RANGKUMAN MATERI DAN DATA FARMAKOKINETIK

FARMAKODINAMIK OBAT

Disusun oleh :
Ayu Ningtyas Khoirun Nisa (2443017073)

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA SURABAYA
2018-2019
DISLIPIDEMIA DRUG

Adalah gangguan metabolisme yang melibatkan peningkatan lipoprotein disebut

hiperlipoproteinemia atau hiperlipidemia. Hiperlipidemia (peningkatan kadar
trigliserida atau kolesterol) dan penurunan kadar HDL-C terjadi sebagai konsekuensi
dari beberapa faktor yang saling terkait yang mempengaruhi konsentrasi berbagai
lipoprotein plasma. Faktor-faktor ini mungkin gaya hidup atau perilaku (mis., Diet atau
olahraga), genetik (mis., Mutasi pada gen yang mengatur kadar lipoprotein), atau
metabolisme (misalnya, diabetes mellitus atau kondisi lain yang memengaruhi
metabolisme lipoprotein plasma).

Lipid adalah senyawa biologi yang larut dalam pelarut organik. Lipid tubuh terdiri dari
kolesterol, trigliserida dan fosfolipid.

 Trigliserida : Trigliserida merupakan ester gliserol dengan asam lemah jenuh dan
asam lemak tak jenuh rantai Panjang. Trigliserida terdapat di semua lipoprotein
plasma. Salah satu faktor penyebab atherosklerotik adalah peningkatan kadar
plasma TG dan penurunan HDL
 Gliserolfosfolipid : Gliserolfosfolipid atau fosfogliserida merupakan komponen
lipid mayor pada membran biologic.
 Kholesterol : Kolesterol utamanya disintesis di liver dan disekresi sebagai garam
empedu. Kadar kolesterol dalam darah ditentukan oleh asupan makanan, aktivitas
fisik, jumlah dan jenis asupan lemak khususnya lemak jenuh. Kolesterol merupakan
prekusor hormone steroid yang berperan pada bermacam-macam fungsi fisiologik,
seksual dan metabolism karbohidrat. Untuk kepentingan diagnose dan terapi
makan yang dipentingkan adalah pemeriksaan terhadap kadar kolesterol total,
yaitu kolesterol bebas dan kolesterol ester dalam serum.
Kolesterol Total = HDL + LDL + VLDL
 Lipoprotein : lipoprotein terdiri dari Kilomikron, Prelipoprotein-β (VLDL),
Lipoprotein-β (LDL), Intermediated-density lipoprotein (IDL), Lipoprotein-α (HDL)

VLDL, IDL, LDL adalah partikel yang berfungsi sebagai transport trigliserida dan
kolesterol endogen dari liver ke berbagai jaringan. Di liver terjadi sintesis
trigliserida dari akses karbohidrat.

HDL berfungsi sebagai transfer kolesterol endogen dari jaringan ke liver.

  Kilomikron: Fungsi kilomikron adalah sebagai pentransfer TG kedalam jaringan
otot rangka dan jaringan adipose. Kolesterol bebas akan mengalami rilis
intraseluler setelah terjadi ikatan dengan reseptor LDL di liver.

Plasma Lipid Normal (mg/dl)

Kolesterol total <200

LDL <100

HDL Laki-laki : >40

Perempuan : >50

Trigliserida <150

Klasifikasi Obat Hipolipidemia

1. HMG-CoA reductase inhibitors Atorvastatin, Pravastatin, Pitavastatin,

(Statin) Lovastatin, Simvastatin, Rosuvastatin.

2. Turunan golongan fibrat Gemfibrozil, Fenofibrate, bezafibrate,

Clofibrate

3. Inhibitor sekresi asam empedu Cholestyramine, Colestipol, Colesevelam

4.Penghambat dari produksi TG dan Nicotinic acid

Lipolysis

5. Penghambat absorpsi kolesterol Ezetimibe

6. Lain-lain Probukol, omega-3 fatty acids.

 Penghambat HMG CoA reduktase (Farter ed 6 hal 390)

Statin merupakan hipolipidemik yang paling efektif dan aman. Pada dosis tinggi
statin dapat menurunkan trigliserida yang disebabkan oleh peninggian VLDL.
Mekanisme Aksi :
Statin secara kompetitif menghambat HMG-CoA reductase ke konversi HMG-CoA
menjadi mevalonate. Menghasilkan penurunan kada LDL dan VLDL dalam darah.
Statin mengurangi TG dan meningkatkan kadar kolesterol HDL dalam plasma. Statin
diberikan sekali sehari dimalam hari karena biosintesis kolesterol terjadi terutama
pada malam hari

Farmakodinamik:

Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati dengan
menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini,
maka SREBP yang terdapat pada membran dipecah oleh protease lalu diangkut ke
nukleus. Faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL
sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor
LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih
besar lagi. Selain, LDL, VLDL, IDL juga menurun, HDL akan meningkat. Statin
menurunkan kejadian penyakit jantung koroner fatal dan nonfatal, stroke dan
angka mortalitas totalnya.

