifikansi di p0.004 nilai koreksi ( Sidak, 1967).

hasil

Usia rata-rata penduduk adalah 64,3 tahun (SD 10,6) dengan 56% wanita (Tabel 1). Berarti
volume hipokampus setengah (rata-rata dari kedua belahan otak) adalah 3,33 ml; volume rata-rata
dari CA1 belahan otak (rata-rata dari kedua belahan otak), sub regional terbesar, adalah 0,61 ml.

subregional hippocampus dan kognisi

Total volume hipokampus dikaitkan dengan semua tes kognitif kecuali tes belajar kata (Tambahan
Tabel 3).
Semua subregion, kecuali parasubiculum, dikaitkan dengan g-faktor dalam Model I (Tambahan Tabel
4). Setelah penyesuaian total volume hipokampus, tidak ada subregional yang tetap significant
terkait dengan g-faktor untuk ambang batas pengujian beberapa (Gambar. 2, Tambahan Tabel 5 dan
6).

Tabel 1
Karakteristik dasar dari populasi penelitian.
Ciri N ¼ 5035
64.33
Usia, tahun (10.58)
55,6%
Perempuan (2836)
Pendidikan, tahun 12.64

7
 (3.91)
faktor kardiovaskular
1,52
kolesterol HDL, mmol / l (2,50)
5.58
kolesterol total, mmol / l (1.96)
24%
Lipid obat penurun (1215)
31,7%
obat antihipertensi (1614)
tekanan darah sistolik, mm 141,42
Hg (39,53)
tekanan darah diastolik, 84,37
mm Hg (37,37)
Merokok
48,9%
Bekas (2495)
19,8%
Arus (1010)
11,4%
Diabetes mellitus (580)
indeks massa tubuh, kg / 27,48
m2 (4.16)
APOE e4 carriership
25%
1 (1254)
2 2% (106)

volume hippocampus
Total volume hipokampus, 3,33
ml (0,40)
subregional
0.61
CA1, ml (0.08)
0,21
CA2 / 3, ml (0,03)
0,25
CA4, ml (0,03)
0,07
Fimbria, ml (0,02)
0,29
Dentate gyrus, ml (0,04)
0,06
Hata, ml (0,01)

8
 0,52
Ekor, ml (0,07)
0,55
lapisan molekul, ml (0,07)
0,07
Parasubiculum, ml (0,01)
0,31
Presubiculum, ml (0,04)
0,41
Subiculum, ml (0,05)

variabel kategori disajikan sebagai persentase (nomor); variabel kontinyu sebagai sarana (standar
deviasi). Singkatan: CA: Cornu Ammonis, Hata: area transisi hippocampal-amygdaloid, HDL:
high-density lipoprotein, ml: mililiter, APOE: Apolipoprotein E. Data Hilang di 7% untuk APOE
e4 carriership.

Penyelidikan lebih lanjut dari tes kognitif yang terpisah mengungkapkan NeuroImage 178 (2018)
129-135

spesifikfiasosiasi untuk berbagai subregional setelah menyesuaikan volume total (Tabel Tambahan 4-
6. Gambar. 2). Hasil Yang perlu diperhatikan significant ke ambang pengujian beberapa termasuk
presubiculum dan asosiasi yang kuat dengan berbagai tugas. Hal ini terlihat dalam LDST (Beta, 95%
confiInterval dence) (0,29, -0,46; -0,12), uji pegboard Purdue (0,21, -0,33; -0,09), dan Stroop tugas
penamaan (0,19, 0,32;-0,06). subiculum itu juga terkait gangguan Stroop (0,88, -1,47; -0,31) dengan
tren yang kuat ditampilkan dalam berbagai tes lainnya. Asosiasi ini ditemukan untuk menjadi kuat
melalui analisis sampel split (Tambahan Tabel 7). Asosiasi dilemahkan setelah additionally
menyesuaikan untuk faktor risiko kardiovaskular dengan hasil penuh dalam Tabel Tambahan 4-6.

Hippocampus Volume subregional dan insiden demensia

Selama rata-rata tindak lanjut dari 5,5 tahun, 76 orang mengembangkan demensia yang 49
didiagnosis dengan AD. volume yang lebih kecil dari total formasi hippocampal dikaitkan dengan
risiko yang lebih tinggi dari demensia (HR per SD penurunan volume keseluruhan 2,36, CI 95%
1,81; 3,07). Dalam model ini, semua subregional kecuali untuk parasubiculum melampaui ambang
batas untuk signi statistikficance setelah mengendalikan untuk beberapa perbandingan (tabel 2).
Setelah disesuaikan untuk total volume hipokampus melalui penggunaan residual standar pada model
II kami melihat bahwa efek untuk sub-iculum dilemahkan (HR 1,67, CI95% 1.30; 2.14) tetapi tetap
signifikan, untuk subregional lainnya efek dilemahkan di bawah ambang batas untuk signi
statistikficance. kebaikan diuji melalui uji Likelihood Ratio menampilkan indeks yang baik. Model
III melihat pelemahan ringan lanjut namun model ini dilakukan significantly lebih baik dari II (p <
0,05) dengan ukuran yang lebih baik.

