Patofisiologi Stroke Infark dengan Transformasi Hemoragik

Sawar darah otak terdiri dari sel endotel, pericytes, astrosit, neuron, dan matriks ekstraseluler, yang
secara kolektif dikenal sebagai unit neurovaskular. Sel endotel dari sawar darah otak kekurangan
penestrasi, memiliki persimpangan ketat, memiliki aktivitas pinositosis minimal, dan
mengekspresikan sejumlah enzim yang mampu merendahkan molekul berbahaya dan terapeutik.
Mereka juga memiliki kandungan mitokondria yang meningkat, yang diperlukan untuk berbagai
proses yang bergantung pada energi yang terlibat dalam dukungan nutrisi dan perlindungan otak.
Pericytes adalah sel-sel garis turunan otot polos pembuluh darah yang muncul sebagai sel soliter
yang tertanam di ruang bawah tanah. membran pembuluh mikro dan memiliki morfologi
karakteristiknya sendiri. Baik sel endotel dan pericytes dikelilingi oleh lamina basal, yaitu 30-40
nm yang berdampingan dengan membran plasma astrosit ujung-kaki. Lamina basal mendukung dan
menahan sel melalui reseptor adhesi dan mengatur komunikasi antar sel. Astrosit memainkan peran
yang sangat penting tidak hanya dalam dukungan BBB dan pemeliharaannya, tetapi juga dalam
interaksi neuron neurovaskular. Di bawah kondisi iskemia, ada gangguan komunikasi dua arah
antara pembuluh mikro dan neuron dengan partisipasi astrosit intervensi. Semakin besar jarak
antara pembuluh mikro dan neuron [(m - n) jarak], semakin tinggi kemungkinan rentan terhadap
cedera iskemik. Sel-sel mikroglial pada dasarnya adalah makrofag dari SSP dan memiliki potensi
untuk melepaskan mediator imunoregulatori, inflamasi, dan sitotoksik dan dengan demikian
memengaruhi Aktivasi BBB. saat dihina oleh otak menyebabkan "istirahat" mikroglia berubah dari
tubuh kecil dengan proses panjang-tipis ke bentuk fagosit dengan proses gemuk. Matriks
ektraseluler terdiri dari protein struktural, yang rentan terhadap degradasi enzimatik. Sel-sel endotel,
pericytes, dan astrosit mengekspresikan keluarga integrin dan dystroglycan dari reseptor adhesi
matriks, yang melekat pada matriks ekstraseluler dan berfungsi untuk memediasi fungsi
neurovaskular.

Perubahan sawar darah otak pada stroke iskemik, cedera reperfusi, dan transformasi
hemoragik.
Stroke iskemik, cedera reperfusi, dan transformasi hemoragik (HT) semuanya melibatkan gangguan
pada sawar darah otak (gambar 1). Pemahaman kami tentang jalur biokimia, serta perubahan
genomik dan ultrastruktural di tingkat BBB, masih berkembang.

Dampak Iskemia.
Salah satu peristiwa utama iskemia serebral adalah kegagalan energi karena kurangnya glukosa dan
oksigen. Kegagalan energi, pada gilirannya, menyebabkan kaskade peristiwa, termasuk penipisan
adenosin trifosfat (ATP), penurunan aktivitas Na + -K + ATPase (natrium-kalium adenosin
trifosfatase), peningkatan kalium intraseluler, asidosis laktat, dan pelepasan glutamat ekstraseluler,
yang semuanya dapat menyebabkan gangguan sawar darah otak.

Pembengkakan endotel dapat terjadi dalam beberapa menit hingga beberapa jam onset iskemik,
yang menyebabkan penyempitan diameter internal pembuluh darah. Asidosis laktat juga secara
langsung berkontribusi pada pembengkakan sel endotel, neuron, dan astrosit. Secara eksperimental
telah ditunjukkan bahwa setelah emboli otak diinduksi mikrosfer, ada penurunan okludin dan
zonula occludens-1 pada tingkat TJ, berkontribusi terhadap peningkatan permeabilitas paracellular.
Selanjutnya, induksi protease (yaitu, aktivator plasminogen jaringan) [tPA], matrix
metalloproteinases [MMPs], cathepsin, dan heparanases) berkontribusi terhadap degradasi ECB
BBB. Induksi enzim tersebut selanjutnya dapat melanggengkan permeabilitas dan anoikis TJ BBB
(mis., Apoptosis yang diinduksi oleh pelepasan sel dari ECM) melalui mekanisme yang dimediasi
integrin.

