Aspirin Dosis Rendah untuk Mencegah Preeklampsia dan Komplikasinya :

Meta – Analisis

Abstrak

Aspirin dosis rendah (LDA) diperkirakan untuk mencegah preeklampsia dalam kehamilan
risiko tinggi, tetapi tidak digunakan secara keseluruhan menyangkut terhadap kemanjuran dan
keamanannya. Para penulis meta analisis 29 percobaan terkontrol acak (RCT) untuk
mengevaluasi LDA untuk mencegah preeklampsia dan komplikasinya. LDA dapat mengurangi
kejadian preeklampsia (rasio odds [ OR ] , 0,71 ; 95 % confidence interval [ CI ] , 0,57-0,87 ) ,
preeklamsia berat ( OR , 0,37 ; 95 % CI , 0,23-0,61 ) , kelahiran premature (OR , 0,81 ; 95 % CI ,
0,75-0,88) , dan intrauterine growth restriction (IUGR) (OR , 0,80 ; 95 % CI , 0,71-0,90) .
LDA lebih efektif dalam mengurangi kejadian preeklampsia atau IUGR jika digunakan
sebelum 16 minggu kehamilan daripada digunakan setelah 16 minggu kehamilan. LDA
meningkatkan kejadian solusio plasenta ( OR , 1,35 ; 95 % CI , 1,05-1,73 ) tetapi tidak menjadi
komplikasi utama .
Bukti yang ada menunjukkan bahwa LDA efektif dalam mencegah preeklamsia, kelahiran
prematur , dan IUGR yang berisiko tinggi pada kehamilan tanpa melihat risiko keamanan utama
ibu atau janin . J Clin Hypertens (Greenwich).

PENDAHULUAN
Preeklampsia merupakan penyebab utama mortalitas dan morbiditas pada perinatal, terjadi
pada sekitar 2 % sampai 8 % dari seluruh kehamilan di seluruh dunia, terutama di negara-negara
berkembang. Etiologi preeklampsia masih belum jelas, meskipun beberapa hipotesis telah
diajukan. Yang paling banyak diterima adalah bahwa kondisi muncul karena invasi trofoblas
abnormal pembuluh rahim, intoleransi imunologi antara ibu dan jaringan fetoplasenta, atau
disfungsi aktivasi sel endotel.
Karena aspirin dosis rendah (LDA) dapat menjaga keseimbangan antara prostasiklin dan
tromboksan, diperkirakan untuk membantu mencegah preeklampsia dan komplikasi yang terkait.
Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa agen antiplatelet seperti profilaksis LDA dapat
mencegah hipertensi gestasional dan preeklampsia pada pasien dengan kehamilan berisiko tinggi
(5,6) dan pendekatan ini digunakan di pusat-pusat medis di seluruh dunia.
 Organisasi Kesehatan Dunia merekomendasikan LDA (75 mg) sebelum 20 minggu
kehamilan bagi wanita yang berisiko tinggi untuk preeklamsia, US Preventive Services Task
Force merekomendasikan LDA (81 mg / d) setelah 12 minggu kehamilan pada wanita berisiko
tinggi untuk preeklamsia, dan pedoman nasional untuk pengelolaan hipertensi pada wanita hamil
di Kanada, Inggris, dan Amerika Serikat juga merekomendasikan LDA sebagai profilaksis.
Namun demikian, penggunaan keseluruhan LDA tetap merata, mungkin sebagian besar
karena dari beberapa kontroversi tentang kemanjurannya. Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa LDA tidak signifikan berpengaruh terhadap risiko preeklampsia. Untuk
komprehensif menilai efikasi dan keamanan LDA, kami menerapkan prinsip dan metode dari
Cochrane Collaboration untuk penelitian meta - analisis tentang LDA profilaksis mencegah
preeklampsia dan komplikasinya pada ibu dan janin. Temuan kami memberikan dasar bukti yang
kuat untuk mendukung penggunaan LDA pada pasien dengan kehamilan berisiko tinggi.