9
Sliding window analisis

Dalam pendekatan sliding window (Gambar. 3), Kami menemukan bahwa risiko demensia yang
berkaitan dengan volume total hippocampus menunjukkan efek terkuat di window pertama (berarti
tindak lanjut waktu 1,97 tahun: HR per SD 3.14 (2,02; 4,85)) dan terus menurun setelahnya (berarti
tindak lanjut waktu 6,89 tahun: HR per SD 1,49 (0,54; 4,09)) (Gambar. 3). Untuk sub-iculum pola
yang sama terlihat. Namun, berbeda ketika menyesuaikan subiculum untuk total volume
hippocampus efeknya tetap

Gambar. 2. Hubungan antara subregional hipokampus dan tes kognitif.

Asosiasi dengan g-faktor per subregional ditampilkan di posisi 3 dimensi dalam hippocampus
dengan warna yang menunjukkan arah berlaku untuk volume yang lebih besar dari yang sub regional
(biru: negatif: positif dan merah) signi dan statistikficance (re lebih intens ECTS lebih kecil p-value)
dari asosiasi. (B) Heatmap asosiasi antara volume subregional penurunan hipokampus dan g-faktor
dan tes kognitif yang terpisah. Warna dan ukuran dari blok sesuai dengan nilai-t, dengan biru dan
merah menunjukkan masing-masing asosiasi positif dan negatif. blok yang lebih besar menunjukkan
asosiasi kuat, dan signifitingkat cance seperti yang ditunjukkan oleh tanda bintang: * p < 0,05 ** p <
0,01 *** p < 0.004.

Kedua panel menampilkan hasil dari Model II, disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, tahun
pendidikan, Volume intrakranial, dan volume total hippocampus melalui penggunaan standar sub
regional jangka residual. Singkatan: CA, Cornu Ammonis, Hata, daerah transisi hippocampal-
amygdaloid. skor yang lebih tinggi menunjukkan kinerja kognitif yang lebih baik.

10
tabel 2
Asosiasi antara volume sub hipokampus dan risiko demensia.
rasio hazard (95% confiinterval dence) dari asosiasi dari total volume hippocampus
dan subregional dengan risiko demensia
Model
I Model II Model III

Jumlah
hippocampu 2, (1, 2,54 (1,93;
s 36 81; 3.07) NA 3,36)

subregional
2, (1, 0,92 (0,74; 0,95 (0,76;
CA1 09 61; 2,73) 1,14) 1,19)
1, (1, 0,72 (0,56; 0,71 (0,54;
CA2 / 3 59 21; 2,09) 0,92) 0,93)
1, (1, 0.78 (0.62; 0,76 (0,60;
CA4 92 48; 2,50) 0.99) 0,98)
1, (1, 1,09 (0,88; 1,13 (0,89;
fimbria 60 24; 2,06) 1,37) 1,44)
dentate 2, (1, 2,06 0,79 (0,63; 0.78 (0.62;
gyrus 03 55; 6) 0,99) 0.99)
1, (1, 1.00 (0.81; 1,04 (0,82;
Hata 78 36; 2,33) 1.24) 1,33)
1, (1, 0,86 (0,68; 0,82 (0,64;
Ekor 77 34; 2,34) 1,09) 1,05)
lapisan 2, (1, 1,15 (0,90; 1,24 (0,96;
molekul 49 90; 3,27) 1,47) 1,59)
Parasubicu 1,33 (1,06; 1,05 (0,85; 1,01 (0,80;
lum 1,66) 1,29) 1,26)
Presubicul 2, (1,91; 1,33 (1,04; 1,30 (1,01;
um 52 3,32) 1,69) 1,68)
2, (2.22; 1,67 (1,30; 1,75 (1,35;
subiculum 94 3.88) 2,14) 2,26)

Hazard ratio mewakili peningkatan risiko per penurunan standar deviasi di volume.

Model I: disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, pendidikan dan volume intrakranial.
Model II: tambahan disesuaikan dengan jumlah volume hipokampus melalui penggunaan istilah
residual.

11
Model III: tambahan disesuaikan dengan diabetes, obat antihipertensi, tekanan darah sistolik, tekanan
darah diastolik, obat penurun lipid, high-density lipoprotein kolesterol, kolesterol total, BMI,
merokok.
Miring mewakili significance di Sidak nilai koreksi beberapa dari p ¼0.004. Singkatan: CI:
confidence interval. CA, Cornu Ammonis, Hata, daerah transisi hippocampal-amygdaloid.

stabil selama masa tindak lanjut.

