BAB II

PEMBAHASAN
HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR – AKTIVITAS

Interaksi obat – reseptor ditentukan oleh parameter fisikokimia obat itu : kepolaran,
pengionan, dan kerapatan elektron . Semua sifat elektronik obat ditentukan oleh susunan
atom, bentuk, dan ukuran molekul obat dengan perkataan lain, oleh struktur kimianya.
Karena parameter fisikokimia ini dapat diukur dan dinyatakan secara kuantitatif, maka gaya
ikatan antarmolekul sebagai fungsi struktur mestinya juga mempunyai nilai dengan angka.
Maka, jika kerja hayati obat yang termasuk dalam satu seri dapat diukur dan cara kerjanya
dalam seri itu serupa, maka hubungan kuantitatif struktur - aktivitas (HKSA) harus dapat pula
dihitung. Tetapi, walaupun dengan segala upaya dan aksal HKSA tetap merupakan tantangan
yang belum sepenuhnya terlaksana. Hal ini dapat dipahami jika kita sadari bahwa ada
kerumitan besar yang berhubungan dengan molekul obat yang kecil sekalipun, apalagi
reseptor makromolekul yang belum banyak kita kenal, atau bahkan seluk-beluk seluruh
system kehidupan yang sangat rumit.Pemilihan sejumlah parameter-kunci kimia dan biologi
yang dapat dipakai pada penentuan HKSA, beserta kutak-katik statistiknya yang tepat,
merupakan proses spontan tersendiri dengan segi epistemologi yang agak kuat. Ganellin
(1977) dan Barlow (1979) mengungkapkan analisis mendalam tentang harapan, prestasi,
kesulitan dan jebakan HKSA.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan
bagian penting rancangan obat, dalam usaha untuk mendapatkan suatu obat baru dengan
aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil
mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA,
akan lebih banyak menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat
baru dengan aktivitas yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga
jalur sintesis menjadi lebih pendek.
Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif
struktur-aktivitas, antara lain adalah pendekatan HKSA Free-
Wilson, pendekatan HKSA Hansch, pendekatan mekanika
kuantum dan pendekatan konektivitas molekul.
2.1 Metode Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu
konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang
dinamakan model de novo atau model matematik Free-
Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis
merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituen
terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan
melalui persamaan berikut :
 Log 1/C = S+µ (1)

Ket : Log 1/C : logaritma aktivitas biologis

S : total sumbangan substituen terhadap

aktivitas biologis senyawa induk

µ : aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus pada

daerah atau zona yang berbeda dalam struktur senyawa
induk, maka :
Log 1/C = ∑ An . Bn + µ (2)

Ket : ∑ An . Bn : total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n

zona terhadap aktivitas senyawa induk.

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali

jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk.
Contohnya suatu turunan senyawa induk akan dilakukan
modifikasi struktur pada 3 daerah kedudukan (zona) dengan
memasukkan 3 macam substituen, maka dimingkinkan
sintesis sebanyak 3 x 3 x 3 = 27 senyawa. Jumlah minimal
senyawa yang disintesis (N) untuk dapat dianalisis dengan
model Free-Wilson dinyatakan melalui persamaan sebagai
berikut :
N = 1 + ∑j (ni-1)
Ket : j : jumlah kedudukan substituen (zona)
Ni : jumlah substituen pada kedudukan i.

Contoh model de novo Free-Wilson : HKSA turunan 6-

deositetrasiklin terhadap Staphylococcus aureus.
 Bila persamaan (2) dijabarkan lebih lanjut sesuai
dengan percobaan di atas, didapatkan persamaan sebagai
berikut :
 Metode de novo ini kurang berkembang karena tidak
dapat digunakan bila efek subtituen bersifat tidak linier atau
bila ada interaksi antar subtituen. Selain itu, model ini
memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen
yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar.
Meskipun demikian, model ini juga mempunyai keuntungan
karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara
struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa
dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai
zona. Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan fisika
dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih
lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa.

2.2 Metode Pendekatan HKSA Hansch

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa
hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C)
suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif
melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen
yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (E s).
Model pendekatan ini disebut pula model hubungan energi
bebas linier (linear free energy relationship = LFER) atau
pendekatan ekstratermodinamik.

Ket : C : Kadar untuk respons biologis baku

∑ π, ∑ σ dan ∑ E s : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik
dan sterik dari gugus-gugus terhadap sifat-sifat senyawa
induk yang berhubungan dengan aktivitas biologis
a, b, c, d : bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan
analisis regresi linier.

2.2.1 Parameter Sifat Kimia Fisika dalam HKSA Model

Hansch
Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan
dalam HKSA model Hansch adalah parameter hidrofobik,
elektronik, dan sterik.
 Pada proses distribusi atau pengangkutan obat,
penembusan membran biologis sangat dipengaruhi oleh sifat
kelarutan obat dalam lemak/air, suasana pH dan derajat
ionisasi (pKa) sehingga dalam hubungan kuantitatif struktur
dan aktivitas, parameter sifat kimia fisika yang sering
dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik. Pada
proses distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada
umumnya lebih besar dibanding sifat elektronik.
Proses interaksi obat-reseptor sangat dipengaruhi oleh
ikatan kimia, kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek
stereokimia. Dalam hubungan struktur dan aktivitas, ketiga
parameter sifat kimia fisika di atas ikut dilibatkan, terutama
parameter elektronik dan sterik.

2.2.2 Analisis Statistik dalam HKSA Model Hansch

Perhitungan statistik yang sering digunakan dalam
hubungan struktur dan aktivitas melalui parameter-
parameter kimia fisika adalah analisis regresi linier dan non
linier. Untuk mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur
kimia dan aktivitas biologis melalui parameter kimia fisika,
 dapat dilakukan perhitungan statistik dengan bantuan
komputer, menggunakan program MICROSAT, ABSTAT, QSAR,
STATGRAPHIC, STATISTICA, SIGMASTAT, SPSS atau program
statistik yang lain.
a. Regresi linier
Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan
antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika
atau lebih.
Regresi linier untuk satu parameter kimia fisika dinyatakan
melalui persamaan berikut.

b. Regresi non linier

Regresi non linier untuk parameter kimia fisika dapat
dinyatakan melalui persamaan sebagai berikut.
 Dalam HKSA, model hansch lebih berkembang dan lebih
banyak digunakan dibandingkan model de novo Free-Wilson
karena :
1. Lebih sederhana
2. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan prinsip-
prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak
tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat
menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan
obat.

2.2.3 Contoh HKSA Model Hansch

 Hubungan Struktur dan Aktivitas Turunan
Kloramfenikol
Hansch dan kawan-kawan (1963), telah melakukan penelitian
hubungan struktur dan aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus pada turunan kloramfenikol,
yang dapat dilihat sebagai berikut.

Melalui perhitungan statistik analisis regresi non linier,

dengan bantuan komputer (misalnya dengan menggunakan
program QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), didapatkan
persamaan hubungan perubahan struktur dan aktivitas
antibakteri terhadap Staphylococcus aureus dari turunan
kloramfenikol, melalui parameter kimia fisika π dan σ,
sebagai berikut :
 Dari persamaan di atas dapat disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat
elektronik (σ) dan lipofilik (π) dari gugus R turunan
kloramfenikol dengan aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus.
2. Kloramfenikol (R=NO2) mempunyai aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus yang optimal.
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru
dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen
R bersifat penarik elektron kuat atau nilai σ (+) relatif besar,
dan mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai π (+) relatif
rendah.
Diposting oleh triiztanti di 5:26:00 PM