International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191

daftar isi yang tersedia di ScienceDirect

International Journal of Ilmu farmasi

majalah homepage: www.el sev IER. com / cari / i jpharm

farmasi nanoteknologi

stabilisasi amorf ibuprofen dalam Upsalite, magnesium mesopori

karbonat, sebagai pendekatan untuk meningkatkan kelarutan berair
kurang baik obat larut

peng Zhang Sebuah . johan Forsgren Sebuah . Maria Strømme Sebuah . b . *

Sebuah Divisi Nanoteknologi dan Fungsional Bahan, Departemen Ilmu Teknik, PO Box 534, SE-751 21 Uppsala, Swedia
b Ilmu untuk Hidup Laboratorium, Uppsala University, PO Box 534, SE-751 21 Uppsala, Swedia

ARTICLEINFO ABSTRAK

Artikel sejarah: Salah satu pendekatan yang menarik untuk meningkatkan kelarutan air dan dengan demikian bioavailabilitas
Menerima Mei 2014 2 diterima di direvisi obat larut buruk adalah merumuskan mereka dalam keadaan amorf mereka sejak senyawa amorf umumnya
bentuk 13 Juni 2014 Diterima 14 Juni 2014
menunjukkan kelarutan jelas lebih tinggi daripada rekan-rekan kristal mereka. Dalam pekerjaan saat ini,
Tersedia secara online 17 Juni 2014
mesopori magnesium karbonat digunakan untuk menstabilkan keadaan amorf dari ibuprofen model yang
substansi. Kristalisasi dari obat itu benar-benar ditekan dalam formulasi, sehingga kedua kelarutan jelas lebih
tinggi dan laju disolusi tiga kali lebih cepat dari obat mana pelepasan obat itu terbukti difusi terkontrol. Hal ini
Kata kunci:
juga menunjukkan bahwa formulasi stabil setidaknya selama tiga bulan bila disimpan pada 75% kelembaban
Magnesium mesopori karbonat
relatif.
buruk obat larut Bioavailabilitas
Ibuprofen

Sebuah 2014 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah CC BY-NC-ND
lisensi (Http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

1. pengantar Ukuran API partikel dapat menyebabkan membangun-up dari biaya statis
memaksakan penanganan
dif fi kesulitan-zat tertentu ( Dia 2009 ). Karena tingginya jumlah terapi yang
menjanjikan, API larut
Lebih baru dekade, kelarutan air yang buruk dari banyak aktif farmasi bahan-bahan (API) telah buruk tidak pernah mencapai pasien karena kurangnya
metode formulasi yang cocok, masih ada
menjadi salah satu yang paling menantang masalah untuk industri farmasi. Sekitar 40% dari baru obat kebutuhan yang belum terpenuhi tinggi untuk strategi baru di
daerah ini. Salah satu baru-baru ini
dipasarkan memiliki kelarutan yang miskin dan 80 - 90% dari calon obat dalam R & D pipa gagal memulai, dan tampaknya menarik, pendekatan adalah untuk
menstabilkan API tersebut dalam

karena masalah kelarutan ( Babu dan Nangia, 2011; Jia, 2005; Serajuddin 1999 ). Obat ini dengan miskin enckeradaan amorf mereka sejak, meskipun energi yang
lebih tinggi dan Metastabilitas terkait dengan kelarutan kemudian memiliki bioavailabilitas rendah, yang dapat membatasi mereka ef terapi fi keampuhan. keadaan
ini, obat amorf umumnya menunjukkan kelarutan jelas lebih tinggi dari bentuk kristal dari
Untuk mengatasi masalah ini, jumlah strategi yang berbeda telah dikembangkan, termasuk garam substansi yang sama ( Brouwers et al, 2009.; Galia et al.,
1998; Xu et al., 2013 ). Namun, karena sifat
kristal formulasi, pengurangan API partikel, penggunaan Solubilisers, co-tanah campuran, dan pro-obat metastabil mereka, API amorf didorong oleh termodinamika
mengkristal, tergantung pada
( Brouwers et al., 2009 ). Itu keberhasilan suatu formulasi strategi tergantung pada kedua bahan kimia faktor-faktor seperti suhu transisi gelas ( T g) dan kadar air
formulasi ( Yoshioka dan Aso, 2007 ).
tersebut sifat obat dan masalah pemrosesan praktis. Sebagai contoh, asam kuat dan dasar zat dapat Dengan demikian, API amorf perlu distabilkan dalam formulasi
untuk mencegah kristalisasi.
dirumuskan sebagai garam sementara asam lemah dan basa tidak bisa, sedangkan pengurangan Biasanya, polimer organik seperti polietilen glikol (PEG) dan
polivinil pyrroline (PVP) yang digunakan
dalam dispersi padat untuk tujuan ini. Kompleks tindakan jaringan polimer
dengan mengurangi
mobilitas molekul obat ( Konno dkk., 2008; Rawlinsonet al., 2007 ). Namun,
pendekatan ini dikaitkan
dengan dif fi kesulitan-dalam proses manufaktur industri dan masalah dengan
stabilitas kimia dari
produk ( Qian et al, 2010.; Taylor dan Zogra fi, 1997 ). Meskipun demikian,
munculnya nanoteknologi
 dalam dekade terakhir telah menyediakan solusi baru untuk pengiriman obat di
sebagian besar

* Sesuai penulis di: The angstrom Laboratorium, Uppsala

University, PO Kotak 534, Uppsala SE-751 21, Swedia. Tel .: 46 18
4.717.231.