Stratified analisis

Asosiasi risiko penyakit demensia hanya Alzheimer serupa dengan semua penyebab demensia.
hazard ratio per SD penurunan volume (CI 95%) adalah 2,55 (1,81; 3,57) untuk volume hipokampus
keseluruhan dan 1,84 (1,35; 2,51) untuk subiculum (Tambahan Tabel 8). sensitivitas lanjut analisis
stratifikasi berdasarkan jenis kelamin, usia (di atas vs di bawah 75 tahun), dan APOE4 genotipe
ditampilkan tidak ada indikasi untuk efek modifikation oleh faktor-faktor ini (data tidak
ditampilkan).

Diskusi

Dalam sampel besar orang dewasa yang tinggal di komunitas, kami menemukan bahwa volume
dari subregional hippocampal memiliki asosiasi yang berbeda untuk berbagai tugas kognitif. Daerah
seperti presubiculum dan subiculum dikaitkan dengan berbagai tugas sendiri, seperti Perdue
pegboard NeuroImage 178 (2018) 129-135. Tugas dan Stroop subtasks. Selain itu, kami menemukan
bahwa volume yang lebih kecil dari sub regional subiculum yang sangat terkait dengan risiko
kejadian demensia.

Potensi keterbatasan penelitian harus disebutkan. Pertama, sumber sampel kami yang terdiri dari
populasi kelas menengah dari keturunan terutama putih dapat membatasi generalisasi. Selain itu,
meskipun scan digunakan diperoleh dengan standar klinis saat ini (akuisisi 3D, sub-mm voxels), dan
reproduktifitas untuk segmentasi cukup tinggi, 1,5 T pencitraan tidak cocok untuk parcellations
subfimedan dari hippocampus. gambar resolusi tinggi dengan ukuran voxel yang lebih kecil atau
lebih tinggi dibidang kekuatan (misalnya 7 T) yang tersedia saat ini dan akan memungkinkan untuk
segmentasi yang lebih akurat dari subregional. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut dengan
resolusi yang lebih tinggi harus berusaha untuk meniru temuan. Namun, meskipun ini menggunakan
T1W pencitraan untuk segmentasi hippocampus dengan FreeSurfer 6.0 sebelumnya telah ditemukan
memiliki tingkat kehandalan yang tinggi test-retest dengan 20 daerah memiliki ICC lebih besar dari
0,9, termasuk CA1 dan subiculum (Pekerja et al., 2018).
Kekuatan penelitian ini termasuk menggunakan sampel populasi umum dalam desain prospektif
daripada kohort klinis atau individu yang sangat dipilih, seperti yang terlihat dalam penelitian
terdahulu (Mueller et al., 2007). Hal ini akan mengurangi kemungkinan pilihan efek dan
memungkinkan untuk penyesuaian luas untuk perancu. Selain itu, dibandingkan dengan penelitian
sebelumnya kami memperluas ruang lingkup analisis, mengambil lebih luas subregional

12
hippocampus menjadi pertimbangan. Hal ini dilakukan melalui penggunaan metode FreeSurfer
terbaru dengan meningkatkan segmentasi (Iglesias et al., 2015).

Asosiasi terkuat dan paling kuat ditemukan untuk risiko demensia, dan di atas dari total volume,
dalam penelitian kami dengan subiculum tersebut. Menariknya, efek subiculum pada demensia tetap
stabil selama seluruh durasi tindak lanjut. Sebelumnya temuan dalam sampel crossectional kecil
memanjang dan klinis, juga menemukan subiculum untuk menjadi sub menonjol dibidang
mengindikasikan risiko untuk perkembangan selanjutnya dari demensia, bersama-sama dengan CA1
(Apostolova et al., 2010; Carlesimo et al., 2015). spesifik penelitian lainfiCally menemukan CA1
akan relatif terhindar di penuaan normal sementara terpengaruh dalam demensia, sehingga
menyarankan untuk menjadi penanda penting dalam membedakan antara penuaan normal dan tahap
awal demensia patologi (Barat et al., 1994). Namun, kami menemukan CA1 itu tidak terkait dengan
risiko demensia apapun ketika menyesuaikan total volume hipokampus. Ini bisa menyarankan
subiculum sebagai penanda awal dan lebih dapat diandalkan untuk prediksi demensia, dengan CA1
penting dalam mendeteksi dan memantau neurodegeneration di lintasan. Hal ini masuk akal sebagai
CA1 yang dikenal akan terpengaruh oleh amiloid dan tau patologi. Oleh karena itu, subiculum bisa
memberikan informasi tentang risiko sebelum patologi ini muncul, menghasilkan penanda awal
untuk risiko demensia seperti yang juga dibuktikan dengan analisis sliding window kami. Namun, itu
juga mungkin bahwa kejanggalan dalam hasil di berbagai subregional adalah karena perbedaan
segmentasi diterapkan dalam algoritma perangkat lunak sebelumnya,