METODE
Review sistematis dan meta - analisis yang dilakukan sesuai dengan point yang dipilih dari
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses( PRISMA )

Strategi pencarian dan Seleksi

Kami mencari literature secara sistematis dengan Kriteria berikut, mengidentifikasi database
relevan untuk randomized controlled trials ( RCT ) diterbitkan 1 April 2014 : Embase, PubMed,
MEDLINE, American College of Physicians (ACP), the Cochrane Central Register of
Controlled Trials (CENTRAL), Web of Science, Ovid, China Biomedicine (CBM), China
National Knowledge Infrastructure (CNKI), Chinese Scientific and Technological Journal
Database (VIP), and Wanfang Database. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci
berikut : "aspirin","ASA","antiplatelet"," asam asetilsalisilat"," komplikasi kehamilan" dan
"Preeklamsia". Makalah terkait konferensi, disertasi PhD, dan pencarian review juga secara
manual dengan sistematis untuk referensi yang lebih relevan.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Setiap RCT, yang memenuhi syarat wanita beresiko preeklampsia menggunakan LDA di
awal kehamilan yang dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan baik yang diterbitkan
atau tidak diterbitkan akan diinklusi. Studi kasus - acak atau percobaan klaster - acak akan di
eksklusi. Wanita dianggap berisiko preeklampsia jika mereka memiliki setidaknya salah satu dari
berikut ini :
1. Faktor risiko tinggi pada klinis , seperti Sindrom antifosfolipid , penyakit ginjal kronis ,
hipertensi , diabetes mellitus , riwayat preeklamsia pada kehamilan masa lalu , riwayat
keluarga preeklamsia , kehamilan kembar , dan tekanan darah sistolik ( SBP ) ≥130 mm
Hg atau tekanan darah diastolik ( DBP ) ≥80 mm Hg pada trimester pertama
2. Temuan abnormal pada arteri di rahim dengan USG Doppler menunjukkan adanya
diastolic unilateral atau bilateral , indeks resistensi yang tinggi , atau indeks pulsasi
tinggi.
3. Tes berputar positif, didefinisikan sebagai peningkatan dari >15 mmHg pada wanita
hamil DBP ketika posisi telentang dan bergerak kesisi kirinya kemudian kembali keposisi
semula yaitu telentang
4. Tes sensitivitas angiotensive positif , didefinisikan sebagai dosis penekanan efektif > 10
ng / kg / menit ketika DBP akan meningkatkan > 20 mm Hg
Semua percobaan berpotensi memenuhi syarat ditinjau secara independen oleh dua penulis
(XTT,ZF). Perbedaan yang ada diselesaikan dengan diskusi .

Pengumpulan Data
Data dikumpulkan dari studi dimasukkan untuk memungkinkan penentuan kejadian
preeklampsia dan komplikasi utama pada ibu dan janin , seperti yang didefinisikan di Williams
Obstetri (edisi 23). Komplikasi ini termasuk preeklamsia berat, kelahiran premature, perdarahan
postpartum, solusio plasenta, perdarahan antepartum, kelahiran sesar, kematian perinatal,
intrauterine growth restriction (IUGR), aborsi spontan, neonatal intraventricular hemorrhage
(NIH), skor Apgar rendah (skor 5 menit < 7), dan pemindahan ke neonatal unit perawatan
intensif (NICU).
Perdarahan antepartum didefinisikan dengan kejadian-kejadian seperti epistaksis, perdarahan
rektum, hematemesis, dan ekimosis, tetapi tidak pada solusio plasenta. Mengingat bahwa banyak
pertimbangan pada kehamilan 16 minggu seperti memotong pengobatan ketika pemberian
profilaksis LDA menjadi kurang efektif, kami mengumpulkan data preeklampsia dan komplikasi
sebelum dan setelah batas waktu untuk analisis subkelompok.
Penilaian Risiko Bias dari Studi yang di inklusi
Dua penulis (XTT,ZF) secara independen di masing-masing termasuk studi menggunakan
kriteria the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Risiko bias dinilai
untuk masing-masing aspek pelaksanaan studi dan pelaporan berikut : generasi urutan acak
(seleksi bias), alokasi penyembunyian (seleksi bias), pelaporan selektif (pelaporan bias),
membutakan peserta dan personil (kinerja bias), membutakan penilaian hasil (deteksi bias), data
hasil tidak lengkap (penggurangan bias), dan bias lainnya .

