BIOAVAILABILITAS & BIOEKIVALENSI  Jika rute parenteral tdk memungkinkan dg alasan keamanan

PENDAHULUAN (safety), maka digunakan obat pembanding lainnya dg rute yg

 Dokter  diagnosa penyakit  menulis resep  berbagai sama dg obat yg diteliti. Ini disebut BA relatif.
jenis obat dapat dipilih untuk menyembuhkan penyakit
 Pengaruh formulasi obat trhdp variasi respons atau tjd nya
respons yang tidak diinginkan
 Formulator/produsen obat harus mampu membuat formulasi
dengan bioavailabilitas yang sama  supaya obat apapun
yang dipilihkan untuk pasien menghasilkan respons yang sama
BIOAVAILABILITAS (BA)
 “kecepatan dan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik BIOEKIVALENSI (BE)
secara utuh pada pemberian sediaan secara ekstravaskuler” “keadaan dimana bioavailabilitas dari sediaan-sediaan obat dg
atau formulasi berbeda adalah sama/komparabel”
 “persentase suatu senyawa obat yang diabsorpsi dan PERANAN BE :
mencapai sirkulasi sistemik secara utuh, dari suatu sediaan Untuk mengetahui ada tidak beda secara nyata (signifikan)
obat” bioavailabilitas sediaan-sediaan obat yang diproduksi dengan
PERANAN BA : formulasi dan cara produksi berbeda menyangkut variasi
Dasar utk memahami adanya variasi efek terapi dari beberapa kecepatan disintegrasi dan kecepatan disolusinya.
penderita yang mendapat sediaan obat dengan kandungan zat BIO-INEKIVALENSI
aktif yg sama tetapi dihasilkan oleh produsen obat yg berbeda  Bioinekivalensi telah ditemukan pada sediaan-sediaan yg
KNP BERBEDA BIOAVAILABILITAS (BA)??? berbeda dari sejumlah obat seperti digoksin, tetrasiklin,
 Perbedaan BA dpt juga terjadi di antara batches yg berbeda aspirin, fenitoin, teofilin, warfarin dan lebih nyata lagi pada
dari suatu produk obat yg dihasilkan oleh produsen yg sama obat-obat yg absorpsinya sedikit dan sediaan obat salut
 Ini terjadi krn BA dipengaruhi oleh sifat kimia fisika bahan obat enterik.
(zat aktif + bahan tambahan/eksipien), formulasi sediaan obat,  Nilai terapi yg signifikan dari keadaan bioinekivalensi sangat
cara produksinya tinggi pada obat-obatan dg indeks terapi sempit serta pada
1. Faktor kimia fisika bahan obat obat-obatan yg efeknya berkaitan erat dg kadarnya di dlm
Sifat kimia fisika bahan obat tergantung bentuknya (kristal plasma contoh warfarin, digoksin, fenitoin, hipoglikemik oral
atau amorf), stabilitasnya terhadap enzim inaktivasi dan sitostatika.
Absorpsi di sal cerna obat berbentuk amorf >>> kristal  Kebanyakan obat dg berbeda merk hanya berbeda sedikit BA-
Obat yg mengalami inaktivasi di : nya (10%) dan kepentingan terapinya kecil sehingga boleh
- lumen usus cth benzilpenisilin (tdk stabil oleh asam lambung) dikatakan menghasilkan ekivalensi terapi. 2 obat dinyatakan
- mukosa GI cth isoprenalin ekivalensi terapi jika manfaat dan keamanannya komparabel.
- hepar cth nitrit, propranolol memiliki BA yg rendah PARAMETER PENENTU BE
2. Faktor formulasi obat 1. Cmaks (μg/mL): kadar maksimal obat dlm sirkulasi sistemik yg
Tujuan umum formulasi : memperoleh obat dengan berkaitan dengan intensitas respon, terletak di antara kadar
disintegrasi yg cepat dan kelarutan yg baik efektif minimal dg kadar toksik minimal
Diuji dengan disintegration tester & dissolution tester 2. Tmaks: waktu yg diperlukan untuk mencapai Cmaks.