E-mail alamat: peng.zhang@angstrom.uu.se (P. Zhang),

johan.forsgren@angstrom.uu.se (J. Forsgren),
maria.stromme@angstrom.uu.se (M. Strømme).

http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2014.06.025
0378-5173 / Sebuah 2014 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah sebuah artikel akses terbuka di bawah CC BY-NC-ND lisensi (Http://creativecommons.org/licenses/by-nc-
nd/3.0/).
186 P. Zhang et al. / International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191

2.4.
Karakterisasi

2.4.1. difraksi sinar-X serbuk

(XRD)
analisis
D5000 (40XRDkV,dilakukan dengan difraktometer
40 mA, Siemens / Bruker) menggunakan Cu-K
Sebuah radiasi

( l = 0,154 nm). Sampel tanah di mortir dan mengenakan pemegang sampel

silikon dengan nol latar belakang sebelum analisis.

farmasi daerah formulasi ( Fadeel et al, 2010.; Mihranyan et Al., 2012 ), termasuk
daerah menargetkan
stabilisasi amorf Lebah. Telah ditemukan bahwa struktur mesopori (dengan pori
diameter antara 2 dan
50 nm) mampu secara efektif menekan itu kristalisasi zat amorf melalui geometris Namun, pembawa vaterite terbukti menjadi tidak stabil bila terkena
kendala, dan juga kelembaban dan penindasan lengkap kristalisasi dari API dimasukkan tidak
sebagai akibat dari perubahan nukleasi mekanisme dan kinetika dalam pori-pori diperoleh pada tingkat pembebanan obat yang lebih tinggi. publikasi terbaru
kecil dan interaksi antara
lainnya juga menunjukkan kemungkinan menggunakan bahan-bahan seperti
API dan dinding pori ( Rengarajan et Al., 2008 ), yang dapat menginduksi kristal-to-
alumina mesopori dan titanium oksida zirkonium untuk tujuan menstabilkan
amorf transformasi
obat amorf ( Kapoor et al, 2009.; Wang et al., 2013 ), Namun, FDA tidak
fasa ( Qian dan Bogner, 2011 ). Efek ini akan lebih parah pada permukaan
menampilkan kelengkungan mencantumkan bahan-bahan ini sebagai GRAS, yang diharapkan dapat

tinggi dan pada orang-orang dengan permanen dipol, yang dapat menginduksi mempersulit rute menuju persetujuan peraturan untuk bahan seperti eksipien
polarisasi atau farmasi.
membentuk dipol - dipol interaksi ( Qian et al., 2011 ). Fenomena itu fi pertama
diamati pada tahun 1984
ketika Nakai et al. ( Nakai et al., 1984 ) melihat sebuah anomali dalam pencairan
endotherm dan difraksi
sinar-X pola organik senyawa yang dicampur bersama-sama dengan manik-manik Baru-baru ini, kita diungkapkan sintesis dan karakterisasi dari jenis novel
kaca mesopori dari magnesium karbonat, bernama Upsalite, yang dapat disintesis
dikendalikan-pori. Disarankan bahwa ini anomali adalah karena amorphisation dari menggunakan MgO, metanol dan CO 2 sebagai bahan baku tanpa menggunakan
molekul organik di
surfaktan sebagai agen pori pembentuk ( Forsgren et al, 2013b.; Frykstrand et
bawah studi (yaitu asam benzoat), yang telah menyebar ke dalam rongga antara
al., 2014 ). Sama seperti kalsium karbonat, magnesium karbonat juga GRAS
manik-manik kaca
terdaftar dan pekerjaan saat ini menyelidiki kemampuan Upsalite untuk
dan ada di sana dalam keadaan amorf. Saya t adalah kemudian menunjukkan
bahwa jenis amorphisation meningkatkan kelarutan dan pada saat yang sama menyediakan kapasitas

diucapkan di pori-pori dengan diameter lebih kecil dari 50 nm ( Nakai et al., 1989 ). loading yang tinggi dan stabilitas API larut buruk. Ibuprofen, terkenal,
Di nonsteroidal anti-in fl obat inflamasi dengan kelarutan air yang terbatas
digunakan sebagai model API dalam penelitian ini.

2001, itu silika mesopori MCM-41 diusulkan sebagai pemberian obat kendaraan ( Vallet-Regi et al., 2001 ) 2. Bahan-bahan dan metode-metode

Dan sejak itu mesopori yang berbeda silika telah ditemukan berguna untuk meningkatkan kelarutan beberapa
farmasi senyawa (seperti itrakonazol, atazanavir dan ibuprofen ( Bra et al, 2011.; Heikkila et al., 2007; Mellaerts2.1. bahan
et al., 2007; Xia et al., 2012 )) Karena konservasi negara amorf dari API dimasukkan. Baru publikasi
juga telah menunjukkan korelasi yang baik antara ditingkatkan di vitro kelarutan dan perbaikan dalam Magnesium oksida (MgO) dan ibuprofen (IBU) diperoleh dari
Sigma - Aldrich, Swedia. Metanol
bioavailabilitas narkoba dirumuskan dalam bahan mesopori ( Wang et al, 2012.; Xia et al., 2012 ). Namun, perjuangandanetanol yang dibeli dari VWR International, Swedia. BERSAMA 2
diperoleh dari Air Liquide, Swedia.

industri silika mesopori dengan tinggi biaya produksi karena sumber silika mahal dan Surfaktan Semua bahan kimia yang digunakan sebagai diterima.
digunakan dalam fabrikasi, serta lingkungan kekhawatiran terkait dengan surfaktan sering beracun
diperlukan sebagai pori-membentuk template dalam sintesis ( Gerardin et Al., 2013 ). silika mesopori
belum tersedia dalam jumlah massal dan harga untuk MCM-41 tersedia melalui misalnya Sigma - 2.2. Sintesis dari Upsalite