13
Gambar. 3. Asosiasi hippocampus dan hippocampus sub subiculum dengan risiko demensia, dengan
tindak lanjut waktu.

Nilai mewakili rasio hazard, dengan kesalahan bar di 95% confiInterval dence, dihitung untuk
interval dua tahun yang meluncur terhadap waktu tindak lanjut lagi dengan penambahan 6 bulan.
Nilai-nilai diplot di tindak lanjut rata-waktu untuk setiap jendela dan mewakili perubahan per
penurunan standar deviasi volume. garis solid adalah garis trend linearfitted atas perkiraan efek
individu. Semua nilai-nilai yang disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, pendidikan dan volume
intracranial. yang mungkin telah mempengaruhi batas segmentasi antara CA1 dan subiculum.
Meskipun, metode baru-baru ini sedang dipuji menjadi lebih akurat berdasarkan pada tingkat yang
lebih tinggi dari kesepakatan dengan studi histologis, masih ada kemungkinan segmentasi akurat
yang bisa menjelaskan kurangnya hubungan dengan volume CA1 (Iglesias et al., 2015). Selain itu,
sementara menampilkan nilai-nilai ICC kuat yang CA1 melakukan akurasi tampilan lebih rendah
dari subiculum yang yang sebagian dapat menjelaskan hasil (Supplemen-tary Tabel 1).

penting lainnya finding adalah bahwa subregional hippocampal dikaitkan dengan berbagai fungsi
kognitif. Hal ini terutama sehubungan dengan demensia, di mana negara subklinis diyakini
melibatkan atrofi hipokampus fokus dan deficits cukup terbatas fungsi memori. Namun, saat ini
temuan tidak mendukung pembatasan ini ke memori deficits, menunjukkan berbagai perubahan
kognitif dapat menemani perubahan hippocampus dalam tahap awal. Sebagai contoh, sementara juga
sangat terkait dengan risiko demensia, subiculum dan juga presubiculum, terlihat berkaitan dengan
berbagai tugas kognitif. Ini mungkin, sebagian, karena mereka anatomi conections dan lokasi dalam
jalur fungsional. Misalnya, disarankan bahwa medial proyeksi korteks entorhinal, yang presubiculum
yang diduga proyek untuk, menerima sebagian besar input visual (Caballero-Bleda dan Witter, 1994;
Ferbinteanu et al., 1999; Witter et al., 1989). Dengan demikian, pengolahan memadai dan proyeksi
informasi visual mungkin merupakan proses yang mendasari menghubungkan daerah ini untuk
berbagai tugas. Demikian pula, subiculum adalah asal tidak hanya banyak proyeksi hippocampal ke
situs ekstrinsik tetapi juga subregion hippocampal lainnya, secara langsung dan tidak langsung
(Lavenex dan Amaral, 2000). Tugas lebih spesifik diperlukan untuk memahami hubungan ini.

literatur terakhir menunjukkan asosiasi antara CA1, CA3, CA4 dan dentate gyrus dengan memori
(Pereira et al., 2013; Suthana et al., 2015; Yassa dan Stark, 2011). Namun, dalam penelitian saat ini
hanya tren di asosiasi antara subregional dan memori yang diamati sekali controlling total volume.
tugas memori yang digunakan dalam penelitian kami telah dikutip untuk menguji beberapa proses
yang terlibat dalam memori seperti konsolidasi dan pengambilan, tetapi juga perhatian yang juga
telah dikaitkan dengan hippocampus (Aly dan Turki-Browne, 2017; Schoenberg et al., 2006). Oleh
karena itu mungkin bahwa setelah disesuaikan untuk volume total hippocampus, asosiasi dengan
memori uji kami melemahkan karena proses lain yang diperlukan untuk menyelesaikan tugas yang
dipengaruhi oleh berbagai daerah. Memang, dalam model disesuaikan total subtugas memori Volume
hippocampus, terutama tertunda recall, terkait dengan subregional tersebut. Sebaliknya, ini juga
berarti bahwa tes memori yang digunakan dalam penelitian kami tidak Specific cukup untuk
menangkap proses yang sebelumnya telah dikaitkan dengan subregional ini seperti penyelesaian pola
dan pemisahan (Bakker et al., 2008; Yassa et al., 2011; Yassa dan Stark, 2011). Tugas mencatat
menyelidiki proses mendasar yang lebih halus mungkin diperlukan untuk mengurai ini. Sebuah saran
lebih lanjut adalah differences dalam kehandalan segmentasi dan akurasi antara sub daerah dapat
mempengaruhi hasil (Mueller et al., 2011; Suthana et al., 2015; Yassa et al., 2010).