Microvessel dan respons inflamasi MMP-9 telah dikaitkan dengan degradasi kolagen basal lamina
tipe IV dan ekstravasasi darah. Meskipun astrosit lebih tahan terhadap kekurangan glukosa daripada
neuron, lingkungan iskemik menyebabkan sel-sel endotel kehilangan kontak dengan kaki astrosit.
Menambah lebih lanjut adalah nitrit oksida (NO), radikal bebas dan neurotoksin dengan sifat
vasodilator yang kuat yang dapat membentuk spesies oksida reaktif dan dapat memperburuk
kerusakan DNA dan cedera endotel. Astrosit itu sendiri mengekspresikan NO sintase selama
iskemia serebral, yang pada gilirannya berkontribusi terhadap pembentukan peroksinitrat dan
kerusakan BBB.

Akumulasi leukosit mikrovaskular telah terbukti terjadi sedini 30 menit setelah oklusi arteri serebral
arteri permanen (MCA) permanen. Bahkan pada tingkat genomik, perubahan mulai terjadi dalam
beberapa menit setelah oklusi arteri. Ada peningkatan ekspresi gen respons awal (mis., C-juni, c-
fos), dan beberapa jam kemudian ini diikuti oleh peningkatan gen kejut panas (mis., Hsp70, Hsp72).
Gen-gen ini mungkin memiliki peran dalam plastisitas saraf dan dapat berfungsi sebagai target
penting untuk terapi di masa depan

Di dalam iskemik penumbra, jalur apoptosis diinduksi melalui mekanisme caspase-dependen

(tergantung-ATP) dan independen-caspase. Sitokin proinflamasi seperti interleukin-1 dan faktor
nekrosis jaringan α diinduksi dan diikuti oleh kemokin, yang terkait dengan endotelium teraktivasi
(misalnya, kemoattractan protein monocyte-1, chemoattractant neutrofil yang diinduksi sitokin).
Hal ini mengarah pada perekrutan dan ekstravasasi leukosit, dengan demikian semakin
meningkatkan aktivitas inflamasi dan produksi radikal bebas toksik. Oleh karena itu, berbagai
mekanisme yang telah dibahas sebelumnya dimulai selama kaskade iskemik memiliki dampak
signifikan pada BBB.

Dampak reperfusi.
Reperfusi sangat penting untuk kelangsungan hidup jaringan otak; itu juga berkontribusi terhadap
kerusakan jaringan tambahan dan memiliki potensi untuk HT. Cedera reperfusi telah didefinisikan
dalam berbagai cara, termasuk aktivasi endotelium, kelebihan produksi radikal bebas oksigen,
respons inflamasi dan perekrutan leukosit, peningkatan produksi sitokin, dan pembentukan edema .
Umum di antara mekanisme ini adalah gangguan BBB