Farmakokinetik:

Semua statin kecuali lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk asam β-
hidroksi. Kedua statin tersebut merupakan produg dalam bentuk lakton dan harus
dihidrolisis menjadi bentuk aktif asam β-hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75%.
Kecuali Fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami
lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam, kecuali Atorvastatin 14
jam dan Rosuvastatin 19 jam. Obat-obat ini sebagian besar akan terikat protein
plasma. Sebagian besar dieksresi oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian
kecil lewat ginjal.

Efek Samping dan Interaksi Obat

Efek samping Statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis.
Insiden miopati rendah <1% tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat
tertentu seperti fibrat dan asam nikotinat serta mempengaruhi metabolisme statin.
Losartan, simvastatin, atorvastatin dan serivastatin terutama dimetabolisme oleh
CYP3A4 sedangkan fluvastatin dan rosuvastatin lewat CYP2C9. Pravastatin
 dimetabolisme lewat reaksi enzimatik dan nonenzimatik dalam saluran cerna dan
hati. Golongan statin yang dimetabolisme lewat CYP3A4 akan berakumulasi dalam
plasma bila diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetensi untuk
CYP3A4 seperti antibiotik makrolid, siklosporin, ketoconazo, penghambat protease
HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat dll. Peningkatan risiko miositis juga terjadi bila
digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Sebaliknya obat-obat yang
menstimulasi CYP2C9 seperti ketoconazol, metronidazol, sulfinpirazon, amiodaron
dan simetidin yang akan meningkatkan kadar plasma fluvastatin dan rosuvastatin
bila diberikan bersamaan. Pravastatin tampaknya merupakan obat terpilih bila
digunakan bersama verapamil, ketoconazol, makrolid dan siklosporin. Kombinasi
serivastatin dan gemfibrozil telah dilarang karena sejumlah laporan mengenai
miopati. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah gangguan saluran cerna, sakit
kepala, rash, neuropati perifer dan sindrom lupus. Pemberian statin sebaiknya
dimulai dengan dosis kecil lalu ditingkatkan hingga dosis yang lebih tinggi sampai
didapatkan efek yang diinginkan. Lovustatin dimulai dari dosis 20mg sampai 80mg
per hari, Pravastatin 10-80 mg/hari, Simvastatin 5-80 mg/hari, Fluvastatin 20-80
mg/hari, Atorvastatin 10-80 mg/hari dan Rosuvastatin 10-40 mg/hari.

Contoh Obat :

1. Atorvastatin
Farmakokinetik :
Penyerapan: Mudah diserap dari saluran GI. Ketersediaan hayati: Sekitar
12%. Distribusi: Volume distribusi: Sekitar 381 L. Pengikatan protein plasma:
98%. Metabolisme: Dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4 menjadi turunan orto
dan parahydroxylated aktif dan produk oksidasi β yang tidak
aktif. Ekskresi: Melalui tinja (sebagai metabolit); urin (<2% sebagai obat tidak
berubah). Waktu paruh eliminasi: Kira-kira 14 jam.Dapat dikonsumsi dengan atau
tanpa makanan. Hindari konsumsi berlebihan jus jeruk bali (> 1 L / hari)

Farmakodinamik:
Dapat meningkatkan risiko miopati dan rhabdomiolisis dengan inhibitor poten
CYP3A4 (misalnya inhibitor protease HIV atau HCV, itrakonazol, klaritromisin),
fenofibrate, colchicine, kombinasi tetap lopinavir / ritonavir. Dapat menurunkan
 konsentrasi plasma dengan induser CYP3A4 (misalnya rifampisin, efavirenz). Dapat
secara signifikan meningkatkan AUC dan konsentrasi plasma puncak
digoxin. Peningkatan AUC untuk norethindrone dan ethinyl estradiol.