Analisis Statistik
Data dianalisis dengan menggunakan RevMan 5.0 (Cochrane Collaboration). Data
dikumpulkan adalah meta - analisis baik menggunakan model efek tetap Mantel Haenszel (jika
indikator heterogenitas I2<50%) atau model efek random (jika I2> 50 %) untuk menghasilkan
rasio odds (OR) dan terkait interval kepercayaan 95 % (95 % CI).

Hasil
Hasil Pencarian
Sebanyak 1.512 artikel yang relevan diidentifikasi , yang 1483 yang dinilai tidak memenuhi
syarat untuk dimasukkan karena mereka menerbitkan salinan, tidak RCT, tidak membandingkan
LDA dengan plasebo atau tanpa pengobatan , atau tidak melaporkan hasil data yang memadai
(Gambar). Pada akhirnya, yang diinklusi 29 RCT yang melibatkan 21.403 wanita ( Tabel I)

Gambar:
Diagram
pencarian
literature dan
seleksi
penelitian
 Tabel 1: Karateristik penelitian yang dipilih

Karakteristik studi
Dari 29 RCT yang termasuk, 26 diterbitkan dalam bahasa Inggris dan tiga dalam bahasa
Cina. Dua dari RCT diterbitkan pada tahun 2013. LDA dibandingkan dengan plasebo pada 23 uji
coba, tanpa pengobatan dalam lima uji coba, atau dengan vitamin E dalam satu percobaan.
Semua RCT disebutkan alokasi secara acak, dengan 26 menggambarkan pengacakan secara
rinci; namun lima uji coba tidak melaporkan alokasi tersembunyi atau tersamar. Semua studi
melaporkan data lengkap tentang preeklamsia dan komplikasi terkait seperti yang termasuk
dalam meta-analisis dari semua hasil (Tabel II). Semua RCT menerima penilaian "baik" dalam
kualitas metodologi nya, dan semua menunjukkan kesesuaian yang baik dan mengikuti hingga
penyempurnaan. Risiko rendah dari seleksi bias saat ini, sementara risiko dari bias jenis lain
tidak diketahui.
Tabel 2: Efek aspirin dosis rendah pada kejadian PE dan komplikasinya pada wanita yang
berisiko tinggi

Pencegahan Preeklamsia dan preeklamsia berat

Meta-analisis menunjukkan bahwa LDA secara signifikan mengurangi kejadian preeklampsia
(OR, 0,71 ; 95 % CI , 0,57-0,87) dan preeklamsia berat (OR , 0,37 ; 95 % CI , 0,23-0,61 ; Tabel
II) . Risiko preeklamsia dengan profilaksis LDA dimulai sebelum 16 minggu kehamilan risiko
lebih rendah dari risiko ketika terapi dimulai setelah 16 minggu kehamilan (Tabel III).

Tabel 3: Perbedaan efek aspirin dosis rendah pada risiko PE atau komplikasi yang terkait
tergantung pada apakah terapi dimulai sebelum atau setelah 16 inggu kehamilan
Bagaimana risiko preeklampsia berat sebelum dibandingkan dan setelah 16 minggu penghentian
tidakpasti, karena ukuran sampel yang terbatas mencegah kita melakukan analisis subkelompok
ini .