Pe(+) bahan hidrofilik: disintegrasi obat meningkat Digunakan sebagai pedoman kasar untuk menentukan
Partikel berukuran kecil  luas permukaan mjd lebih besar  kecepatan absorpsi.
kelarutan obat semakin meningkat 3. AUC (μg.jam/mL): area under curve yg digunakan untuk
Urutan absorpsi obat paling banyak & lebih cepat : Larutan > menentukan jumlah absorpsi (derajat absorpsi)
suspensi > kapsul (keras/lunak) > tablet > tablet salut
3. Faktor cara produksi obat
Tergantung metode granulasi yg digunakan, daya
kompaktibilitas/kepadatan tablet, kelembaban, suhu
pembuatan dan penyimpanan obat
PRINSIP BA OBAT
 Jika obat yg diabsorpsi sempurna saja yg akan masuk ke dlm
sirkulasi sistemik dg dosis BA yg sama dg dosis pemberian (F =
100%)
BA sediaan intravena, F = 1
BA sediaan oral, F < 1
BA ditentukan dg membandingkan kecepatan dan jumlah
absorpsi dlm darah dari suatu obat dengan data obat tsb pada
pemberian secara intravena. BA ini disebut BA absolut.
 Jika rute IV tdk memungkinkan, misal krn masalah kelarutan.
Maka rute IM bs dijadikan standar.
EKIVALENSI TERAPI
“keadaan dimana efek terapi dari berbagai sediaan obat dengan
zat aktif yg sama selalu ekivalen”
Ekivalensi terapi terfokus pada faktor obat saja (sifat kimia fisika,
bentuk sediaan, formulasi, dosis)
Faktor-faktor lainnya dianggap konstan :
- faktor penderita (genetika, patofisiologi penyakit, jenis kelamin,
umur, berat badan)
- faktor penyakit (jenis, gradasi, lama penyakit)
- faktor lingkungan (kondisi tempat tinggal)
Cara yg paling tepat mengukur ekivalensi terapi adlh mengukur
efek terapinya sendiri. Namun hal ini susah, tidak praktis.
Karena obat paling sering diberikan secara oral, maka teknik untuk
mengukur dan meramalkan kesetaraan terapi suatu obat
terutama rute oral (tablet/kapsul) secara mudah, murah, sensitif
diperlukan.
3 CARA MENGUKUR EKIVALENSI TERAPI
a. Pengukuran kecepatan disintegrasi dan kecepatan disolusi
b. Pengukuran BA (cara terbaik)
- cara ini memberikan gambaran farmakokinetikanya,
sehingga dapat ditentukan dosis terapi, interval pemberian,
jangka waktu pemberian, dll.
c. Monitoring kadar obat dalam plasma dan cairan biologis
lainnya
- dg cara mengukur kadar obat di kompartemen intravaskuler
Untuk melakukan hal tsb ada beberapa persyaratan :
- Intensitas efek obat harus proporsional dengan kadar obat
dalam plasma
- Efek obat harus reversibel dengan cepat
- Kadar obat dalam kompartemen intravaskuler berhubungan
langsung dengan kadar obat di reseptornya
- Keseimbangan kadar antara kompartemen intravaskuler
dengan reseptor harus cepat terlaksana dan terjamin kontinyu
baik pada naik atau turunnya kadar obat dalam plasma
RESPONS INDIVIDUAL TERHADAP OBAT
Hubungan antara dosis dan efek (respons tubuh thd obat) pada
setiap individu tidak selalu sama, umumnya malah bervariasi
Ada individu yg menunjukkan respons terapi pd dosis biasa,
sdgkan pada individu lain justru terjadi respons tidak
adekuat/lemah/subterapi atau bahkan ada yg menunjukkan
tanda2 toksisitas (efek samping yg tidak dikehendaki)
Keterangan :
 Ada 2 hal yg harus diperhatikan:
a. Faktor eksternal (kepatuhan penderita, kesalahan
medikasi)
b. Faktor internal (farmakokinetik, farmakodinamik)
 Kepatuhan penderita menentukan jumlah obat yg diminum 
berkaitan dg intensitas respons thd obat yg diperlihatkan
 Farmakokinetik menentukan jumlah obat yg sampai ke tempat
kerjanya dan kmdn berinteraksi dg reseptornya.
 Farmakodinamik menentukan intensitas respons tubuh
terhadap kadar obat yg berada di reseptornya.
VARIASI RESPONS THD OBAT
Variasi respons sebagian besar obat (> 50%) disebabkan oleh
variasi farmakokinetik interindividual.
Variasi berbagai faktor PK dan PD bisa berasal dari perbedaan
individual dlm kondisi fisiologis, kondisi patologis, faktor genetik,
interaksi obat dan timbulnya toleransi. Pertimbangan lain efek
plasebo, faktor lingkungan dan ritme biologis.