2. Pravastatin
Farmakokinetik :
Penyerapan: Diserap dengan cepat tetapi tidak lengkap dari saluran
GI. Ketersediaan hayati absolut: Sekitar 17%. Waktu untuk memuncak konsentrasi
plasma: 1-1,5 jam. Distribusi: Pengikatan protein plasma: Sekitar 50%.
Metabolisme: Menjalani metabolisme hepaticfirst-pass ekstensif. Ekskresi:
Melalui tinja (sekitar 70% sebagai obat tidak berubah); urin (sekitar 20%). Waktu
paruh eliminasi: 1,5-2 jam

Farmakodinamik :
Dapat meningkatkan risiko miopati dg colchicine, fenofibrate, asam
nikotinat. Ciclosporin, klaritromisin, dan eritromisin dapat meningkatkan kadar
pravastatin serum. Dapat meningkatkan risiko perdarahan dg
warfarin. Menurunkan kadar serum pd bersama colestyramine.
Perhatian kusus riwayat penyakit hati; alkoholisme; hipotiroidisme yang tidak
diobati; pasien yang berisiko miopati.

3. Pitavastatin
Farmakokinetik :
Penyerapan: Ketersediaan hayati: Sekitar 51%. Waktu untuk memuncak
konsentrasi plasma: Kira-kira 1 jam. Distribusi: Pengikatan protein plasma:>
99%. Metabolisme: Hati, terutama melalui glukuronidasi menjadi metabolit
lakton; sedikit dimetabolisme oleh CYP2C9 dan pada tingkat lebih rendah oleh
isoenzim CYP2C8. Ekskresi: Terutama melalui feses; urin (sekitar 15%). Waktu
paruh eliminasi: 12 jam. Dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan.

Farmakodinamik :
Perhatian kusus pada pasien dg faktor predisposisi untuk
miopati; alkoholisme. Gangguan ginjal. Peningkatan bioavailabilitas dg eritromisin
 dan rifampisin. Peningkatan risiko miopati / rhabdomiolisis dg gemfibrozil, kolkisin,
niasin, dan fibrat lainnya. Berpotensi Fatal: Ciclosporin secara signifikan
meningkatkan paparan pitavastatin.

3. Lovastatin
Farmakokinetik :
Penyerapan: 30% diserap dari saluran GI. Waktu untuk memuncak konsentrasi
plasma: W / dalam 2-4 jam. Distribusi: <5% mencapai sirkulasi. Ikatan protein
plasma:> 95%. Metabolisme: Hati yang luas melalui hidrolisis; dikonversi menjadi
bentukβ-hydroxyacid aktif. Ekskresi: Via faeces (sekitar 85%); melalui urin (sekitar
10%). Waktu paruh eliminasi: 1-2 jam. Harus diambil dengan makanan.

Farmakodinamik :
Peningkatan risiko miopati / rhabdomiolisis dg amiodaron, kolkisin, ranolazin,
danazol, diltiazem, dan verapamil. Dapat meningkatkan efek antikoagulan
warfarin. Berpotensi Fatal:Peningkatan risiko miopati dan rhabdomiolisis bersama
inhibitor CYP3A4 yang terjadi bersamaan (misalnya nefazodon, eritromisin,
boceprevir, klaritromisin, telithromycin, inhibitor HIV, PI, itraconazole,
ketoconazole, posaconazil, telaprugrovir). Perhatian kusus Riwayat penyakit
hati; pasien yang berisiko miopati ;. alkoholisme; hipotiroidisme yang tidak
terkontrol secara adekuat.

4. Simvastatin
Farmakokinetik :
Penyerapan: Diserap dengan baik dari saluran GI (85%). Ketersediaan hayati:
<5%. Waktu untuk memuncak konsentrasi plasma: 1-2 jam.
Distribusi: Pengikatan protein plasma: Sekitar 95%. Metabolisme: Hati luas
melalui isoenzim CYP3A4 menjadi β-hydroxyacid (metabolit aktif
utama). Ekskresi: Terutama melalui feses (60% sebagai metabolit); urin (10-15%,
bentuk tidak aktif). Paruh eliminasi: 1,9 jam (metabolit aktif).
 Farmakodinamik :
Dapat meningkatkan risiko perdarahan dg antikoagulan. Mengurangi kadar serum
dg bosentan, efavirenz, dan rifampisin. Peningkatan risiko miopati dan
rhabdomiolisis dg kolkisin, amiodaron, verapamil, dan diltiazem. Peningkatan risiko
miopati dg amlodipine, asam fusidic. Potensi pengurangan efek sitotoksik
rituximab. Peningkatan hepatotoksisitas dg ezetimibe. Berpotensi
Fatal: Penggunaan bersamaan dengan itrakonazol, ketokonazol, posaconazole,
klaritromisin, erythromycin, telithromycin, nefazodone, niasazin, HIV protease
inhibitor (misalnya nelfinavir), boceprivir, telaprevir, gemfibrozil, risiko
peningkatan risiko, dan risiko kolesko gagal ginjal. Perhatian kusus pada pasien
dengan riwayat penyakit hati; pasien dg riwayat kelainan otot
herediter; alkoholisme. Gangguan ginjal. Lansia, anak <10 thn.