Upsalite disintesis seperti yang dijelaskan sebelumnya ( Forsgren et al,

2013b.; Frykstrand et al.,
2014 ). Brie fl y, 170 g MgO dan 2,5 L CH 3 OH dicampur pada 500 rpm dalam
reaktor tekanan Ecoclave
5 L dari Büchi. Reaktor bertekanan dengan 3 bar CO 2 dan reaksi dilakukan pada
55 C. Setelah empat
hari, suhu diturunkan sampai suhu kamar dan reaktor tekanannya. Produk
dikeringkan pada 75 C
dalam oven vakum selama tiga hari dan kemudian dikalsinasi pada 250 C selama 6
h. Kalsinasi
dibutuhkan untuk dekomposisi lengkap dari zat antara organik yang terbentuk
dalam reaksi dilakukan
Aldrich adalah sekarang 20.000 s kg 1 ( 2014) 1 . silikon mesopori dihasilkan melalui etsa silikon kristal juga dalam reaktor tekanan ( Frykstrand et al., 2014 ).
Ketika kalsinasi dilakukan pada suhu di bawah 350 C,
muncul untuk melestarikan API amorf, namun jenis bahan juga terkait dengan tinggi biaya produksi magnesium karbonat terbentuk tetapi pada suhu yang lebih
tinggi karbonat akan terurai menjadi MgO
dan dif fi kesulitan-dengan skala besar manufaktur ( Xu et al., 2013 ). Di koneksi ke atas, harus dan CO 2. Setelah kalsinasi, bahan yang diperoleh adalah dalam
bentuk putih, partikel berukuran

menunjukkan bahwa mesopori yang bentuk silika dan silikon tidak harus bingung dengan koloid silika berdasentimeterarkan yang digiling ke ukuran
partikel yang lebih kecil menggunakan mortir. agregat nanopartikel membentuk lebih

fl uffy struktur. Sedangkan yang terakhir ini biasa digunakan dalam farmasi formulasi
sebagai, misalnya anti-caking agent, adsorben atau disintegran, tidak memiliki struktur
pori mantan dan belum terbukti memiliki kemampuan bekerja enhancer kelarutan buruk
larut zat.
2.3. Prosedur obat pemuatan

Sebagai sebuah alternatif untuk silika mesopori, kami baru-baru ini diusulkan penggunaan jenis IBU dimasukkan ke dalam Upsalite melalui metode perendaman:
mesopori dari vaterite (kalsium karbonat) untuk stabilisasi obat amorf ( Forsgren et Al., 2013a ). Itu belajar 203,2 mg IBU dilarutkan dalam 50 mL etanol dan
kemudian 642,7 mg Upsalite ditambahkan ke dalam
vaterite memiliki volume pori yang lebih kecil dan kurang baik-de fi ukuran pori ned dari silika mesopori larutan. Campuran tersebut ditempatkan pada
orbital shaker pada 100 rpm pada suhu kamar selama
tetapi sudah terdaftar sebagai ' umumnya diakui sebagai aman '( GRAS) oleh FDA, dan dapat diproduksi dari24 jam untuk memungkinkan difusi IBU ke Upsalite.
Selanjutnya, suspensi dikeringkan dalam oven
bahan baku yang murah dalam proses sintetis yang sederhana, yang membuat sebuah menarik pada 70 C untuk menguapkan pelarut.
stabilizer obat kandidat. Vaterite memiliki menstabilkan efek pada dimasukkan API amorf, yang mengakibatkan

lebih tinggi kelarutan dan tingkat pembubaran lebih cepat untuk kedua celecoxib dan
ketokonazol ( Forsgren et al., 2013a ).

1 www.sigmaaldrich.com pada 22 Januari 2014.

 P. Zhang et al. / International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191 187
2.4.2. Fourier mengubah inframerah spektroskopi (FTIR) 2.4.6. Pemindaian mikroskop elektron (SEM)

FTIR Studi dilakukan di Bruker FTS66v / s spektrometer dengan dilemahkan Total SEM pencitraan dari Upsalite dilakukan dengan Leo 1550 FEG mikroskop
re fl ectance (Zeiss, Oberkochen,
(ATR) pemegang sampel. Semua spektrum FTIR adalah dikumpulkan di sebuah Jerman) dilengkapi dengan detektor di-lensa. Lapisan emas / paladium tipis
Resolusi spektrum 4 tergagap ke sampel
cm 1 dengan 50 scan lebih dari satu berbagai 4000 - 400 cm 1. Scan latar belakang diakuisisi sebelum memindaisebelum analisis untuk menghindari pengisian
sampel. Analisis dilakukan di 1,5 kV tegangan
sampel. akselerasi.
2.4.3. N 2 serapan analisis 2.4.7. pengukuran obat-release

Gas serapan isoterm diperoleh menggunakan secepatnya tahun 2020 dari Pelepasan IBU diukur dalam USP-2 pembubaran mandi (Sotax AT7 Cerdas,
Micromeritics, dioperasikan Sotax AG, Swiss)
pada 196 C. Sebelum analisis, sampel degassed dibawah vakum pada 90 C selama 12 h. spesifik yang fi luasdilengkapi dengan 1000 kapal mL (37 C, 50 rpm).
Sampel dengan kandungan obat total
permukaan c (SSA) adalah dihitung dengan menggunakan multipoint Brunauer -
Emmett -
17,5 mg IBU ditempatkan di kapal yang berisi 500 mL buffer fosfat (pH 6,8).
Aliquots 3 mL ditarik dari
Kasir (BERTARUH) metode ( Brunnauer et al., 1938 ) Untuk nilai-nilai adsorpsi di masing-masing kapal secara berkala untuk 125 menit dan konsentrasi obat
relatif kisaran tekanan dalam sampel cair
antara 0,05 dan 0,3, sedangkan ukuran pori distribusi adalah dihitung berdasarkan dianalisis menggunakan UV / absorbansi visual yang spektroskopi di 219,4 nm
teori fungsional (1650PC, Shimadzu
kerapatan (DFT) Metode menggunakan model untuk N 2 di 196 C. Total pori Volume Corporation, Kyoto, Jepang). Pengukuran dilakukan di tiga ulangan pada
adalah diperoleh kristal murni IBU dan
dari titik adsorpsi tunggal pada kerabat tekanan P / P 0 1. ini perhitungan, termasuk perhitungan dari kesalahanIBU-loaded Upsalite (Upsalite-IBU) dan nilai-nilai
konsentrasi rata-rata dan sesuai standar deviasi
dari nilai-nilai SSA, semua dilakukan dengan menggunakan ASAP 2020 (Micromeritics) perangkat dihitung.
lunak.