Salah satu kemungkinan adanya hubungan antara berbagai fungsi kognitif yang berkaitan dengan
subiculum, dan perubahan awal dalam volume terkait dengan risiko demensia, adalah bahwa
penurunan kognitif subjektif. gangguan kognitif subjektif diduga menjadi tahap awal demensia
kemudian di mana individu mengeluh tentang berbagai kerugian fungsi kognitif (Burmester et al.,
2016; Reisberg et al., 2008). keluhan kognitif subjektif memiliki disarankan untuk dipengaruhi oleh
berbagai faktor lain, misalnya faktor psikososial dan pelaporan bias yang demikian interpretasi harus
dilakukan dengan hati-hati. Meskipun demikian, penurunan kognitif subjektif telah berhubungan
dengan volume yang lebih rendah dari hippocampus kiri dan subregional, CA1 dan subiculum
(Cantero et al., 2016; Perrotin et al., 2015; Saykin et al., 2006; van der Flier et al., 2004). Dengan
demikian, penelitian lebih lanjut mengenai hippocampal Volume sub regional, keluhan subjektif dan
konversi ke gangguan kognitif ringan dan demensia diperlukan.
Untuk menyimpulkan, hasil kami melibatkan subiculum sebagai penanda penting bagi demensia
dan juga untuk lebih memahami perkembangan dan lintasan neurodegeneration luar total
hippocampal vol-ume. Selain itu, kami menemukan berbagai asosiasi antara subregional
hippocampus dan domain kognitif. Menariknya, CA1 ditemukan menjadi non-prediksi dalam kognisi
dan demensia setelah disesuaikan untuk volume total; namun hal ini mungkin bisa disebabkan akurat
segmentasi atau resolusi rendah. Meskipun demikian, hasil menunjukkan bahwa peran pembentukan
hippocampus, dan subregional yang terlibat dalam demensia, melampaui memori. Secara bersama-
sama, hasil kami mengusulkan bahwa analisis negrained struktur otak dapat membantu dalam
pemahaman fungsi kognitif dan demensia.

Konflik kepentingan
 Tidak ada.

Ucapan Terima Kasih dan pendanaan

TEE didukung oleh beasiswa dari James Hitam Stroke Dana, yang diselenggarakan oleh King
College Hospital Amal (UK pendaftaran amal 230.729). Raja Erasmus kolaborasi didukung oleh
studi STRA-Tegic, didanai oleh Medical Research Council, UK (MR / K022113 / 1).

The Rotterdam Study didukung oleh Erasmus Medical Center dan Erasmus University Rotterdam,
Organisasi Belanda untuk Scien-tific Penelitian (NWO), Organisasi Belanda untuk Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan (ZonMw), The Research Institute untuk Penyakit pada Lansia (RIDE),
Departemen Pendidikan, Kebudayaan dan Ilmu Pengetahuan, Departemen Kesehatan, Kesejahteraan
dan Olahraga, Eropa Komisi (DG XII), dan Kotamadya Rotterdam. Penelitian ini lebih lanjutfinan-
cially didukung oleh Organisasi Belanda untuk Ilmiahfic Penelitian (NWO) memberikan 948-00-010
dan 918-46-615. MO dan MAI keduanya di-vestigators di CoStream, sebuah proyek yang didanai
dari Uni Eropa penelitian dan inovasi Program Horizon 2020 bawah hibah setuju-ment ada 667375.
Tak satu pun dari organisasi pendanaan atau sponsor yang terlibat dalam desain dan pelaksanaan
penelitian; pengumpulan, analisis manajemen dan interpretasi data; dan persiapan, review atau
persetujuan dari naskah.

Lampiran A. Tambahan data

Tambahan data yang berkaitan dengan artikel ini dapat ditemukan di https: // doi.
org / 10,1016 / j.neuroimage.2018.05.041.