Pencegahan Ibu atau Komplikasi Neonatal

Meta - analisis menunjukkan bahwa LDA menurunkan kejadian IUGR (OR, 0,80 ; 95 % CI ,
0,71-0,90) dan lahir premature (OR, 0,81 ; 95 % CI , 0,75-0,88), sementara sedikit meningkatkan
kejadian solution plasenta (OR , 1,35 ; 95 % CI , 1,05-1,73 ; Tabel I).Sebaliknya, LDA
tampaknya tidak berpengaruh yang signifikan terhadap kejadian komplikasi berikut : aborsi
spontan (OR , 0,56 ; 95 % CI , 0,30-1,07), perdarahan postpartum (OR, 1,03 ; 95 % CI , 0,94-
1,12), kelahiran sesar (OR, 1,00 ; 95 % CI , 0,93-1,07), kematian perinatal (OR, 0,91 ; 95 % CI ,
0,76-1,09 ), perdarahan antepartum (OR , 1,14 ; 95 % CI , 0,94-1,37), Apgar skor neonatal 5
menit < 7 (OR , 0,36 ; 95 % CI , 0,08-1,57), NIH (OR , 0,77 ; 95 % CI , 0,53-1,12), atau
pemindahan ke NICU (OR , 0,93 ; 95 % CI , 0,71-1,23).
Risiko IUGR dengan profilaksis LDA dimulai sebelum 16 minggu kehamilan lebih rendah
dari risiko ketika terapi dimulai setelah 16 minggu kehamilan (Tabel III). Sebaliknya, apakah
LDA dimulai sebelum atau setelah 16 minggu tidak mempengaruhi pengaruhnya terhadap risiko
kelahiran prematur , kematian perinatal , atau kelahiran sesar . Kami tidak dapat menilai efek
diferensial dari profilaksis LDA dimulai sebelum atau setelah 16 minggu pada kejadian
perdarahan antepartum, NIH, skor Apgar neonatal atau perpindahan ke NICU. Hal ini karena
hanya satu RCT melaporkan data yang relevan untuk perdarahan antepartum, sementara tidak
ada RCT melaporkan data untuk hasil lainnya .

PEMBAHASAN
Pada tahun 1979, Crandon dan Isherwood pertama melaporkan bahwa mengkonsumsi aspirin
dapat mencegah preeklampsia pada wanita, dan pada tahun 1985, Beaufils dan rekan
menerbitkan pertama RCT menunjukkan kemanjuran LDA untuk mencegah preeklampsia,
retardasi pertumbuhan janin , dan kematian janin . Sejak itu , lebih dari 55 RCT dan 23 tinjauan
sistematis dan meta-analisis telah diterbitkan pada kemampuan LDA untuk mencegah
preeklampsia dan komplikasi yang terkait. Sementara banyak penelitian telah menunjukkan
manfaat klinis yang signifikan. Dalam rangka untuk menilai bukti secara komprehensif yang
tersedia terhadap profilaksis LDA, kami melakukan meta - analisis dan menunjukkan bukti kuat
bahwa terapi tersebut aman dan efektif .
Berdasarkan data yang kami kumpulkan, kami menghitung bahwa LDA mengurangi risiko
preeklampsia pada pasien dengan kehamilan berisiko tinggi sebesar 29 %, risiko kelahiran
prematur oleh 19 % , dan risiko IUGR sebesar 20% . Sebuah meta-analisis oleh Trivedi dan
rekan melibatkan 28.237 wanita di 19 RCT, sebagian besar yang termasuk di sini, melaporkan
penurunan 21 % dalam risiko preeklamsia karena LDA (risiko relatif, 0,79 ; 95 % CI, 0,65-0,97).
Sebuah tinjauan sistematis oleh Henderson dan rekan menyimpulkan bahwa LDA diberikan
setelah trimester pertama kehamilan dapat mengurangi risiko preeklampsia oleh setidaknya 10 %
, IUGR sebesar 20% , dan kelahiran prematur sekitar 14 % . Temuan ini sangat memperdebatkan
yang mendukung profilaksis aspirin pada awal kehamilan berisiko tinggi untuk mengurangi
risiko preeklampsia dan komplikasi yang terkait .
Dalam penelitian ini, analisis subkelompok membandingkan efek terapi profilaksis LDA
dimulai pada ≤16 atau >16 minggu kehamilan menunjukkan bahwa memulai terapi sebelum 16
minggu mengurangi risiko preeklamsia atau IUGR ke tingkat yang lebih besar daripada memulai
terapi setelah 16 minggu. Demikian pula , meta - analisis oleh Roberge dan rekan melibatkan
27.222 wanita di 42 RCT, hanya beberapa di antaranya termasuk di sini , ditemukan bahwa
mulai LDA pada usia kehamilan ≤16 minggu menyebabkan penurunan lebih besar pada
kematian perinatal , preeklampsia , hambatan pertumbuhan janin , dan kelahiran prematur. Data
ini mendukung 16 minggu penghentian sering digunakan untuk memutuskan apakah profilaksis
LDA akan efektif. Penghentian ini mungkin mencerminkan fakta bahwa invasi trofoblas spiral
rahim arteri normal dimulai pada sekitar 8 sampai 10 minggu dan sebagian besar lengkap pada
16 sampai 18 minggu , meskipun dapat berlanjut sampai 22 minggu.
Meskipun bukti kuat dari manfaat klinis dari LDA, meta-analisis kami juga menunjukkan
bahwa mungkin sedikit meningkatkan risiko solusio plasenta sebesar 35 %. Namun demikian,
kami tidak menemukan bukti bahwa profilaksis LDA signifikan mempengaruhi risiko
komplikasi lain yang mempengaruhi ibu atau janin, termasuk perdarahan postpartum, aborsi
spontan, kelahiran sesar, perdarahan neonatal, skor Apgar yang rendah, atau pemindahan NICU.
Untuk pengetahuan kita, meta-analisis pertama yang memberikan bukti bahwa LDA dapat
meningkatkan risiko solusio plasenta. Henderson dan rekannya mencatat potensi peningkatan
risiko tetapi tidak dapat menunjukkan pasti karena kekuatan statistik terbatas dan heterogenitas
pada data kejadian preeklampsia yang signifikan.