2.4.8. uji stabilitas jangka panjang

2.4.4. Panas Analisis gravimetri (TGA) Sejumlah sampel Upsalite-IBU disimpan dalam desikator pada suhu kamar
dan 75% RH
TGA adalah dilakukan pada Mettler Toledo, Model TGA / SDTA851e, di bawah udara fl ow di inert aluminium(diperoleh dengan campuran jenuh air dan NaCl) selama
tiga bulan. Sampel kemudian dianalisis
cup. Sampel dipanaskan dari kamar suhu sampai 600 C pada tingkat pemanasan 3 C min 1. dengan XRD dan DSC untuk menyelidiki apakah suasana lembab yang
disebabkan kristalisasi dari
IBU dimasukkan. Upsalite tanpa IBU juga disimpan di bawah kondisi yang sama
untuk memeriksa
apakah kelembaban mempengaruhi bahan pembawa.
2.4.5. Diferensial scanning kalorimetri (DSC)

DSC adalah dilakukan pada instrumen DSC Q2000 dari instrumen TA

menggunakan Exstar perangkat lunak. sampel 3,5 - 5,5 mg ditimbang menjadi 5 mm
aluminium panci dan disegel. sampel fi pertama didinginkan sampai 35 C dan 3. Hasil dan Pembahasan

kemudian dipanaskan sampai 150 C pada tingkat pemanasan 3 C min 1. Itu

instrumen dikalibrasi untuk titik leleh dan panas fusi ( T m[ C] dan D H m [ mJ mg 1]) Gambar. 1 menyajikan foto dari partikel Upsalite as-disintesis dan gambar
indium (156,6 C dan SEM partikel Upsalite membumi. Foto menunjukkan putih dan milimeter untuk
sentimeter berukuran

28,4 mJ mg 1).
Ara. 1. panel kiri: foto dari Upsalite as-disintesis. panel kanan: SEM gambar partikel Upsalite digiling.
 P. Zhang et al. / International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191

188

sampel yang diteliti. Puncak pada 37 , 43 dan 62 di Upsalite dan Upsalite-IBU sampel sesuai dengan bereaksi MgO yang berada dalam struktur karbonat. Halo pada 15 - 20 di Upsalite-IBU menunjukkan karakter amorf dari ibuprofen
dimasukkan.

Ara. 2. Kiri Panel: FTIR spektrum penyerapan untuk sampel yang diteliti. Dalam spektrum Upsalite, tiga band yang terlihat pada 1440 cm 1, 1100 cm 1 dan 850 cm 1 adalah semua disebabkan oleh getaran PPK 3 kelompok. panel kanan: pola
XRD untuk

partikel bentuknya tidak beraturan khas untuk magnesium karbonat amorf di
Upsalite. Gambar SEM menampilkan bahwa sementara grinding mengurangi ukuran
partikel ke seratus mikrometer sedikit, bentuk partikel tetap tidak teratur.
Kurangnya kristal IBU dalam sampel Upsalite-IBU juga terlihat dari kurva DSC
ditampilkan dalam Gambar.
3 . Acara endotermik pada 78 C untuk IBU bebas sesuai dengan titik leleh untuk
struktur kristal. Kurangnya lengkap dari suatu peristiwa endotermik pada suhu

Itu magnesium karbonat komponen dalam Upsalite terlihat dari itu yang sama untuk Upsalite-IBU sampel con fi rms bahwa tergabung IBU tidak
transmisi Spektrum FTIR dari materi, lihat Gambar. 2 , di mana band diamati hadir dalam keadaan kristal di dalam pori-pori. Tidak ada puncak sesuai dengan
pada 850 cm 1, 1100 cm 1 dan 1400 cm 1 setiap peristiwa endo atau eksotermik terdeteksi di scan DSC antara 35 C dan
150 C untuk sampel Upsalite-IBU. XRD dan DSC data yang membuktikan bahwa

sesuai dengan kelompok karbonat ( Raade, 1970 ) Dan absorbansi band di 3440 struktur mesopori di Upsalite benar-benar menekan kristalisasi dari IBU

cm 1 sesuai dengan air terserap. Tidak baru band absorbansi yang diamati untuk
Upsalite-IBU sampel di Selain mereka yang hadir dalam spektrum dari IBU bebas
dan itu kosong Upsalite sampel, yang menunjukkan bahwa IBU di Upsalite adalah
physisorbed daripada chemisorbed ke permukaan itu pori dinding di Upsalite.
dimasukkan. Selanjutnya, karena tidak ada tanda-tanda kristal IBU dalam sampel
Upsalite-IBU, dapat disimpulkan bahwa hanya insigni fi tidak bisa, jika ada,
jumlah IBU berada pada permukaan luar dari partikel pembawa. Luas permukaan
luar dari partikel pembawa diabaikan dibandingkan dengan luas permukaan
internal dan hanya memiliki kemampuan terbatas untuk berinteraksi dengan IBU
dan dengan demikian menekan kristalisasi dari substansi. Hasil ini berdiri di
kontras dengan studi pada silika mesopori mana kristal ibuprofen ditemukan di
permukaan pada partikel ketika loading obat dilakukan dengan menggunakan
metode impregnasi serupa ( Bra et al, 2011.; Shen et al, 2010.; Szegedi et al.,
2012 ). Oleh karena itu, Upsalite

Gambar. 2 juga menampilkan pola XRD untuk Upsalite diperoleh setelah kalsinasi serta gratis IBU menampilkan kemampuan unggul untuk menyerap ibuprofen

ke dalam struktur berpori atau partikel. dan Upsalite-IBU. Puncak di XRD pola Upsalite dan Upsalite-IBU sesuai dengan tidak bereaksi MgO ( Forsgren et al., 2013b ).

Kurangnya puncak lainnya di ini sampel menunjukkan bahwa magnesium komponen

karbonat di Upsalite adalah amorf, di perjanjian dengan penelitian sebelumnya ( Forsgren

et al., 2013b; Frykstrand et al, 2014.; Pochard et al., 2014 ), dan juga bahwa IBU
tergabung dalam sampel Upsalite-IBU adalah amorf.
Ara. 3. Kiri Panel: kurva DSC untuk sampel dipelajari. Tidak adanya puncak lebur untuk sampel Upsalite-IBU menunjukkan bahwa tergabung IBU tidak memiliki energi kisi terkait dengan kristal struktur, karenanya, IBU dalam keadaan
amorf. panel

kanan: kurva TGA untuk sampel dipelajari.