Tergantung pada durasi dan tingkat keparahan iskemia, derajat reperfusi, dan jenis model hewan
stroke, diusulkan bahwa ada 3 tahap permeabilitas paraselular setelah reperfusi.
Tahap 1 adalah hiperemia reaktif, yang merupakan hilangnya autoregulasi serebral, peningkatan
permeabilitas BBB, dan peningkatan akut dalam aliran darah otak regional.
Tahap 2 adalah hipoperfusi (efek no-reflow), yang terjadi segera setelah tahap hiperemia dan
dikaitkan dengan depresi metabolik serebral yang berkelanjutan, obstruksi mikrovaskular, oklusi
melalui pembengkakan sel endotel dan kaki astrositik, dan pembentukan mikrovili endotel. Ini
menyebabkan defisiensi nutrisi dalam jaringan otak dan meningkatkan adhesi neutrofil, dengan
aktivitas inflamasi berikutnya. Kejadian-kejadian ini secara langsung berkontribusi pada tahap 3,
peningkatan permeabilitas paracellular, yang terjadi sebagai respons bifasik.
Fase pertama terjadi 3 hingga 8 jam pasca-reperfusi dan dikaitkan dengan peningkatan stres
inflamasi dan oksidatif pada BBB, bersama dengan degradasi enzimatik dari matriks ekstraselulear.
Fase kedua terjadi 18 hingga 96 jam pasca-reperfusi dan bertepatan dengan peningkatan edema dan
angiogenesis vasogenik. Dibandingkan dengan stadium 1, hiperemia, yang berhubungan dengan
edema sitotoksik, respons bifasik tahap 3 dikaitkan dengan edema vasogenik. Berbeda dengan
edema sitotoksik, edema vasogenik dikaitkan dengan perubahan BBB TJ, menghasilkan
peningkatan permeabilitas terhadap makromolekul, memungkinkan pergerakan dari ruang
intraseluler ke ekstraseluler.

3 tahap cedera reperfusi ini juga telah dibuktikan oleh studi radiologis. Dalam penelitian pada
hewan, gambar koefisien difusi yang jelas dipelajari pada tikus dengan MCA yang tersumbat
sementara, yang reperfusi setelah 30 menit dan diikuti setidaknya selama 24 jam.Koefisien difusi
yang nyata ditemukan menurun pada akhir peristiwa iskemik dan kemudian meningkat selama
beberapa jam reperfusi berikutnya, hanya berkurang lagi pada 24 jam, yang menunjukkan cedera
iskemik sekunder.
Perubahan BBB selama HT.
HT adalah konsekuensi umum dan alami dari infark dan kemungkinan merupakan fenomena
multifaktorial. Secara struktural, bukti menunjukkan bahwa mekanisme dasar yang mengarah ke
ekstravasasi darah adalah gangguan BBB. Penelitian telah menunjukkan bahwa kaskade yang
terkait dengan cedera reperfusi dan stres oksidatif, infiltrasi leukosit, aktivasi vaskular, dan
proteolisis ekstraseluler yang tidak teratur bertindak sebagai pemicu potensial HT dengan merusak
integritas lamina basal dan TJs endotelial. Mekanisme yang diusulkan berdasarkan hewan ini juga
telah dibuktikan dalam penelitian pada manusia, sebagaimana dibuktikan oleh kadar MMP-9 yang
tinggi yang secara independen memprediksi HT pada pasien.Selanjutnya, produksi radikal bebas
dan induksi MMP menginduksi aktivitas satu sama lain.
Implikasi klinis dari gangguan BBB.
Dalam neuro-onkologi, gangguan BBB dan persalinan yang ditingkatkan konveksi telah muncul
sebagai teknik pengiriman investigasi terkemuka untuk pengobatan tumor otak ganas. Gangguan
BBB dapat divisualisasikan oleh CT kepala dan MRI (gambar 2 dan 3). Demikian pula, gangguan
BBB pada stroke iskemik akut telah ditunjukkan sebagai peningkatan kontras pada CT kepala
(gambar 4) serta MRI. Dalam sebuah penelitian yang menggunakan MRI otak, gangguan BBB
terbukti dengan keterlambatan peningkatan ruang CSF pada CSF dalam gambar pemulihan inversi
yang dilemahkan dengan cairan dan disebut sebagai hyperintense akut reperfusi (HARM). Itu
ditunjukkan pada 47 (33%) dari 144 pasien dengan stroke iskemik. Reperfusi ditemukan sebagai
prediktor independen terkuat dari gangguan BBB awal. HARM juga telah dikaitkan dengan HT dan
hasil klinis yang lebih buruk, tetapi reperfusi tidak terkait secara independen dengan hasil yang
buruk.
Gangguan HT dan BBB awal lebih sering terjadi pada pasien yang diobati dengan aktivator
plasminogen jaringan rekombinan (r-tPA) daripada yang tidak diobati. Perkiraan waktu rata-rata
gangguan BBB dari onset iskemia diusulkan menjadi 3,8 jam, sehingga menjadikannya penting
untuk mencoba mengurangi komplikasi yang terkait dengan terapi trombolitik akut, memperluas
jendela terapeutik dan meningkatkan hasil klinis. Dalam analisis retrospektif MRI dilakukan pada
pasien stroke iskemik, disarankan bahwa peningkatan parenkim dan vaskular awal dari lesi stroke,
sugestif gangguan BBB, merupakan prediksi HT simptomatik, terutama setelah pemberian tPA.