FAKTOR PENGUBAH KEPATUHAN PENDERITA
1. Penyakit
Penyakit yg gejalanya tidak jelas, penyakit kronis dan penyakit
yg hanya memerlukan pencegahan akan menyebabkan
kepatuhan penderita menurun
2. Pengobatan
Pengobatan yg menggunakan banyak obat, dosisnya
kompleks, tabletnya susah ditelan/tidak enak rasanya, sering
muncul efek samping akan menurunkan kepatuhan penderita
3. Penderita
Penderita yg tidak mengerti cara-cara pengobatan karena
usianya sangat muda/sangat tua, intelektualitasnya kurang
atau mempunyai gangguan jiwa membuat kepatuhan
penderita berkurang
4. Dokter
Sikap dokter yg optimis dan bertindak sangat cermat dlm
memeriksa dan mengobati penderita akan meningkatkan
kepatuhan penderita
PENGARUH KONDISI FISIOLOGIS
 Neonatus dan prematur
Pada usia ini organ-organ farmakokinetik belum berkembang
secara seragam sehingga berbagai fungsi farmakokinetiknya
belum berjalan secara sempurna. Misalnya :
1. Fungsi absorpsi belum baik
Absorpsi IM dan SK sangat tergantung vaskularisasi di
tempat injeksi, adanya gangguan perfusi  absorpsi
tidak teratur dan susah diprediksi
Aktivitas enzim-enzim pencernaan, mis. amilase, lipase
masih rendah.
2. Kapasitas ikatan protein plasma masih rendah
 Obat-obatan yg kapasitas ikatan protein plasmanya
tinggi (sulfonamid, fenitoin) bila diberikan pd neonatus
akan menggeser bilirubin dari tempat ikatan tsb.
Permeabilitas sawar darah-otak (blood-brain barrier)
tinggi  bilirubin akan memasuki otak dan
menyebabkan kernikterus
 Volume air ekstraseluler neonatus (40%) > orang
dewasa (20%) sehingga peranan air dalam transppor
ke reseptor menjadi penting.
 KERNIKTERUS: peningkatan bilirubin (ikterus)
menyebabkan kerusakan otak. Hal ini dapat
menyebabkan masalah pendengaran, visi dan gigi
dan kadang-kadang cacat intelektual permanen.
 GRAY BABY SYNDROME: a syndrome due to toxicity
of the antibiotic chloramphenicol in the newborn,
especially the premature newborn, because of lack
the necessary liver enzymes to metabolize this drug.
Chloramphenicol accumulates in the baby, causing
hypotension, cyanosis (blue coloring of lips, nail beds,
and skin from lack of oxygen in the blood), and often
death.
3. Fungsi metabolisme belum sempurna
 Fungsi konjugasi baru mencapai 50-70% dan
pembentukan glukuronida baru mencapai nilai dewasa
pada usia 3-4 tahun.
 Resiko tjdnya ensefalopati krn hiperbilirubinemia dan
tjdnya Gray baby syndrome pd pemberian
kloramfenikol.
 Akibat rendahnya fungsi ini, banyak klirens obatobatan
menurun dan waktu paruhnya menjadi panjang.
Pengaruh kondisi fisiologis
4. Fungsi ekskresi ginjal masih rendah
 GFR (kecepatan filtrasi glomerulus) pd neonatus hanya
30-40% org dewasa.
 Obat-obat yg ekskresinya melalui ginjal, dosisnya pd
neonatus hrs disesuaikan untuk mencegah tjdnya
akumulasi obat dan reaksi toksik
 Sensitivitas reseptor pd neonatus dan prematur sangat
tinggi, sehingga memudahkan tjd nya respons yg
berlebihan bahkan thd toksisitas
 Usia Sangat Tua/Manula
1. Fungsi metabolisme mulai menurun
 Metabolisme lintas pertama menurun  BA meningkat
misal nortriptilin, metoprolol, propranolol,
klorpromazin dan prazosin
 Kapasitas oksidatif metabolisme menurun  waktu
paro meningkat misal diazepam, nitrazepam,
imipramin, teofilin, kinidin
2. Fungsi distribusi berubah sdgkan kapasitas ikatan
protein plasma menurun
 Massa tubuh tanpa lemak (lean-body mass) menurun
dan massa lemak meningkat  waktu paro obat
lipofilik misal diazepam, lignokain, tiopenton akan
meningkat, sdgkan kadar obat hidrofilik misal digoksin,
simetidin, etanol dalam serum akan meningkat pula
 Kapasitas ikatan protein plasma menurun pada
penyakit kronis  kadar obat bebas dari obat-obatan
yg kapasitas ikatan proteinnya tinggi akan meningkat
misal fenitoin, diazepam, warfarin, tolbutamid,
fenilbutazon, salisilat, sulfadiazin
 3. Fungsi ekskresi ginjal menurun (terutama kecepatan
filtrasi glomerulus) sebanyak 35-45%  waktu paro
meningkat misal digoksin, sefalosporin, aminoglikosida,
tetrasiklin
 Sensitivitas reseptor pd manula meningkat (mungkin
karena perubahan hormon, reseptor adrenergik,
biogenik amin meski pengaruhnya thd kerja obat blm
bisa dipastikan).