 P. Zhang et al. / International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191 189

Tidak tanda-tanda kristalisasi dari IBU tergabung dalam Upsalite berada

terdeteksi dengan XRD dan DSC pengujian stabilitas setelah sampel memiliki telah
disimpan pada 75% RH selama tiga bulan pada suhu kamar. Maupun adalah ada
tanda-tanda kristalisasi dari magnesium amorf karbonat komponen dalam Upsalite
setelah paparan lembab suasana. Hal ini menunjukkan stabilitas yang baik untuk

diusulkan formulasi, bahkan di bawah kondisi sulit, karena kelembaban adalah terkenal
plasticizer dari formulasi farmasi dan air terserap dapat menurunkan T g banyak
formulasi dan memungkinkan suf fi obat sien mobilitas molekul untuk menginduksi
kristalisasi obat amorf ( Ahlneck dan Zogra fi, 1990; Andronis et Al., 1997;

Qian et al., 2012 ). Setelah pemuatan Upsalite dengan IBU, TGA dilakukan
untuk menyelidiki tingkat pembebanan narkoba di carrier. Kurva TGA untuk
Upsalite, bebas IBU dan Upsalite-IBU disajikan dalam

Gambar. 3 . Sebagai terbukti dari fi angka, bebas IBU menguap pada 200 C sedangkan
magnesium karbonat di Upsalite didekomposisi menjadi MgO dan CO 2 di 370 C. Dua
daerah yang berbeda dari penurunan berat badan, pada 330 C dan 420 C, yang
diamati untuk Upsalite-IBU sampel; itu fi pertama, jelas terkait dengan penguapan
IBU, sesuai persis dengan 24% berat IBU digunakan dalam persiapan sampel dan yang
kedua dengan dekomposisi dari magnesium karbonat. Menariknya, penguapan suhu
untuk IBU
Ara. 4. distribusi ukuran pori untuk kosong dan IBU- fi diisi Upsalite.
dimasukkan adalah meningkat sekitar 140 C dibandingkan dengan substansi gratis.
SEBUAH serupa Fenomena telah diamati sebelumnya untuk IBU serta untuk ketoprofen
tergabung dalam bahan mesopori ( Hillerstrom et al, 2009.; Li-Hong et al, 2013.; Moritz
dan Laniecki 2012; Wang et al., 2006 ). Peningkatan suhu
penguapan bisa dijelaskan oleh gaya kapiler dalam pori-pori, seperti yang dijelaskan oleh Kelvin persamaan:dari kapasitas pemuatan obat maksimum Upsalite. obat yang
lebih diharapkan untuk memasuki
partikel pembawa jika jumlah obat yang digunakan dalam prosedur pemuatan
meningkat atau jika
teknik bongkar lainnya dipekerjakan; seperti pengeringan semprot yang telah
ditunjukkan untuk
meningkatkan kapasitas pemuatan silika mesopori ( Shen et al., 2010 ). Pembubaran
pro fi les gratis
IBU dan IBU tergabung dalam Upsalite ditunjukkan pada Gambar. 5 . Jelas,
pembubaran IBU amorf
dalam Upsalite lebih cepat daripada substansi gratis. Selama fi pertama 5 menit, laju
disolusi untuk
IBU dalam sampel Upsalite-IBU adalah tiga kali lebih tinggi dari itu untuk bahan
bebas; sama, 50%
dari IBU dibubarkan dan dibebaskan dari pembawa Upsalite dalam waktu 12
menit sementara itu
l P V M (1) mengambil 30 menit untuk bahan bebas untuk mencapai tingkat
n P 0 ð T Þ ¼ ? 2 RgK RT pembubaran yang sama.
Pembubaran IBU dalam bentuk bebas yang mendatar pada 75% setelah
sekitar 80 menit, sesuai
dimana P adalah kesetimbangan tekanan uap, P 0( T) adalah uap jenuh Tekanan di diberikan suhu, g adalahdengan konsentrasi IBU di media pembubaran 27 mg L 1.
Sebaliknya, pembubaran IBU amorf dari
tegangan permukaan, Upsalite terus melampaui 85%, sesuai dengan konsentrasi 30 mg L 1 IBU. Hal ini
V M adalah geraham volume cairan, R K adalah jari-jari Kelvin cairan kelengkungan menunjukkan bahwa kelarutan jelas obat bisa meningkat minimal 11% di bawah
dan R adalah konstanta
kondisi yang diberikan ketika diformulasikan dengan Upsalite. Salah satu analisis
gas universal. Menurut Kelvin persamaan, lebih rendah tekanan atau suhu yang
cara Anova memberikan bahwa perbedaan ini adalah signi fi tidak bisa di p < 0,05
lebih tinggi diperlukan
[ F ( 1,4) = 22,4, p = 0,009]. Namun, dalam penelitian ini, jumlah obat yang
untuk menguap cairan dari berukuran nanometer pori-pori dibandingkan dengan
gratis cair; ini adalah digunakan dalam percobaan rilis dekat dengan batas kelarutan ibuprofen bebas di

hasil dari gaya kapiler yang bekerja pada cairan dan memaksanya untuk tetap bawah kondisi yang diberikan dan negara bahkan lebih tinggi jenuh dari obat ini
dalam keadaan kental diharapkan jika jumlah yang lebih besar dari sampel yang digunakan. Ini akan
dalam pori-pori, yang mengarah ke meningkat penguapan suhu untuk IBU diselidiki dalam studi masa depan. Dalam rangka untuk memeriksa mekanisme
dimasukkan.
pelepasan IBU dari partikel Upsalite, rilis data yang adalah fi tted dengan
Korsmeyer semiempirical - persamaan Peppas:

Itu pori volume dan SSA dari sampel yang diteliti diberikan dalam
Tabel 1 sedangkan ukuran pori distribusi diperoleh dari N 2

serapan analisis yang ditampilkan dalam Gambar. 4 . Kedua SSA dan pori distribusi
ukuran dibongkar sampel adalah sama dengan yang diukur sebelumnya untuk
dikalsinasi Upsalite ( Frykstrand et al., 2014 ). Dari

fi angka dan meja, masing-masing, jelas bahwa diameter pori di Upsalite-IBU sampel berkurang sekitar 2
nm dibandingkan dengan dibongkar Upsalite sedangkan volume pori berkurang menjadi setengah.
karena diameter molekul IBU adalah sekitar 1 nm ( Vallet-Regi et al., 2001 ), Ini menunjukkan bahwa
molekul IBU yang diatur dalam monolayer sepanjang dinding pori Upsalite lebih
daripada di berkerumun struktur multilayer. Volume pori Data juga menunjukkan bahwa
24% berat IBU pemuatan derajat sekitar setengah

M t
(2)
M 1 ¼ kt n

dimana M t / M 1 adalah fraksi merilis obat, k adalah konstanta kinetik, t adalah

waktu rilis dan n adalah
karakteristik eksponen difusi mekanisme rilis. The Korsmeyer - persamaan Peppas
berlaku untuk fi pertama
Tabel 1 60% dari jumlah dirilis obat dan dapat digunakan untuk menganalisis mekanisme rilis
dari nonswelling
dan pembengkakan matriks ( Ritger dan Peppas, 1987a, b, b ). Untuk sistem non-
spesifik fi c luas permukaan (SSA) dan volume pori total ( V pori)
bengkak dapat
sampel Upsalite.
digunakan untuk membedakan antara Fickian difusi, non-Fickian (anomali)
Mencicipi SSA (m 2 g 1) V pori ( cm 3 g 1) transportasi dan
mekanisme rilis zeroorder: untuk sampel monodisperse partikel bulat, sebuah n Nilai
dari 0,43 mewakili
Upsalite 349 0,63 0,83
Sebuah
difusi murni Fickian
Upsalite-IBU 245 1,17 Sebuah
0,39

Sebuah Itu nilai-nilai yang didasarkan pada tunggal pengukuran dan kesalahan yang diperoleh dengan menggunakan secepatnya 2020 (Micromeritics)

perangkat lunak.
P. Zhang et al. / International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191

Referens
i

Ahlneck, C., Zogra fi, G., 1990. molekul-dasar efek kelembaban pada
fisik dan kimia-stabilitas obat di solid-state. Int. J. Pharm. 62, 87 - 95 .

Andronis, V., Yoshioka, M., Zogra fi, G., 1997. Pengaruh

air diserap pada kristalisasi indometasin dari negara
amorf. J. Pharm. Pharm. Sci. 86, 346 - 351 .

Babu, NJ, nangia, SEBUAH., 2011. Keuntungan Kelarutan obat amorf

dan cocrystals farmasi. Kristal. Pertumbuhan Des. 11, 2662 - 2679 .

bra, AR, Merino, EG, Neves, PD, Fonseca, IM, Dionisio, M., Schonhals, A.,
Correia,
NT, 2011. amorf ibuprofen con fi ned dalam bahan silika berstrukturnano: pendekatan
dinamis. J. Phys. Chem. C 115, 4616 - 4623 .

Brouwers, J., Brewster, ME, Augustijns, P., 2009. pengiriman obat

Supersaturating
sistem:
2572 . jawaban untuk bioavailabilitas oral kelarutan terbatas? J. Pharm. Pharm. Sci. 98, 2549 -

Brunauer, S., Emmett, PH, Teller, E., 1938. Adsorpsi gas

di multimolecular lapisan. Selai. Chem. Soc. 60, 309 -
319 .

Fadeel, B., Kasemo,

membentuk kembaliB., Malmsten,
praktek klinis.M., Strømme,
J. Intern. M.,
Med. 2010.
267, 2 - Nanomedicine:
8.

Forsgren,
mesopori J., Andersson, M., Nilsson, P., Mihranyan, A., 2013a. kalsium
karbonat sebagai stabilizer fase celecoxib amorf - pendekatan untuk meningkatkan
bioavailabilitas zat farmasi larut buruk. Adv. Kesehatan Mater. 2, 1469 - 1476 .

Forsgren,
2013b. J., Frykstrand, S., Grand fi lapangan, K., Mihranyan, A., Strømme, M.,
SEBUAH
Template bebas,
One 8, e68486 . ultra-menyerap, permukaan yang tinggi daerah karbonat struktur nano. PLoS

Frykstrand,
pembentuk S., Forsgren, J., Mihranyan, A., Strømme, M., 2014. Di pori
mekanisme
104 . Upsalite, sebuah mikro dan mesopori magnesium karbonat. Mikro mesopori Mater. 190, 99 -

Galia, E., Nicolaides, E., Horter, D., Lobenberg, R., Reppas, C., Dressman, JB, 1998.
Evaluasi berbagai media disolusi untuk memprediksi kinerja vivo dari kelas I dan obat-
obatan II. Pharm. Res. 15, 698 - 705 .

Gerardin, C., Reboul, J.,silika

Bonne, M., Lebeau, B.,Soc.
2013. Ecodesign
memerintahkan bahan mesopori. Chem. Putaran. 42, dari
4217 -
4255 .

Dia, X., 2009. Integrasi fisik, kimia, mekanik, dan

biofarmasi
Chen, Y., Zhang, G.
GZ, Liu, L., Porter, WR (Eds.), Mengembangkan Padat Bentuk Dosis Oral. Academic Press, San
Diego pp. 407, 409 - 441 .

Heikkila,
D. T., Salonen, J., Tuura, J., Hamdy, MS, Mul, G., Kumar, N., Salmi, T., Murzin,

Y., Laitinen, L., Kaukonen, AM, Hirvonen, J., Lehto, VP, 2007. bahan silika
mesopori TUD-1 sebagai sistem pengiriman obat. Int. J. Pharm. 331, 133 - 138 .