Beberapa mekanisme dipostulatkan untuk ekstravasasi kontras dan perdarahan terkait dengan agen
kontras. Yang paling meyakinkan dari mereka termasuk toksisitas kontras pada lamina basal,
penghalang struktural yang terkait dengan gangguan BBB. Ini menghasilkan ekstravasasi elemen
darah seluler dari pembuluh mikro yang, pada gilirannya, menyebabkan ekstravasasi kontras
(didefinisikan sebagai hyperdensity yang menunjukkan kontras [Hounsfield unit> 90]) terlihat pada
24 jam (gambar 4A). Sebagai perbandingan, peningkatan kontras disebabkan oleh kebocoran media
kontras dari kapal ke ruang ekstraseluler, sebagai akibat dari peningkatan permeabilitas BBB.
Hyperdensity pada CT kepala sekunder untuk peningkatan kontras biasanya hilang dalam 24 jam
(gambar 4B). Ekstravasasi kontras telah terbukti memiliki hubungan yang lebih kuat dengan HT
serta prognosis yang buruk.

Transformasi hemoragik (HT), yang mengacu pada spektrum perdarahan otak terkait iskemia,
merupakan komplikasi stroke iskemik yang sering terjadi secara spontan, terutama setelah terapi
trombolitik. Oleh karena itu, HT membatasi penggunaan jaringan aktivator plasminogen jaringan
(tPA), satu-satunya metode manajemen klinis stroke iskemik akut. Untuk mencari perawatan baru
serta langkah-langkah intervensi untuk HT, penting untuk memahami mekanisme yang
mendasarinya dan mengidentifikasi prediktornya. Dalam ulasan ini, kami merangkum hasil yang
dipublikasikan pada kejadian, prediktor, mekanisme yang mungkin, dan hasil klinis HT.

Infark otak massive

Infark otak besar-besaran adalah salah satu faktor paling berbahaya dari perkembangan HT.
Mengingat bahwa ada korelasi positif antara daerah infark dan kejadian HT, risiko HT meningkat
secara luar biasa ketika infark otak besar hadir. Selain itu, infark otak besar sering disertai dengan
edema otak yang substansial, yang menghasilkan kompresi pembuluh darah perifer. Permeabilitas
dinding vaskular yang meningkat karena iskemia dan hipoksia yang berkepanjangan yang
disebabkan oleh kompresi vaskular sangat meningkatkan peluang HT setelah edema. Oleh karena
itu, pada pasien dengan infark serebral yang besar, sangat penting untuk melakukan CT kranial atau
magnetic resonance imaging (MRI) secara teratur, terlepas dari apakah gejala klinisnya memburuk
atau membaik. Selain itu, perlu untuk memilih rencana perawatan dengan hati-hati, terutama yang
berkaitan dengan terapi trombolitik.

Area infark
HT sering terjadi pada materi abu-abu, terutama di korteks serebral, karena sirkulasi kolateral yang
melimpah, yang cenderung memperburuk cedera reperfusi. Infark materi abu-abu, yang sering
disebabkan oleh oklusi arteri yang besar, dapat menyebabkan edema masif, menyebabkan cedera
iskemik dengan menekan pembuluh darah di sekitarnya. Sebaliknya, sebagian besar kasus infark
materi putih adalah tipe lacunar, dan disebabkan oleh oklusi vaskular terminal.

