Chapter II PDF
Chapter II PDF
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.2 Obat pengikat fosfat yang ada pada saat ini dan keterbatasannya
Obat pengikat fosfat diharapkan dapat mengikat fosfat yang ada pada
makanan penderita PGK, sehingga tidak di absorbsi dan dikeluarkan melalui
feses. Dengan demikian kadar fosfat dalam darah tidak meningkat.1 Berbagai jenis
pengikat fosfat yang sering dipergunakan serta keuntungan dan kerugian obat
pengikat fosfat adalah (Tabel 2.1):
a) Garam aluminum
Garam aluminium merupakan pengikat fosfat yang paling dulu
diketahui, sangat efektif dalam menurunkan fosfat plasma, dan bisa
berperan sebagai antasida yang dapat mengurangi gejala mual/muntah
pada penderita uremia. Tetapi pemakaian jangka panjangnya dapat
mengakibatkan intoksikasi aluminium dengan gejala anemia, gangguan
serebral, gangguan tulang (adynamic bone disease). Indikasi pemakaian
garam aluminium jangka pendek adalah hiperfosfatemia disertai
hiperkalsemia, atau hasil perkalian kalsium (Ca) dengan fosfat (PO4)
adalah 65. Pemberian dilakukan selama 4-8 minggu. Setelah kadar
kalsium normal dipertahankan dengan pengikat fosfat garam kalsium.1
b) Garam kalsium
Garam kalsium yang dipergunakan sebagai pengikat fosfat adalah
kalsium karbonat dan kalsium asetat. Di dalam saluran cerna kalsium
karbonat akan terurai menjadi ion kalsium dan karbonat. Ion kalsium akan
berikatan dengan fosfat yang ada di makanan menjadi kalsium fosfat yang
akan keluar bersama feses. Sedangkan ion karbonat akan diabsorbsi ke
dalam darah untuk kemudian menjadi bikarbonat. Garam kalsium asetat
dilaporkan mempunyai kapasitas mengikat fosfat yang lebih kuat
dibandingkan kalsium karbonat. Rasio kalsium yang diabsorbsi juga lebih
rendah dibandingkan kalsium karbonat, sehingga risiko hiperkalsemia
yang terjadi juga lebih kecil. Namun, efek samping gangguan pencernaan
yang ditimbulkan lebih sering, dan harganya lebih mahal dibandingkan
kalsium karbonat.1
c) Sevelamer hydrochloride
Sevelamer merupakan pengikat fosfat sintetik pertama, non
kalsium dan non aluminium. Merupakan pengikat fosfat yang kuat, tidak
di absorbsi di saluran cerna dan resisten terhadap degradasi. Banyak studi
klinis yang membuktikan bahwa sevelamer mempunyai kemampuan
mengikat fosfat yang sebanding dengan garam kalsium, walau masih lebih
d) Lanthanum karbonat
Lanthanum karbonat adalah pengikat fosfat non kalsium dan non
aluminium. Banyak studi membuktikan, bahwa lantanum karbonat
memilki kemampuan pengikat fosfat yang sama dengan garam aluminium,
tanpa efek samping yang berarti. Efektif pada suasana asam pH (3-5) dan
tidak mengahambat absorbsi lemak. Demikian juga dengan efek
gastrointestinalnya yang kecil,1 namun harganya mahal.
Selain obat-obat yang telah disebutkan, saat ini ada obat yang berdasarkan
hasil penelitian juga bermanfaat dalam menurunkan kadar serum fosfat pada
pasien yang menjalani hemodialisis, yaitu nikotinamide. Nikotinamide, yang pada
awalnya diresepkan untuk mengobati dislipidemia dengan menurunkan kadar
serum LDL (Low Density Lipoprotein) dan meningkatkan serum HDL (High
Density Lipoprotein), merupakan inhibitor aktif absorbsi fosfat transelular.2
2.3 Nikotinamide
2.3.1 Rumus Bangun
Nikotinamide merupakan vitamin larut air, amida turunan dari nicotinic
acid (niacin, vitamin B3). Merupakan obat yang sudah lama ada yang mempunyai
banyak indikasi dan pengobatan.10 Nikotinamide juga dikenal sebagai
niacinamide, selain itu 3-pyridinecarboxamide, nicotinic acide amide dan vitamin
PP. Formula molekulnya adalah C6H6N2O (gambar 2.2) dan berat molekulnya
adalah 122.13 daltons serta struktur bangunnya adalah11:
2.3.2 Farmakodinamik
Niacin diabsorbsi dalam bentuk nikotinamide dan nicotinic acid. Makanan
yang mengandung nicotinic acid pertama kali dikonversikan menjadi
nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) di usus dan hati kemudian diubah
menjadi nikotinamide dan dilepaskan ke aliran darah untuk di uptake oleh
