Uji Bioavaibilitas-Bioekuivalen

Produk yang memerlukan uji BA-BE

A. Obat kopi pertama yang baru beredar di Indonesia setelah masa
paten obat originator habis
B. Obat kopi yang mengalami perubahan bersifat kritikal yaitu
perubahan asal bahan baku obat, perubahan proses, perubahan
komposisi / formulasi (Uji BE ulang).
C. Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo
Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi bioekivalensi
farmakokinetik, studi farmakodinamik komparatif, atau uji
klinik komparatif. Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan
jika ada resiko bahwa peredaran bioavailabilitas dapat
menyebarkan inekivalensi terapi.
1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik, jika
memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini :
a. obat-obat untuk kondisi yang serius yang memerlukan
respon terapi yang pasti (critical use drugs), misal:
antituberkulosis, antiretroviral, antibakteri,
antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung,
antiepilepsi, antiasma.
b. Batas keamanan/ indeks terapi yang sempit; kurva
doses-respons yang curam, misal: digoksin,
antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitostatik, litium,
feniton, siklosporin, sulfonilurea, teofilin.
c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau
bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau
obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang
mirip (tidak berhubungan dengan masalah disolusi,)
misal:
- absorpsi bervariasi atau tidak lengkap;
- eliminasi presistemik yang tinggi;
- farmakokinetik nonlinear;
- sifat-sifat fisiokimia yang tidak menguntungkan
(misal: kelarutan rendah, permeabilitas rendah,
tidak stabil, dsb)
d. eksipien dan proses pembuatannya diketahui
mempengaruhi bioekivalensi
2. Produk obat non-oral dan non –parenteral yang didesain
 untuk bekerja sistemik, misal : sediaan transdermal,
supositoria, permen nikotin, gel testosteron dan kontraseptif
bawah kulit,
3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja
sistemik.
4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling
sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo.
5. Produk obat bukan larutan bukan untuk penggunaan non
sistemik (oral nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb),
dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk
diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian, bioekivalensi
harus ditunjukkan dengan studi klinik atau
farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan /
atau studi in vitro. Pada kasus- kasus tertentu, pengukuran
kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan
keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak
diinginkan.

Dalam hal 1 s/d 5, pengukuran kadar obat dalam plasma

versus waktu biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan
keamanan. Jika tidak, studi klinik atau farmakodinamik dapat
digunakan untuk membuktikan ekivalensi,

D. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro ( uji

disolusi terbanding)
1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo
2. Produk obat” copy” yang hanya berbeda kekuatan uji
disolusi terbanding dapat diterima
untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan
perbandingan profil disolusi.
3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (
Biopharmaceutic Classification System= BCS) dari zat
aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari
produk obat.
Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak
berlaku untuk produk obat lepas cepat.
a. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan
permeabilitas dalam usus yang tinggi
b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi
tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah
E. Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi
1. Produk obat “ copy” untuk penggunaan intravena sebagai
larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama
dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding.
2. Produk obat “copy” untuk penggunaan parenteral yang lain
(misal: intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air
dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar
yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam
kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding.
Eksipien tertentu (misal: bufer, pengawet, antioksidan) boleh
berbeda asalkan perubahan eksipien ini diperkirakan tidak
mempengaruhi keamanan dan/ atau efikasi produk obat
tersebut.
3. Produk obat” copy” berupa larutan untuk penggunaan oral
(termasuk sirup), eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain
tetapi bukan suspensi),yang mengandung zat aktif dalam
kadar molar yang sama dengan produk pembanding, dan
hanya mengandung eksipien yang diketahui tidak
mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam
saluran cerna dan dengan demikian terhadap absorpsi atau
stabilitas zat aktif dalam saluran cerna.
4. Produk obat “copy” berupa bubuk untuk dilarutkan dan
larutannya memenuhi kriteria 1, 2 atau 3 tersebut diatas
5. Produk obat “ copy” berupa gas
6. Produk obat “copy” berupa sediaan obat mata atau telinga
sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang
sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis
sama dalam kadar yang sebanding. Eksipien tertentu (misal :
pengawet , bufer, zat untuk menyesuaikan tonisitas atau zat
pengental) boleh berbeda asalkan penggunaan eksipien ini
diperlukan tidak mempengaruhi keamanan dan/ atau efikasi
produk obat tersebut.
7. produk obat “copy” berupa sediaan obat topikal sebagai
larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam
kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam
kadar yang sebanding.
8. Produk obat “copy” berupa larutan untuk aerosal atau produk
inhalasi nebulizer atau semprot hidung, yang digunakan
dengan atau tanpa alat yang praktis sama, sebagai larutan
 dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar
yang sama daneksipien yang praktis sama dalam kadar yang
sebanding. Produk obat tersebut boleh memasukkan eksipien
lain asalkan penggunaannya diperkirakan tidak akan
mempengaruhi keamanan dan/ atau efikasi produk obat
tersebut.

Penerapan Uji Bioavalabilitas dan Bioekivalensi

Study BA – BE dilaporkan dalam proses registrasi produk obat ke BPOM
dan mendapatkan persetujuan sebelum produk dapat dipasarkan.
Sehingga diperlukan uji BA-BE sebelum proses registrasi ke BPOM.
Untuk produk obat baru, uji BA difokuskan pada penentuan bagaimana
obat dilepas dari sediaan dan bergerak ke tempat kerjanya. (FDA, 2003).
Dokumentasi uji BA dapat digunakan untuk menilai kinerja produk obat
yang digunakan dalam uji klinis untuk mendapatkan bukti keamanan dan
efikasinya.
Untuk produk obat baru, uji BE digunakan untuk membandingkan (1)
formulasi awal dan akhir uji klinis; (2) formulasi yang digunakan dalam
uji klinis dan uji stabilitasi, jika ada perbedaan; (3) formulasi uji klinis
dan produk obat yang akan dipasarkan, jika ada perbedaan; (4) ekivalensi
produk antar-potensi (FDA, 2014). Sedangkan untuk obat copy baru, uji
BE akan diminta pada saat registrasi untuk menunjukkan bahwa produk
yang diregistrasikan ekivalen farmasetik dan bioekivalen terhadap
produk referensi, yakni produk originator (FDA, 2003).
Pasca persetujuan registrasi, uji BE juga bisa diterapkan jika terjadi
perubahan pada formulasi dan/atau proses manufaktur. FDA
memberikan pedoman tingkat perubahan untuk menentukan apakah
perubahan tersebut mengharuskan uji BE ulang atau cukup dengan uji
komparasi in vitro.
 Daftar Obat Copy yang Mengandung Zat Aktif Wajib Uji Bioekivalensi

OBAT ANTITROMBOTIK OBAT ANTIHIPERTENSI OBAT

DIABETES KARDIOVASKULAR PENURUN
KADAR
LIPID

Acarbose Cilostazol Amiodarone Furosemide Atorvastatin

Metformin Clopidogrel Digoxin Spironolakton Fenofibrat
Glipizide Warfarin Isosorbide Dinitrate Irbesartan Gemfibrozil

Obat dengan
KONTRASEPSI OBAT ANTI OBAT OBAT bentuk
HORMONAL SALURAN INFEKSI OSTEOPOROSIS SISTEM sediaan lepas
SISTEMIK KEMIH SARAF termodifikasi
PUSAT (modified
release)

Desogestrel Sildenafil Cefixime Alendronate Phenytoin

Linestrenol Tamsulosin Aciclovir Clodronate Levodopa
Levonorgestrel Terazosin Rifampicin Risedronate Zolpidem