Fibrilasi atrium dan emboli otak

Fibrilasi atrium dan emboli otak dikaitkan dengan peningkatan risiko HT. Penyumbatan pembuluh
intrakranial akibat fibrilasi atrium adalah salah satu penyebab utama infark serebral kardioembolik.
Embolus kemudian dapat dicabut dengan terapi trombolitik atau dengan sendirinya, yang mengarah
ke rekanalisasi pembuluh yang sebelumnya tersumbat. Gangguan pembuluh oklusi iskemia dan
neovaskularisasi yang tidak berkembang meningkatkan kemungkinan HT. Fibrilasi atrium dikaitkan
dengan volume yang lebih tinggi dari hipoperfusi dasar yang lebih parah, yang mengarah ke
pertumbuhan infark yang lebih besar, HT berat yang lebih sering, dan hasil stroke yang lebih buruk.
Dalam penelitian sebelumnya, faktor yang secara independen terkait dengan risiko HT infark
kardioembolik adalah volume edema infark pada CT scan awal. Secara khusus, probabilitas
perdarahan adalah sekitar 95% jika volume edema infark melebihi 10 cm3.

Jumlah trombosit yang lebih rendah

Jumlah trombosit yang lebih rendah dikaitkan dengan adanya HT dini pada pasien dengan stroke
iskemik non-lakunar. Sangat mungkin bahwa penurunan jumlah keseluruhan trombosit yang
tersedia untuk aktivasi dan agregasi secara langsung meningkatkan risiko HT.

Pembuluh kolateral menopang penumbra iskemik, yang membatasi pertumbuhan inti infark
sebelum rekanalisasi. Tingkat angiografi aliran kolateral sangat memengaruhi laju HT setelah
rekanalisasi terapeutik untuk stroke iskemik akut. Jaminan awal yang buruk dapat membatasi
reperfusi yang efektif, dan rekanalisasi hulu dari daerah hipoperfusi parah dapat meningkatkan
konversi hemoragik. Akibatnya, jaminan awal yang buruk dapat mengakibatkan frekuensi tinggi HT
dengan status neurologis klinis yang memburuk.

Patofisiologi
HT adalah fenomena yang dinamis dan kompleks, dan patofisiologinya masih belum jelas.
Mekanisme potensial dirangkum di bawah ini. Dalam hitungan detik hingga menit setelah
timbulnya iskemia serebral, tingkat ATP menurun secara substansial, membahayakan aktivitas Na +
-K + ATPase. Ini menciptakan serangkaian ketidakseimbangan seluler dan metabolisme yang secara
kumulatif menyebabkan gangguan BBB. Lebih lanjut, iskemia menghasilkan respons inflamasi
yang kuat, yang selanjutnya mendistorsi anatomi dan fisiologi serebrovaskular normal. Gangguan
yang dihasilkan dari BBB dan gangguan kapasitas autoregulasi pembuluh darah otak menjadi
predisposisi ekstravasasi darah ketika jaringan iskemik akhirnya reperfusi. Yang penting, tingkat
gangguan anatomi dan fisiologis muncul sangat tergantung pada durasi iskemia.

Pengobatan trombolitik dengan tPA dapat berhasil reperfusi otak iskemik, tetapi meningkatkan
tingkat HT, yang membatasi penggunaannya. Data terbaru menunjukkan bahwa aktivitas
pensinyalan tPA dalam unit neurovaskular bertanggung jawab atas beberapa efek samping
neurotoksik yang berpotensi. Selain peran yang dimaksudkan dalam pembekuan darah, tPA juga
merupakan protease ekstraseluler dan molekul pensinyalan di otak. Secara khusus, tPA memediasi
remodeling matriks selama perkembangan otak dan plastisitas. Dengan berinteraksi dengan reseptor
glutamat tipe-NMDA, tPA dapat memperkuat potensi arus kalsium eksitotoksik. Lebih lanjut, pada
konsentrasi tertentu, tPA mungkin vasoaktif. Akhirnya, dengan memperbesar disregulasi matriks
metalloproteinase (MMP) setelah stroke, tPA dapat menurunkan integritas matriks ekstraseluler dan
meningkatkan risiko kematian sel neurovaskular, kebocoran BBB, edema, dan perdarahan.