Referensi

Aly, M., Turk-Browne, N.B., 2017. How hippocampal memory shapes, and is shaped by, attention.
In: The Hippocampus from Cells to Systems. Springer, pp. 369–403.
American Psychiatric, A., American Psychiatric, A., 1994. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (DSM). American psychiatric association, Washington, DC, pp. 143–147.
Apostolova, L.G., Dutton, R.A., Dinov, I.D., Hayashi, K.M., Toga, A.W., Cummings, J.L.,
Thompson, P.M., 2006. Conversion of mild cognitive impairment to Alzheimer disease
predicted by hippocampal atrophy maps. Arch. Neurol. 63, 693–699.
Apostolova, L.G., Mosconi, L., Thompson, P.M., Green, A.E., Hwang, K.S., Ramirez, A.,
Mistur, R., Tsui, W.H., de Leon, M.J., 2010. Subregional hippocampal atrophy predicts
Alzheimer's dementia in the cognitively normal. Neurobiol. Aging 31, 1077–1088.
Bakker, A., Kirwan, C.B., Miller, M., Stark, C.E.L., 2008. Pattern separation in the human
hippocampal CA3 and dentate gyrus. Science 319, 1640–1642.
Bleecker, M.L., Bolla-Wilson, K., Agnew, J., Meyers, D.A., 1988. Age-related sex differences
in verbal memory. J. Clin. Psychol. 44, 403–411.
Burgess, N., Maguire, E.A., O'Keefe, J., 2002. The human Hippocampus and spatial and episodic
memory. Neuron 35, 625–641.
Burmester, B., Leathem, J., Merrick, P., 2016. Subjective cognitive complaints and objective
cognitive function in aging: a systematic review and meta-analysis of recent cross-sectional
findings. Neuropsychol. Rev. 26, 376–393.
Caballero-Bleda, M., Witter, M.P., 1994. Projections from the presubiculum and the parasubiculum
to morphologically characterized entorhinal-hippocampal projection neurons in the rat. Exp.
Brain Res. 101, 93–108.
Cantero, J.L., Iglesias, J.E., Van Leemput, K., Atienza, M., 2016. Regional hippocampal atrophy
and higher levels of plasma amyloid-beta are associated with subjective
memory complaints in nondemented elderly subjects. J. Gerontol.: Series A 71, 1210–1215.
Carlesimo, G.A., Piras, F., Orfei, M.D., Iorio, M., Caltagirone, C., Spalletta, G., 2015. Atrophy of
presubiculum and subiculum is the earliest hippocampal anatomical marker of Alzheimer's
disease. Alzheim. Dement.: Diagn. Assess. Dis. Monit. 1, 24–32.
Copeland, J.R.M., Kelleher, M.J., Kellett, J.M., Gourlay, A.J., Gurland, B.J., Fleiss, J.L., Sharpe, L.,
1976. A semi-structured clinical interview for the assessment of diagnosis and mental state in the
elderly: the Geriatric Mental State Schedule: I. Development and reliability. Psychol. Med. 6, 439–
449.
Csernansky, J.G., Wang, L., Swank, J., Miller, J.P., Gado, M., McKeel, D., Miller, M.I., Morris, J.C.,
2005. Preclinical detection of Alzheimer's disease: hippocampal shape and volume predict
dementia onset in the elderly. Neuroimage 25, 783–792.
de Boer, R., Vrooman, H.A., van der Lijn, F., Vernooij, M.W., Ikram, M.A., van der Lugt, A.,
Breteler, M.M.B., Niessen, W.J., 2009. White matter lesion extension to automatic brain tissue
segmentation on MRI. Neuroimage 45, 1151–1161.
den Heijer, T., van der Lijn, F., Koudstaal, P.J., Hofman, A., van der Lugt, A., Krestin, G.P., Niessen,
W.J., Breteler, M.M.B., 2010. A 10-year follow-up of hippocampal volume on magnetic resonance
imaging in early dementia and cognitive decline. Brain 133, 1163–1172.
Desrosiers, J., Hebert, R., Bravo, G., Dutil, E., 1995. The Purdue pegboard test: normative data for
people aged 60 and over. Disabil. Rehabil. 17, 217–224.
Ferbinteanu, J., Holsinger, R.M.D., McDonald, R.J., 1999. Lesions of the medial or lateral perforant
path have different effects on hippocampal contributions to place learning and on fear conditioning
to context. Behav. Brain Res. 101, 65–84.
Folstein, E., 2007. Mini Mental Test, MMT.
Frodl, T., Schaub, A., Banac, S., Charypar, M., 2006. Reduced hippocampal volume correlates with
executive dysfunctioning in major depression. J. Psychiatr. Neurosci.: JPN 31, 316.
Galton, C.J., Patterson, K., Graham, K., Lambon-Ralph, M.A., Williams, G., Antoun, N., Sahakian,
B.J., Hodges, J.R., 2001. Differing patterns of temporal atrophy in Alzheimer's disease and
semantic dementia. Neurology 57, 216–225.
Goethals, I., Audenaert, K., Jacobs, F., Lannoo, E., Van de Wiele, C., Ham, H., Otte, A., Oostra, K.,
Dierckx, R., 2004. Cognitive neuroactivation using SPECT and the Stroop Colored Word Test in
patients with diffuse brain injury. J. Neurotrauma 21, 1059–1069.
Golden, C.J., 1976. Identification of brain disorders by the stroop color and word test.
J. Clin. Psychol. 32, 654–658.
Hamel, R., Kohler,€ S., Sistermans, N., Koene, T., Pijnenburg, Y., van der Flier, W., Scheltens, P.,
Aalten, P., Verhey, F., Visser, P.J., Ramakers, I., 2015. The trajectory of cognitive decline in the