 Sensitivitas reseptor pada manula meningkat thd
narkotik, barbiturat, antidepresan trisiklik (efek
antikolinergik), fenotiazin, tiazid, sulfonilurea (efek
hipoglikemia), aspirin (efek perdarahan)
Pengaruh kondisi patologis
PENGARUH KONDISI PATOLOGIS
 Penyakit saluran cerna dapat mengurangi absorpsi obat yg
diberikan per oral. Misal penurunan absorpsi penisilin-V pada
penderita sindrom malabsorpsi
 Bbrp penyakit hepar bisa mengubah kapasitas ikatan protein
plasma (sirosis), aliran darah hepar, penurunan kapasitas
metabolisme (nekrosis hepar) yg semakin diperberat oleh
obat-obat/zat kimia yg menginduksi enzim mikrosom hepar
dan penurunan klirens obat yg trutama diekskresi mllui
empedu (rifampisin pd gangguan ekskresi bilier)
 Penyakit gagal jantung kongestif akan menyebabkan
penurunan klirens lidokain sebesar 50%
 Penyakit paru-paru (hipoksia akut) menyebabkan gangguan
hemodinamik  mengurangi aliran darah ke ginjal dan hepar
 mengurangi klirens obat-obatan yg eliminasinya mllui
ginjal. Contohnya klirens teofilin akan berkurang pd penderita
dg insufisiensi respirasi akut sampai 75%.
 Obat-obatan yg diekskresi mllui ginjal trutama bentuk zat aktif
(mis aminoglikosida, sefalosporin, sulfonamid, digoksin,
lithium, etambutol, metotreksat) atau bentuk metabolit aktif
(mis alupurinol, klofibrat, prokainamid, meperidin,
amobarbital, sulfonilurea) dpt menimbulkan ESO pd penderita
gangguan fungsi ginjal bila diberikan dlm dosis biasa
 Penyakit hipo atau hipertiroid dpt mempengaruhi BA
(riboflavin), biotransformasi (propiltiourasil) dan ekskresi
ginjal obat (digoksin)
 Kehamilan  menurunkan kapasitas ikatan protein plasma
obat secara nyata (fenitoin), meningkatkan ekskresi mllui
ginjal dan mempengaruhi metabolisme scr bervariasi
 Bbrp penyakit dpt mengubah farmakodinamik obat mllui
perubahan sensitivitas reseptor, destruksi reseptor asetilkolin
(myastenia gravis) dan hilangnya reseptor dopaminergik
(Parkinsonisme)
 Myastenia gravis : penyakit yang terjadi karena terputusnya
komunikasi antara saraf dan otot. Penyakit kronis ini biasanya
ditandai dengan lemahnya otot dan kelelahan.
 Penyakit Parkinson: degenerasi sel saraf secara bertahap pada
otak bagian tengah yang berfungsi mengatur pergerakan
tubuh. Gejala yang banyak diketahui orang dari penyakit
Parkinson adalah terjadinya tremor atau gemetaran.
PENGARUH FAKTOR GENETIK
 Faktor genetik mrpk penentu utama tjdnya variase efek obat
(respons thd obat) dan brtggjwb thd tjdnya perbedaan
aktivitas farmakologi scr kuantitatif maupun kualitatif
 Bila suatu obat diberikan kpd individu dg kelainan genetik,
maka gejala toksisitas akan muncul. Contoh obat bersifat
oksidator (antimalaria, sulfonamid, nitrofuran, analgesik-
antipiretik, kloramfenikol, kinidin, vitamin K) pd individu dg
kelainan defisiensi enzim G6PD (glukosa 6-fosfat
dehidrogenase) akan tjd anemia hemolitik
 INH mengalami biotransformasi mllui asetilasi. Pd kelompok
individu asetilator cepat, respons thd INH akan berkurang, pd
asetilator lambat malah sebaliknya.
 Farmakogenetik: cabang ilmu yg mempelajari perbedaan
respons thd obat krn faktor genetik. Biasanya perlu uji tertentu
untuk mengenali genetika individu khusus sebelum diberikan
suatu obat.