Transformasi hemoragik stroke iskemik akut adalah fenomena yang kompleks dan multifaktorial.
Dalam hitungan detik hingga menit setelah timbulnya iskemia, ada pengurangan ATP dan
penghentian berikutnya aktivitas Na + -K + ATPase. Hal ini menyebabkan berbagai gangguan
seluler dan metabolisme, yang secara kolektif menyebabkan gangguan sawar darah-otak (BBB).
Lebih lanjut, iskemia menghasilkan respons inflamasi yang kuat, yang selanjutnya mengganggu
anatomi dan fisiologi serebrovaskular normal. Gangguan yang dihasilkan dari BBB bersama dengan
penurunan kapasitas autoregulasi pembuluh darah otak merupakan predisposisi ekstravasasi darah
ketika jaringan iskemik akhirnya reperfusi. Yang penting, tampaknya tingkat gangguan anatomi dan
fisiologis sangat tergantung pada durasi iskemia.

Klasifikasi Transformasi Hemoragik

Ada spektrum yang luas dari keparahan transformasi hemoragik, mulai dari perdarahan petekie halus
dalam jaringan infark hingga hematoma volume besar yang melampaui batas infark. Istilah hemoragik
infark (HI) menggambarkan hiperensensitas heterogen yang menempati sebagian zona infark iskemik
pada pencitraan CT, sedangkan hematoma parenkim (PH) mengacu pada hematoma padat yang lebih
homogen dengan efek massa, menyempurnakan kriteria ini untuk memasukkan dua subtipe HI (HI1 dan
HI2) dan dua subtipe PH (PH1 dan PH2), yang mencerminkan spektrum luas transformasi hemoragik.

Diskusi
Stroke iskemik akut dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan, dan sayangnya penyakit
ini sering diikuti oleh transformasi hemoragik berikutnya, yang selanjutnya dapat memperumit kondisi
klinis yang sudah menghancurkan. Sementara kemajuan luar biasa telah dibuat sehubungan dengan
manajemen AIS yang muncul, peningkatan risiko perdarahan tetap menjadi batasan penting dari banyak
pilihan terapi yang tersedia. Dalam naskah ini, kami berusaha untuk meninjau tingkat transformasi
hemoragik dalam uji klinis utama intervensi AIS. Seperti disebutkan sebelumnya, perbandingan langsung
tingkat perdarahan antara uji coba yang berbeda menyesatkan; perbedaan dalam desain uji klinis, kriteria
kelayakan, keparahan stroke awal, dan demografi pasien semua memiliki potensi untuk mengacaukan
analisis tersebut. Dengan demikian, tujuan dari tinjauan ini bukan untuk menarik kesimpulan definitif
mengenai risiko relatif perdarahan dengan strategi atau perangkat pengobatan tertentu, melainkan untuk
mengintegrasikan data yang relevan dari beberapa uji coba untuk menarik perhatian pada tren yang
mungkin memerlukan lebih lanjut penyelidikan.

Kami mengamati tren peningkatan angka perdarahan seiring waktu antara onset stroke dan peningkatan
rekanalisasi pembuluh darah. Lebih khusus, tingkat transformasi hemoragik terendah diamati dalam uji
coba agen fibrinolitik IV, terutama ketika obat diberikan dalam waktu 3 jam dari onset AIS. Sementara itu,
tingkat perdarahan lebih tinggi ketika pendekatan pengobatan awal adalah IA, yang pasti melibatkan
penundaan karena sumber daya yang diperlukan untuk intervensi endovaskular dimobilisasi. Ada
sejumlah penjelasan potensial untuk pengamatan ini. Ada kemungkinan bahwa peningkatan selang waktu
sebelum rekanalisasi pembuluh darah mungkin memiliki efek langsung pada tingkat transformasi
hemoragik. Untuk mendukung hipotesis ini adalah fakta bahwa studi yang memungkinkan untuk
pemberian fibrinolitik IV lebih dari 3 jam setelah onset gejala cenderung menghasilkan tingkat
transformasi hemoragik yang lebih tinggi, dibandingkan dengan studi fibrinolisis IV di mana obat
diberikan dalam jendela 3 jam. Selain itu, hipotesis ini juga konsisten dengan patofisiologi yang
mendasari cedera serebrovaskular iskemik: seperti yang dijelaskan sebelumnya, proses inflamasi dimulai
dalam beberapa detik setelah onset iskemia, dan peradangan ini mengarah pada gangguan progresif
BBB. Oleh karena itu, ketika jumlah waktu sampai rekanalisasi meningkat, gangguan BBB menjadi lebih
luas, dan secara bersamaan risiko transformasi hemoragik menjadi lebih signifikan. Penjelasan potensial
lainnya adalah bahwa intervensi endovaskular mungkin secara intrinsik terkait dengan tingkat perdarahan
yang lebih tinggi, mungkin sebagai akibat dari manipulasi mekanik pembuluh darah.

