BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Pioglitazone

Pioglitazone termasuk ke dalam golongan obat Tiazolidinedion ( Tzd ).

Dimana Tiazolidinedion ( Tzd ) ini adalah senyawa obat yang termasuk kedalam
OAD ( Oral Diabetic Drug ) atau Obat Antidiabetes Oral. Tiazolidinedion
merupakan agonis selektif terhadap reseptor-gamma yang diaktivasi-poliferator
peroksisoma inti ( nuclear peroxisome proliferator-activated-reseptor-gamma,
PPARy ) ( Goodman & Gilman’s, 2001 ). Tzd ini bekerja menurunkan resistensi
insulin. Untuk reseptor PPARy ini ditemukan di otot, lemak dan hati. Reseptor
PPARy memodulasi ekspresi gen-gen yang berperan dalam metabolisme lemak
dan glukosa, tranduksi sinyal insulin, dan diferensiasi adiposit dan jaringan lain (
Katzung, 2012 ). Obat Tiazolidinedion ( Tzd ) ini berikatan dengan PPARy,
kemudian mengaktivasi gen responsif-insulin yang mengatur metabolisme
kabohidrat dan lipid. Selain itu Tzd membutuhkan insulin untuk melakukan
kerjanya. Tzd menggunakan efek utamanya dengan cara mengurangi resistensi
insulin di jaringan perifer, tetapi dilaporkan efeknya juga dapat menurunkan
produksi glukosa di hati ( Goodman & Gilman’s, 2001 ).

Selain membidik adiposit, miosit dan hepatosit, Tzd juga berefek signifikan
pada endotel vaskular, sistem imun, sistem ovarium, dan sel tumor. Sebagian dari
respons ini mungkin tidak bergantung pada jalur PPARy. Efek onkogenik Tzd
bersifat kompleks dan mungkin tumorigenik dan antitumorigenik. Pada pengidap
diabetes, tempat kerja utama Tzd adalah jaringan lemak. Obat ini mendorong
penyerapan dan pemakaian glukosa serta memodulasi sintesis hormon lemak
atau sitokin dan protein lain yang berperan dalam regulasi energi. Tzd juga
mengatur apoptosis dan diferensiasi adiposit ( Katzung, 2012 ).

Untuk Pioglitazone itu sendiri merupakan salah satu kategori Obat

Antidiabetes Oral ( OAD ) untuk mengobati pasien dengan Diabetes mellitus tipe 2
( Katzung, 2012). Diabetes Melitus Tipe 2 tidak dapat dikendalikan hanya dengan
diet dan olah raga. Pioglitazone adalah obat dari kelas dengan aksi
thiazolidinedion hipoglikemik (antihyperglycemic, antidiabetes). Pioglitazone
merupakan agen antidiabetik oral yang bertindak terutama dengan mengurangi
resistensi insulin. Pioglitazone adalah obat anti-diabetes, digunakan bersama
 dengan diet yang tepat dan program latihan untuk mengontrol gula darah tinggi
pada pasien dengan diabetes tipe 2. Pioglitazone bekerja dengan membantu
untuk mengembalikan respon tubuh yang tepat terhadap insulin, sehingga
menurunkan kadar gula darah ( Shivanna, 2013 ).

Obat Pioglitazone ini adalah obat yang mengarah pada peningkatan

transkripsi berbagai protein yang mengatur glukosa dan metabolisme lipid.
Protein-protein ini memperkuat aksi insulin pasca-reseptor di hati dan jaringan
perifer, yang mengarah pada peningkatan kontrol glikemik tanpa peningkatan
sekresi insulin endogen. Dalam uji klinis terkontrol plasebo, monoterapi dengan
pioglitazone 15 hingga 45 mg / hari telah terbukti menurunkan kadar hemoglobin
glikosilasi darah (HbA1c) pada pasien dengan diabetes mellitus tipe
2. Penambahan pioglitazone 30 mg / hari untuk terapi yang sudah ada
sebelumnya dengan metformin, atau pioglitazone 15 atau 30 mg / hari untuk
sulphonylurea, insulin atau terapi vogliose, telah terbukti mengurangi HbA1c dan
kadar glukosa darah puasa secara signifikan pada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol dengan baik. Obat ini telah ditoleransi dengan
baik oleh pasien dewasa dari segala usia dalam studi klinis. Edema telah
dilaporkan dengan monoterapi, dan kumpulan data telah menunjukkan
hipoglikemia pada 2 sampai 15% pasien setelah penambahan pioglitazone ke
sulphonylurea atau terapi insulin.