kekuatan dan keterbatasan penelitian

Lebih dari 12 meta - analisis dan tinjauan sistematis telah diterbitkan sejak tahun 1990 pada
LDA, dan banyak dari mereka yang didasarkan pada studi yang relatif kecil. Meta - analisis yang
termasuk 29 RCT berkualitas tinggi yang melibatkan 21.403 perempuan ; tiga studi ini berasal
dari China (389 wanita), yang tidak pernah dimasukkan dalam meta analisis sejauh yang kami
ketahui. Meta - analisis kami diperiksa dari lingkup yang luas dengan hasil yang baik bagi ibu
dan janin dan mampu memberikan kemampuan untuk semua hasil meta analisis tersebut. Di sisi
lain juga beberapa studi dalam review kami melaporkan hasil data untuk LDA dimulai lebih awal
dari 16 minggu , sehingga tidak mungkin bagi kita untuk membandingkan efek dari awal atau
akhir LDA pada risiko komplikasi.
Meta-analisis kami juga dibatasi oleh heterogenitas dalam data, kemungkinan mencerminkan
berbagai negara. Waktu permulaan LDA (13-32 minggu kehamilan), dan dosis aspirin (50-150
mg / d) dalam penelitian diikut sertakan. Namun demikian, I2 untuk sebagian hasil adalah < 50 %
, yang memungkinkan kita untuk menggunakan efek tetap meta – analisis.

Kesimpulan
Profilaksis LDA, terutama ketika dimulai sebelum 16 minggu kehamilan, efektif mencegah
preeklampsia, preeklampsia berat, kelahiran prematur, dan IUGR pada pasien dengan kehamilan
berisiko tinggi. LDA tidak signifikan mempengaruhi risiko preeklampsia terkait komplikasi
utama yang mempengaruhi ibu dan janin, dengan pengecualian dari sedikit peningkatan risiko
solusio plasenta. Meta-analisis kami menyediakan penilaian yang paling ketat diambil tanggal
literatur tentang keamanan dan kemanjuran LDA untuk mencegah preeklampsia dan
komplikasinya. Hal ini juga penting untuk kebutuhan luas, RCT dilakukan baik secara langsung
yang membandingkan LDA dimulai sebelum atau setelah 16 minggu kehamilan.