Hillerstrom, A., van Stam, J., Andersson, M., 2009. Ibuprofen

loading ke mesostructured silika menggunakan karbon dioksida cair sebagai
pelarut. Hijau Chem. 11, 662 - 667 .

jia,
burukL., bioavailabilitas 2005. Nano Partikel formulasi kenaikan lisan larut

obat:
243 . pendekatan, bukti-bukti eksperimental dan teori. Curr. Nanosci. 1, 237 -
ditampilkan. Semua pengukuran dilakukan di tiga ulangan dan data yang ditampilkan sebagai nilai rata-rata dengan sesuai standar deviasi. 190

Ara. 5. Kiri Panel: IBU pembubaran pro fi les gratis IBU dan IBU tergabung dalam Upsalite. panel kanan: awal 60% dari IBU dilepaskan dari sampel Upsalite-IBU fi tted ke Korsmeyer - Peppas persamaan M t/ M 1= kt n. yang diperoleh fi
parameter tting

sementara n Nilai dari 1.0 merupakan zero-order mekanisme rilis. Apa saja n nilai antara 0,43 dan 1.0 mewakiliTrygger Yayasan dan Dewan Beasiswa Cina (CSC) untuk

beberapa jenis kombinasi melepaskan mekanisme atau non-Fickian transportasi ( Ritger dan Peppas, fi dukungan keuangan dari pekerjaan yang diberikan.
Pengukuran DSC dilakukan pada sumber daya 1987a ). Karena partikel Upsalite dari saat ini kerja telah digiling dan rasio aspek, seperti yang yang disediakan oleh
platform Biomat di SciLifeLab, Uppsala. Sumber pendanaan tidak memiliki ditentukan dari gambar SEM, cukup rendah partikel dapat dianggap sebagai bulat. Ketika
data rilis keterlibatan dalam pengumpulan, analisis dan interpretasi data; dalam penulisan laporan; atau
untuk UpsaliteIBU sampel fi tted dengan Korsmeyer - persamaan Peppas, itu menunjukkan baik korelasi ( R keputusan untuk mengirimkan artikel untuk publikasi.

2> 0.99) dan n Nilai dari 0,29 diperoleh, Lihat Gambar. 5 . Ini saksi perilaku mekanisme
rilis itu adalah eksklusif difusi terbatas dari partikel dengan ukuran lebar distribusi (
Ritger dan Peppas, 1987a ). Lebar partikel distribusi diharapkan karena partikel
Upsalite tidak diayak setelah penggilingan. Di masa depan, sehingga akan

menarik untuk menyelidiki pelepasan berbagai zat dari sampel dengan baik-de
fi ned ukuran partikel untuk menganalisis bagaimana waktu rilis dapat
disesuaikan dengan mengendalikan ukuran partikel.

4. kesimpulan

Sebagai terbukti dari pekerjaan saat ini, mesopori magnesium karbonat Upsalite
menyediakan potensi besar untuk pengembangan baru obat formulasi API dengan
kelarutan air yang buruk. Kristalisasi dari ibuprofen substansi kelas BCS II benar-
benar ditekan oleh struktur mesopori dari Upsalite, yang mengarah ke kedua lebih
cepat laju disolusi dan peningkatan kelarutan dibandingkan dengan kristal obat
dalam bentuk bebas, dan formulasi itu stabil setidaknya selama tiga bulan bila
disimpan pada 75% kelembaban relatif. mudah fabrikasi Upsalite dan fakta bahwa
penyusunnya magnesium karbonat sudah GRAS yang terdaftar diharapkan
menawarkan keuntungan dalam wilayah aplikasi Dianggap dibandingkan dengan
misalnya silika mesopori dan mesopori silikon, sedangkan stabilitas dan obat
pemuatan kapasitas bahan lebih unggul itu sebelumnya dievaluasi vaterite mesopori
(kalsium karbonat). Itu difusi rilis terbatas bahan dimasukkan menyediakan berarti
untuk mengendalikan laju pelepasan dengan menyesuaikan ukuran partikel partikel
pembawa, sesuatu yang akan diselidiki dalam karya masa depan.

Ucapan Terima Kasih

 Assoc. Prof. albert Mihranyan adalah syukur diakui untuk berbuah diskusi
mengenai hasil pelepasan obat. Kami mengakui lembaga pendanaan Vinnova serta
Carl
 P. Zhang et al. / International Journal of Pharmaceutics 472 (2014) 185 - 191 191
Kapoor, S., Hegde, R., Bhattacharyya, AJ, 2009. Dalam fl pengaruh kimia permukaan Rawlinson, CF, Williams, AC, Timmins, P., Grimsey, SAYA., 2007. Polimer-
dimediasi