 pre-dementia phase in memory clinic visitors: findings from the 4C-MCI study. Psychol. Med. 45,
1509–1519.
Hoogendam, Y.Y., Hofman, A., van der Geest, J.N., van der Lugt, A., Ikram, M.A., 2014. Patterns of
cognitive function in aging: the Rotterdam Study. Eur. J. Epidemiol. 29, 133–140.
Iglesias, J.E., Augustinack, J.C., Nguyen, K., Player, C.M., Player, A., Wright, M., Roy, N., Frosch,
M.P., McKee, A.C., Wald, L.L., Fischl, B., Van Leemput, K., 2015.
A computational atlas of the hippocampal formation using ex vivo, ultra-high resolution MRI:
application to adaptive segmentation of in vivo MRI. Neuroimage 115, 117–137.
Ikram, M.A., Brusselle, G.G.O., Murad, S.D., van Duijn, C.M., Franco, O.H., Goedegebure, A.,
Klaver, C.C.W., Nijsten, T.E.C., Peeters, R.P., Stricker, B.H., Tiemeier, H., Uitterlinden, A.G.,
Vernooij, M.W., Hofman, A., 2017. The Rotterdam Study: 2018 update on objectives, design and
main results. Eur. J. Epidemiol. 32, 807–850.
Ikram, M.A., van der Lugt, A., Niessen, W.J., Koudstaal, P.J., Krestin, G.P., Hofman, A., Bos, D.,
Vernooij, M.W., 2015. The Rotterdam Scan Study: design update 2016 and main findings. Eur. J.
Epidemiol. 30, 1299–1315.
Ikram, M.A., Vrooman, H.A., Vernooij, M.W., Heijer, T.d, Hofman, A., Niessen, W.J., van der Lugt,
A., Koudstaal, P.J., Breteler, M.M.B., 2010. Brain tissue volumes in relation to cognitive function
and risk of dementia. Neurobiol. Aging 31, 378–386.
Kesner, R.P., 2013. An analysis of the dentate gyrus function. Behav. Brain Res. 254, 1–7. Lavenex,
P., Amaral, D.G., 2000. Hippocampal-neocortical interaction: a hierarchy of
associativity. Hippocampus 10, 420–430.
McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D., Stadlan, E.M., 1984. Clinical
diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices
of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 34,
939.
Montgomery, D.C., Peck, E.A., Vining, G.G., 2012. Introduction to Linear Regression Analysis.
John Wiley & Sons.
Mueller, S.G., Chao, L.L., Berman, B., Weiner, M.W., 2011. Evidence for functional specialization
of hippocampal subfields detected by MR subfield volumetry on high resolution images at 4 T.
Neuroimage 56, 851–857.
Mueller, S.G., Stables, L., Du, A.T., Schuff, N., Truran, D., Cashdollar, N., Weiner, M.W., 2007.
Measurement of hippocampal subfields and age-related changes with high resolution MRI at 4 T.
Neurobiol. Aging 28, 719–726.
Nedelska, Z., Andel, R., Laczo, J., Vlcek, K., Horinek, D., Lisy, J., Sheardova, K., Bures, J., Hort, J.,
2012. Spatial navigation impairment is proportional to right hippocampal volume. Proc. Natl.
Acad. Sci. 109, 2590–2594.
Pereira, J.B., Junque, C., Bartres-Faz, D., Ramírez-Ruiz, B., Marti, M.-J., Tolosa, E., 2013. Regional
vulnerability of hippocampal subfields and memory deficits in Parkinson's disease. Hippocampus
23, 720–728.
Perrotin, A., de Flores, R., Lamberton, F., Poisnel, G., La Joie, R., de la Sayette, V., Mezenge, F.,
Tomadesso, C., Landeau, B., Desgranges, B., 2015. Hippocampal subfield volumetry and 3D
surface mapping in subjective cognitive decline.
J. Alzheim. Dis. 48, S141–S150.
Reisberg, B., Prichep, L., Mosconi, L., John, E.R., Glodzik-Sobanska, L., Boksay, I., Monteiro, I.,
Torossian, C., Vedvyas, A., Ashraf, N., 2008. The pre–mild cognitive impairment, subjective
cognitive impairment stage of Alzheimer's disease. Alzheim. Dement.: J. Alzheim. Assoc. 4, S98–
S108.
Roth, M., Tym, E., Mountjoy, C.Q., Huppert, F.A., Hendrie, H., Verma, S., Goddard, R., 1986.
CAMDEX. A standardised instrument for the diagnosis of mental disorder in the elderly with
special reference to the early detection of dementia. Br. J. Psychiatr. 149, 698–709.
Saykin, A.J., Wishart, H.A., Rabin, L.A., Santulli, R.B., Flashman, L.A., West, J.D., McHugh, T.L.,
Mamourian, A.C., 2006. Older adults with cognitive complaints show brain atrophy similar to that
of amnestic MCI. Neurology 67, 834–842.
Schoenberg, M.R., Dawson, K.A., Duff, K., Patton, D., Scott, J.G., Adams, R.L., 2006. Test
performance and classification statistics for the Rey Auditory Verbal Learning Test in selected
clinical samples. Arch. Clin. Neuropsychol. 21, 693–703.
Schrijvers, E.M.C., Verhaaren, B.F.J., Koudstaal, P.J., Hofman, A., Ikram, M.A., Breteler,
M.M.B., 2012. Is dementia incidence declining? Trends in dementia incidence since 1990 in
the Rotterdam Study. Neurology 78, 1456–1463.
Serkova, V.V., Nikol’skaya, K.A., Eremina, L.V., 2016. The Hippocampus as an organizer of
operative attention. Neurosci. Behav. Physiol. 46, 997–1004.
Shing, Y.L., Rodrigue, K., Kennedy, K., Fandakova, Y., Bodammer, N., Werkle-Bergner, M.,
Lindenberger, U., Raz, N., 2011. Hippocampal subfield volumes: age, vascular risk, and
correlation with associative memory. Frontiers in aging. Neuroscience 3.