2.2. Farmakokinetika dari Pioglitzone

2.2.1. Absorbsi
Pioglitazone memiliki aktivitas PPAR-alpha dan PPAR-gamma. Obat
pioglitzaone ini diserap dalam 2 jam setelah ditelan, meskipun makanan
dapat memperlambat penyerapan, ketersediaan hayati total tidak
berpengaruh. Penyerapan berkurang pada pemberian sekuestran asam
empedu secara bersamaan (Katzung, 2012 ). Pada saat puasa, pioglitazone
dapat diukur kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan
konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda
waktu puncak konsentrasi dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak
mengubah tingkat absorpsi ( FARTER, EDISI 5 )
 2.2.2. Metabolisme
Piaglitazone dimetabolisme secara ekslusif di hati oleh enzim P450 (
Goodman & Gilman’s, 2001 ). Selain itu Pioglitazone dimetabolisme secara
luas dengan cara hidroksilasi dan oksidasi; metabolit-metabolit juga
sebagian diubah menjadi glukuronida dan konjugat sulfat. Metabolit M-II dan
M-IV (derivat hidroksi dari pioglitazone) dan M-III (derivat keto pioglitazone)
secara farmakologi aktif pada hewan percobaan dengan diabetes tipe 2.
Dalam hubungan dengan pioglitazone, M-III dan M-IV adalah bentuk utama
yang berhubungan dengan obat yang ditemukan dalam serum manusia
setelah pemberian dosis berulang. Pada waktu tunak, baik pada relawan
maupun pasien dengan diabetes tipe 2, pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-
50% dari total konsentrasi serum puncak dan 20-25% dari total AUC.
Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau mikrosom hati manusia
menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit M-II.
Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme hepatik
pioglitazone adalah CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari berbagai
isoform lainnya termasuk sebagian besar ekstrahepatik CYP1A1.
Ketokonazol menghambat sampai dengan 85% metabolisme hepatik
pioglitazone secara in vitro pada konsentrasi molaritas sebanding dengan
pioglitazone. Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi
dengan mikrosom hati P450 manusia ( FARTER, EDISI 5 )
2.2.3. Eksresi
Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone dikeluarkan
dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat
terutama diekskresikan sebagai metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan
sebagian besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa diubah maupun
sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu paruh
pioglitazone berkisar 3-7 jam dan pioglitazone total 16-24 jam dalam bentuk
metabolit aktif ( FARTER EDISI 5 )

2.3. Mekanisme dan Target Aksi Obat

Pioglitazone termasuk dalam golongan thiazolidinedion, merupakan
agonist poten dan selektif Peroxisome Proliferators-activated receptor-γ (PPARγ),
mengaktifkan PPARγ membentuk kompleks PPARγ-RXR (Retinoic x receptor) dan
terbentuklah GLUT baru. Di jaringan adipose, PPARγ mengurangi keluarnya asam
lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi resistensi insulin. Aktivasi
hormone adiposit dan adipokin, yang nampaknya adalah adiponektin. Senyawa ini
dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan AMP kinase yang
merangsang transport glukosa ke sel dan meningkatkan oksidasi asam lemak.
Jadi, agar obat dapat bekerja harus tersedia insulin ( Subroto, 2006 ).
Selain itu, pioglitazone dapat menurunkan Hb ( Hemoglobin ) A1c (1,0-
1,5%) pada psien DM tipe 2. Pioglitazone dapat dikombinasi dengan insulin atau
golongan lain senyawa penurun glukosa oral. Pioglitazone juga cenderung
menurunkan trigliserida ( 10-20 % ) , tetapi meningkatkan kolestrol HDL ( hingga
19 % ) dan LDL ( hingga 12 % ). Meningkatnya LDL menggambarkan adanya
perubahan ukuran partikel dari tebal menjadi tipis, dan tidak terlalu aterogenik (
Goodman & Gilman’s, 2001 ). Selain itu, penggunaan pioglitazon dikaitkan dengan
retensi cairan, anemia, dan osteoporosis sehingga pada PGK stadium akhir obat
golongan ini penggunaannya terbatas dan dosisnya biasanya diturunkan menjadi
15 mg/hari. Walaupun risiko hipoglikemianya rendah, penggunaan pioglitazon
dapat memperburuk fungsi ginjal ( Sihotang et al., 2018 ).