Di sisi lain, ada kemungkinan bahwa variabel perancu mungkin sebagian besar bertanggung jawab atas
tren yang diamati dalam ulasan ini. Seperti dibahas di atas, uji klinis ini sangat bervariasi sehubungan
dengan kriteria kelayakan, demografi pasien, tingkat keparahan stroke awal, dan desain penelitian.
Selanjutnya, uji klinis yang dibahas di sini diselesaikan selama rentang lebih dari dua dekade. Selama
periode waktu itu, ada kemajuan yang signifikan dalam banyak aspek manajemen stroke, termasuk
protokol tanggap darurat, perawatan neurokritikal, dan teknologi pencitraan. Fakta bahwa uji coba
trombektomi endovaskular yang dilakukan baru-baru ini telah mengungkapkan tingkat perdarahan
asimptomatik yang secara signifikan lebih tinggi (sementara tingkat perdarahan simptomatik tetap cukup
konstan) mendukung hipotesis bahwa teknologi pencitraan yang ditingkatkan memungkinkan identifikasi
perdarahan subklinis yang tidak mampu diidentifikasi dalam uji fibrinolisis IV sebelumnya. Dengan
demikian, uji coba terkontrol secara acak mengendalikan faktor-faktor pengganggu ini sangat penting
untuk mengevaluasi risiko relatif dari transformasi hemoragik dengan masing-masing modalitas
pengobatan AIS yang tersedia.

Singkatnya, tinjauan transformasi hemoragik pada uji klinis utama intervensi AIS ini menunjukkan tren
yang dapat diamati terhadap peningkatan angka perdarahan dengan intervensi endovaskular, serta
dengan peningkatan waktu antara onset stroke dan rekanalisasi pembuluh; uji coba terkontrol acak
dijamin untuk memverifikasi pengamatan ini. Selain itu, penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk
mengidentifikasi faktor risiko lain dan pengendapan untuk transformasi hemoragik dalam pengaturan AIS.

HT didiagnosis dengan pemindaian tomografi komputer kedua yang dilakukan 24 sampai 72 jam setelah
onset stroke. Insiden kambuhan iskemik serta kematian atau cacat (skor Skala Rankin yang dimodifikasi>
2) dievaluasi pada 90 hari. Perulangan iskemik merupakan gabungan dari stroke iskemik, serangan
iskemik transien, atau emboli sistemik. Di antara 2.183 pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini, 241
(11,0%) memiliki HT. Pasien dengan dan tanpa HT memulai terapi antikoagulan setelah rata-rata 23,3 dan
11,6 hari, masing-masing, dari stroke indeks. Pada 90 hari, 4,6% (interval kepercayaan 95%, 2,3-8,0) dari
pasien dengan HT mengalami kekambuhan iskemik dibandingkan dengan 4,9% (interval kepercayaan
95%, 4,0-6,0) dari mereka yang tidak memiliki HT; 53,1% pasien dengan HT meninggal atau dinonaktifkan
dibandingkan dengan 35,8% dari mereka yang tidak memiliki HT. Pada analisis multivariabel, HT dikaitkan
dengan kematian atau kecacatan (rasio odds, 1,71; interval kepercayaan 95%, 1,24-2,35).

Kesimpulan
Pada pasien dengan HT, antikoagulasi dimulai sekitar 12 hari kemudian daripada pasien tanpa HT.
Penundaan ini tidak terkait dengan peningkatan deteksi kekambuhan iskemik. HT dikaitkan dengan
peningkatan kematian atau kecacatan.