Sidak, Z., 1967. Rectangular con dence regions for the means of multivariate normal distributions.
J. Am. Stat. Assoc. 62, 626–633.
Smits, L.L., van Harten, A.C., Pijnenburg, Y.A.L., Koedam, E.L.G.E., Bouwman, F.H., Sistermans,
N., Reuling, I.E.W., Prins, N.D., Lemstra, A.W., Scheltens, P., van der Flier, W.M., 2015.
Trajectories of cognitive decline in different types of dementia. Psychol. Med. 45, 1051–1059.
Suthana, N.A., Donix, M., Wozny, D.R., Bazih, A., Jones, M., Heidemann, R.M., Trampel, R.,
Ekstrom, A.D., Scharf, M., Knowlton, B., Turner, R., Bookheimer, S.Y., 2015. High-resolution 7T
fMRI of human hippocampal subfields during associative learning. J. Cognit. Neurosci. 27, 1194–
1206.
Tamnes, C.K., Walhovd, K.B., Engvig, A., Grydeland, H., Krogsrud, S.K., Østby, Y., Holland, D.,
Dale, A.M., Fjell, A.M., 2014. Regional hippocampal volumes and development predict
learning and memory. Dev. Neurosci. 36, 161–174.
van der Flier, W.M., van Buchem, M.A., Weverling-Rijnsburger, A.W.E., Mutsaers, E.R., Bollen,
E.L.E.M., Admiraal-Behloul, F., Westendorp, R.G.J., Middelkoop, H.A.M., 2004. Memory
complaints in patients with normal cognition are associated with smaller hippocampal volumes. J.
Neurol. 251, 671–675.
Vrooman, H.A., Cocosco, C.A., van der Lijn, F., Stokking, R., Ikram, M.A., Vernooij, M.W.,
Breteler, M.M.B., Niessen, W.J., 2007. Multi-spectral brain tissue segmentation using
automatically trained k-Nearest-Neighbor classification. Neuroimage 37, 71–81.
Welsh, K.A., Butters, N., Mohs, R.C., Beekly, D., Edland, S., Fillenbaum, G., Heyman, A., 1994.
The consortium to establish a registry for Alzheimer's disease (CERAD). Part V.
 A normative study of the neuropsychological battery. Neurology 44, 609–614. West, M.J.,
Coleman, P.D., Flood, D.G., Troncoso, J.C., 1994. Differences in the pattern of
hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer's disease. Lancet 344, 769–772.
Whelan, C.D., Hibar, D.P., van Velzen, L.S., Zannas, A.S., Carrillo-Roa, T., McMahon, K., Prasad,
G., Kelly, S., Faskowitz, J., deZubiracay, G., Iglesias, J.E., van Erp, T.G.M., Frodl, T., Martin,
N.G., Wright, M.J., Jahanshad, N., Schmaal, L., S€amann, P.G., Thompson, P.M., 2016.
Heritability and reliability of automatically segmented human hippocampal formation subregions.
Neuroimage 128, 125–137.
Witter, M.P., Groenewegen, H.J., Da Silva, F.H.L., Lohman, A.H.M., 1989. Functional organization
of the extrinsic and intrinsic circuitry of the parahippocampal region. Prog. Neurobiol. 33, 161–
253.
Worker, A., Dima, D., Combes, A., Crum, W.R., Streffer, J., Einstein, S., Mehta, M.A., Barker, G.J.,
Cr Williams, S., O'Daly, O., 2018. Test–retest reliability and longitudinal analysis of automated
hippocampal subregion volumes in healthy ageing and Alzheimer's disease populations. Hum.
Brain Mapp. 39, 1743–1754.
Yassa, M.A., Lacy, J.W., Stark, S.M., Albert, M.S., Gallagher, M., Stark, C.E.L., 2011. Pattern
separation deficits associated with increased hippocampal CA3 and dentate gyrus activity in
nondemented older adults. Hippocampus 21, 968–979.
Yassa, M.A., Stark, C.E.L., 2011. Pattern separation in the hippocampus. Trends Neurosci. 34, 515–
525.
Yassa, M.A., Stark, S.M., Bakker, A., Albert, M.S., Gallagher, M., Stark, C.E.L., 2010. High-
resolution structural and functional MRI of hippocampal CA3 and dentate gyrus in patients with
amnestic mild cognitive impairment. Neuroimage 51, 1242–1252
135