jaringan ekstrahepatik. Namun tubuh manusia tidak sepenuhnya bergantung pada
makanan yang mengandung niacin, karena pada kebanyakan pasien, nikotinamide
juga dapat disintesis dari asam amino trypthophan, selain itu juga diproduksi oleh
katabolisme nukleotida pyridine.10
Fosfat di filtrasi di ginjal dan kebanyakan direabsorbsi melalui epitel
tubulus proksimal. Menurut penelitian, kotransport sodium-dependent phosphate
protein 2a (NaPi2a), kotransporter NaPi2c, dan transporter sodium-dependent
phosphat 2 memediasi transport fosfat melalui apical brush border dari sel
tubulus proksimal.10
2.3.3 Farmakokinetik
Pada studi klinis, pemberian nikotinamide 2 kali sehari secara oral (total
dosis harian 25 mg/kg) berhubungan dengan waktu paruh plasma 3,5 jam dan
konsentrasi puncak plasma 42,1 µg/ml.10
Studi farmakokinetik pada subjek yang sehat memakan nikotinamide 1-6
gram secara oral berhubungan dengan konsentrasi plasma yang tinggi dan
menunjukkan toksisitas yang rendah.10
2.3.4 Metabolisme
Nikotinamide di metabolisme di hati oleh sitokrom P450 menjadi bentuk
nicotinamide-N-oxide (melalui reaksi oksidatif), 6-hydroxy-nicotinamide (melaui
reaksi hidroksilasi), dan N-metyl-nicotinamide (MNA, melalui katalisis oleh
nicotinamide-N-metyltransferase). Pada mamalia, MNA selanjutkan akan
dimetabolisme menjadi N-methyl-2-pyridone-5-carboxamine (2PY) atau N-
methyl-4-pyridone-5-carboxamide (4PY) dengan oksidasi aldehid. Rasio
10
2PY/4PY berbeda-beda tergantung spesies dan jenis kelamin.
Pada konteks uremia, studi pada tikus menunjukkan akumulasi plasma
4PY. Meskipun 4PY dan dideteksi pada plasma manusia, metabolik utama produk
MNA adalah 2 PY. Rutkowski et al. mendapatkan bahwa konsentrasi 2 PY di
darah meningkat sesuai dengan perburukan fungsi ginjal. Selanjutnya dapat
merupakan novel toksin uremik, karena secara signifikan menghambat poli (ADP-
Ribose) polymerase 1 (PRP-1, enzim nuklear yang mungkin terlibat dalam respon
DNA terhadap kerusakan DNA).10 Slominska et al. mendapatkan bahwa
nikotinamide, 2PY, dan 4PY terakumulasi dalam plasma anak-anak dengan gagal
ginjal kronik dan efek dari kombinasi ketiganya menyebabkan penghambatan
aktivitas PARP-1.13 Potensial toksisitas selular metabolit nikotinamide
10
memerlukan penelitian lebih lanjut.
2.3.5 Distribusi
Seperti yang sudah disebutkan, nikotinamide merupakan bentuk sirkulasi
dari nicotinic acid. Nikotinamide menghilang dengan cepat dari sirkulasi dan
terdistribusi ke seluruh jaringan. Rutkowski et al. mendapatkan bahwa pada tikus
nikotinamide ditemukan pada plasma, eritrosit, paru-paru, hati, dan otak tetapi
hanya sedikit pada jaringan lemak. Akumulasi produk akhir dari nikotinamide
ditemukan pada hati, paru-paru, dan otot skeletal tetapi tidak ditemukan pada
jaringan lemak ataupun di otak. Nikotinamide mempunyai ekstraksi ratio hepatik
yang tinggi, dan bersihan plasma sering rendah pada pasien dengan gagal hati.10
2.3.6 Eliminasi
Produk akhir dari nikotinamide di ekskresikan oleh ginjal, dimana
nikotinamide itu sendiri direabsorbsi oleh tubulus ginjal. Hal inilah yang membuat
hanya sedikit jumlah nikotimanide yang tidak termodifikasi dijumpai di urin,
meskipun setelah pemberikan dosis tinggi.10
1.050 ± 447 mg/hari dan sembuh setelah obat dihentikan. Peneliti menunjukkan
bahwa semua pasien juga mengkonsumsi calcium binders dengan atau tanpa
sevalemer, yang juga memberikan efek samping yang sama.22
Selain itu, ada juga laporan kasus hepatotoksisitas berat pada pasien yang
mendapatkan nikotinamide 9 gram/hari, namun gejala hilang setelah obat
dihentikan.10
Rottembourg et al. melaporkan 6 pasien dialisis yang diobati dengan
nikotinamide 1000 mg/hari menjadi trombositopenia dalam 3 bulan pengobatan.
Hasil ini mengkonfirmasi penelitian Shahbazian et al. Meskipun mekanisme efek
samping ini belum diketahui dengan pasti, trombositopenia kemungkinan akibat
rendahnya kadar thyroxin-binding globulin yang diinduksi oleh nikotinamide dan
turunannya.23