PENGARUH INTERAKSI OBAT
Interaksi antar obat dg obat atau obat dg makanan sering tjd dlm
proses pengobatan suatu penyakit. Jika tjd hal ini akan
menyebabkan perubahan farmakokinetik (ADME obat) atau
farmakodinamik  tjd perubahan respons thd obat
Contoh :
 Tetrasiklin + ion kalsium (susu) atau ion aluminium (antasida)
 ikatan garam (senyawa kompleks) sukar larut  subterapi
tetrasiklin
 Fenilbutazon meningkatkan efek antikoagulan warfarim  tjd
perdarahan hebat
 Metabolisme warfarin ditingkatkan oleh induktor enzim
seperti rifampisin, karbamazepin, fenitoin  efek
antikoagulan warfarin turun
 Metabolisme obat KB (estrogen-progesteron) ditingkatkan
oleh fenitoin  efek kontraseptsi tidak efektif (pasien
mungkin bisa hamil)
 Obat yg menyebabkan alkalinisasi urin (asetazolamid, natrium
bikarbonat)  meningkatkan ekskresi asam lemah (aspirin,
dll)
 Antagonis efek depresi morfin oleh nalokson
 Antagonis efek antikoagulan warfarin oleh vitamin K
PENGARUH TOLERANSI OBAT
Toleransi: penurunan efek farmakologi (respons thd obat) pada
pemberian berulang-ulang
Tjd trutama pd opioid, depresan SSP dan nitrat organik.
Toleransi silang timbul thd efek farmakologi obat yg mempunyai
reseptor yg sama  perlu meningkatkan dosis supaya efek
farmakologi yg diinginkan tercapai
Cth toleransi farmakokinetik :
pemakaian kronis barbiturat (menginduksi metabolismenya
sendiri)
Cth toleransi farmakodinamik : pemakaian kronis barbiturat,
etanol, nitrat organik (proses adaptasi sel)
PENGARUH EFEK PLASEBO
Plasebo : pengobatan yang tidak berdampak atau penanganan
palsu yang bertujuan untuk mengontrol efek dari pengharapan
Tujuan dari Plasebo yaitu :
1. Pengobatan sugesti, kadangkala memberikan efek yang
mengagumkan pada pasien yang kecenduan maupun obat-
obat narkotika dan psikotropika lainnya maupun penderita
kanker stadium akhir
2. Uji klinis, digunakan pada tahap akhir dalam rangkaian
penelitian suatu obat baru yang akan dinilai efek
farmakologisnya
3. Pelengkap dan penggenap pil KB, bertujuan agar pasien tida
terlupa menelan pil Kb pada saat menstruasi
Efek plasebo dapat berbeda nyata antar individu atau pd individu
yg sama tetapi berbeda waktu terapi.
PENGARUH FAKTOR LINGKUNGAN
Contohnya adlh kebiasaan merokok, minum alkohol
 Rokok yg mengandung hidrokarbon polisiklik aromatis
(karsinogenik, merusak DNA) akan menginduksi sistem enzim
dlm hepar  peningkatan metabolisme obat (teofilin) 
perlu peningkatan dosis
 Efek alkohol trgantung derajat dan lama minum alkohol. Pd
peminum alkohol akut tjd inhibisi biotransformasi obat. Pd
peminum alkohol kronis (>200 ml/hari) tjd induksi enzim
mikrosom hepar  metabolisme obat mjd cepat (barbiturat)
PENGARUH RITME BIOLOGIS
Fungsi kardiovaskuler (jantung dan pembuluh darah)
menunjukkan ritme sirkadian (perubahan aktivitas pada siang-
malam, selama 24 jam), begitu juga fungsi fisiologis lainnya
(saluran cerna, metabolisme obat).
Contoh :
Dosis kortikosteroid efeknya lebih bagus jika diberikan jam 7 pagi
(07.00) dan 11 mlm (23.00) drpd diberikan bersamaan dg waktu
makan.
 Nefrotoksisitas sisplatin berkurang bila diberikan jam 17.00-
18.00
 Toksisitas doksorubisin berkurang bila diberikan pada jam
06.00 pagi
 Pada gangguan lambung dilakukan dengan pemberian
antagonis reseptor histamin-2 (seperti cimetidin, ranitidin
atau famotidin) pada sore hari. Untuk penyakit asma,
pemberian obat teofilin lepas lambat pada sore hari dan
metilprednisolon pada pagi hari memberikan efek yang lebih
menguntungkan. Pemberian obat anti hipertensi verapamil
dalam bentuk sediaan lepas terkontrol sekali sehari menjelang
tidur malam menghasilkan konsentrasi obat yang tinggi pada
pagi hari dan siang, dan berkurang pada malam hari