mesopori alumina dengan distribusi pori lebar pada pelepasan obat terkontrol. J. Control. gangguan kristalinitas obat. Int. J. Pharm. 336, 42 - 48 .
Melepaskan 140, 34 - 39 .
Rengarajan, GT, Enke, D., Steinhart, M., Beiner, M., 2008. Stabilisasi
Konno, H., Handa, T., Alonzo, DE, Taylor, LS, 2008. Pengaruh jenis polimer pada negara amorf obat-obatan di nanopores. J. Mater. Chem. 18, 2537 -
pembubaran pro fi le dari dispersi padat amorf yang mengandung felodipine. Eur. J. Pharm. 2539 .
Biopharm. 70, 493 - 499 .
Ritger, PL, Peppas, NA, 1987a. Sebuah persamaan sederhana untuk deskripsi dari rilis zat terlarut. I.
Li-Hong, W., Xin, C., Hui, X., Li-Li, Z., Jing, H., Mei-Juan, Z., Jie, L., Yi, L., Jin-Wen, L., Wei, Z., Gang, C., 2013. Strategi Fickian dan non fi rilis ckian dari perangkat non-swellable dalam bentuk lembaran, bola, silinder
baru
atau cakram. J. Control. Melepaskan 5, 23 - 36
untuk merancang berkelanjutan-release obat yang larut dalam air buruk silika .
mesopori mikropartikel berdasarkan superkritis Ritger, PL, Peppas, NA, 1987b. Sebuah persamaan sederhana untuk deskripsi dari rilis zat terlarut.
fl uid teknik. Int. J. Pharm. 454, 135 - 142 . II. Fickian dan anomali rilis dari perangkat swellable. J. Control. Melepaskan 5, 37 - 42
Mellaerts, R., Aerts, CA, Van Humbeeck, J., Augustijns, P., Van den Mooter, G., Martens, JA, .
2007. Peningkatan pelepasan itraconazole dari memerintahkan mesopori SBA-15 silika
bahan. Chem. Commun. 1375 - 1377 . Serajuddin, ATM, 1999. padat dispersi obat yang larut dalam air buruk: awal
janji-janji, masalah berikutnya, dan terobosan baru-baru ini. J. Pharm. Pharm. Sci. 88,
Mihranyan, SEBUAH., Ferraz, N., Strømme, M., 2012. Status dan prospek masa depan Saat ini 1058 - 1066 .
nanoteknologi di kosmetik. Prog. Mater. Sci. 57, 875 - 910 . shen, SC, Ng, WK, Chia, L., Dong, YC, Tan, RBH, 2010. stabil negara amorf
Moritz, M., Laniecki, M., 2012. SBA-15 mesopori bahan modi fi ed ibuprofen oleh co-pengeringan semprot dengan mesopori SBA-15 untuk meningkatkan sifat
pembubaran. J. Pharm.
dengan APTES sebagai itu operator untuk 2- (3-benzoylphenyl)
propionat. Appl. Berselancar. Sci. 258, 7523 - 7529 . Pharm. Sci. 99, 1997 - 2007 .

Nakai, Y., Yamamoto, K., Terada, K., Ichikawa, J., 1984. Interaksi medicinals dan Szegedi, A., Popova, M., Goshev, I., Klebert, S., Mihaly, J., 2012. Obat Terkendali

berpori bubuk. SAYA. perilaku termal anomali campuran kaca berpori. Chem. Pharm. Banteng. 32, 4566 - rilis pada amina difungsikan bola MCM-41. J. Solid State Chem. 194, 257 -
4571 . 263 .

Nakai, Y., Yamamoto, K., Izumikawa, S., 1989. Interaksi medicinals dan keropos Taylor, LS, Zogra fi, G., 1997. spektroskopi karakterisasi interaksi antara
bubuk. 3. Pengaruh diameter pori bubuk berpori-kaca di properti kristal. Chem. Pharm. Banteng. 37, 435 adsorpsi
untuk dengan berpori CaCO 3 mikropartikel dan enkapsulasi dengan polielektrolit multilayer fi LMS
- 438 . pengiriman obat berkelanjutan. Int. J. Pharm. 308, 160 -
167 .
Wang, ZH, Chen, B., Quan, GL, Li, F., Wu, QL, Dian, LH, Dong, YX, Li, G., Wu, CB,

2012. Peningkatan bioavailabilitas oral carbamazepine yang larut dalam air

buruk menggunakan pelet segera-release didukung pada SBA-15 silika
mesopori. Int. J. Nanomed. 7, 5807 - 5818 .

Wang, XJ, Chen, DH, Cao, L., Li, YC, Boyd, BJ, Caruso, RA, 2013. mesopori

titanium nanospheres zirkonium oksida dengan potensi untuk aplikasi

pengiriman obat. ACS Appl. Mater. antarmuka 5, 10926 - 10.932 .

peningkatan dalam
bioavailabilitas atazanavir di hadapan inhibitor pompa proton menggunakan bahan
mesopori. ChemMedChem 7, 43 - 48 .

Xu, WJ, Riikonen, J., Lehto, VP, 2013. sistem mesopori untuk
obat yang sukar larut. Int. J. Pharm. 453, 181 - 197 .

Yoshioka,
kimia S., Aso, Y., 2007. Korelasi antara mobilitas molekul dan

stabilitas
981 . selama penyimpanan obat-obatan amorf. J. Pharm. Pharm. Sci. 96, 960 -

PVT dan indometasin di dispersi molekul amorf. Pharm. Res. 14, 1691 - 1698 .

Vallet-Regi, M., Ramila, A., del Real, RP, Perez-Pariente, J., 2001. Sebuah properti baru
Pochard, SAYA., Frykstrand, S., Ahlstrom, O., Forsgren, J., Strømme, M., 2014. Air dan MCM-41: sistem pengiriman obat. Chem. Mater. 13, 308 - 311 .
ion transportasi di ultra-menyerap magnesium berpori karbonat dipelajari oleh dielectric spektroskopi. J. Appl. Phys. 115, Wang, CY, Dia, CY, Tong, Z., Liu, XX, Ren, BY, Zeng, F., 2006. Kombinasi

044.306 .
Qian, F., Huang, J., Hussain, MA, 2010. kelarutan obat-polimer dan miscibility:
stabilitas pertimbangan dan tantangan praktis dalam pengembangan dispersi padat
amorf. J. Pharm. Pharm. Sci. 99, 2941 - 2947 .
Qian, KK, Bogner, RH, 2011. Spontan kristal-to-amorf fase
transformasi senyawa organik atau obat di hadapan media berpori, bagian 1:
termodinamika amorphization spontan. J. Pharm. Pharm. Sci. 100, 2801 - 2815 .

Qian, KK, Suib, SL, Bogner, RH, 2011. Spontan kristal-to-amorf

tahap transformasi senyawa organik atau obat di hadapan berpori media, bagian 2:
Kapasitas amorphization dan mekanisme interaksi. J. Pharm. Pharm. Sci. 100, 4674 -
4686 .

Qian, KK, Wurster, DE, Bogner, RH, 2012. spontan kristal-to-amorf

tahap transformasi senyawa organik atau obat di hadapan berpori media, bagian 3: pengaruh kelembaban.
Pharm. Res. 29, 2698 - 2709 .
Raade, G., 1970. Dypingite, karbonat dasar hydrous
baru magnesium, dari Norway. Saya. Mineral. 55,
1457 - 1465 .