5. Rosuvastatin
Farmakokinetik
Penyerapan: Tidak terserap sempurna dari saluran GI. Waktu untuk memuncak
konsentrasi plasma: Kira-kira 5 jam. Ketersediaan hayati absolut: Sekitar
20%. Distribusi: Volume distribusi: 134 L. Pengikatan protein plasma: Sekitar
90%. Metabolisme: Metabolisme terbatas melalui isoenzim CYP2C9. Ekskresi: Via
faeces (sekitar 90%); urin (kira-kira 5% sebagai obat tidak berubah). Waktu paruh
eliminasi: Kira-kira 19 jam.

Farmakodinamik
Dapat meningkatkan kadar serum warfarin dan kontrasepsi oral. Dapat
meningkatkan kadar serum dg itrakonazol, penghambat protease HIV. Dapat
menurunkan kadar serum dg eritromisin dan antasida.Dapat meningkatkan risiko
miopati dg fenofibrate, niacin. Berpotensi Fatal: Peningkatan risiko
rhabdomyolysis dg gemfibrozil dan ciclosporin.

 Turunan Golongan Fibrat

Mekanisme aksi
Studi terbaru menunjukkan bahwa banyak efek senyawa ini pada lipid darah
dimediasi oleh interaksinya dengan reseptor teraktivasi proliferator peroksisom
(PPAR), yang mengatur transkripsi gen. Tiga isotipe PPAR dan telah diidentifikasi.
Fibrat berikatan dengan PPAR, yang diekspresikan terutama di hati dan jaringan
adiposa coklat dan pada tingkat yang lebih rendah pada ginjal, jantung, dan otot
rangka. Fibrat mengurangi trigliserida melalui stimulasi oksidasi asam lemak yang
dimediasi PPAR, meningkatkan sintesis LPL, dan mengurangi ekspresi apoC-III.
Peningkatan LPL akan meningkatkan pembersihan lipoprotein yang kaya
trigliserida. Pengurangan produksi hepatik apoC-III, yang berfungsi sebagai
penghambat proses lipolitik dan clearance yang dimediasi reseptor, akan
meningkatkan pembersihan VLDL. Peningkatan HDL-C yang dimediasi fibrate
disebabkan oleh stimulasi PPAR dari ekspresi apoA-I dan apoA-II, yang
meningkatkan level HDL. Fenofibrate lebih efektif daripada gemfibrozil untuk
meningkatkan kadar HDL. Kadar LDL meningkat pada banyak pasien yang diobati
dengan gemfibrozil, terutama mereka dengan hipertrigliseridemia. Namun, kadar
LDL tidak berubah atau jatuh pada orang lain, terutama mereka yang kadar
trigliseridanya tidak meningkat atau yang menggunakan agen generasi kedua,
seperti fenofibrate, bezafibrate, atau ciprofibrate. Penurunan kadar LDL mungkin
sebagian disebabkan oleh perubahan kadar kolesterol dan trigliserida LDL yang
dimediasi oleh CETP; perubahan tersebut dapat mengubah afinitas LDL untuk
reseptor LDL. Ada juga bukti bahwa peningkatan yang diperantarai PPAR dalam
produksi SREBP-1 hati meningkatkan ekspresi hati reseptor LDL. Terakhir, fibrat
mengurangi konsentrasi plasma dari partikel LDL kecil, padat, lebih mudah
teroksidasi. Sebagian besar agen asam fibrat memiliki efek antitrombotik yang
potensial, termasuk penghambatan koagulasi dan peningkatan fibrinolisis. Efek
bermanfaat ini juga dapat mengubah hasil kardiovaskular dengan mekanisme yang
tidak terkait dengan aktivitas hipolipidemik. (Goodman&gilman 2006)

Farmakodinamik :
Sebagai hipolipidemika obat-obat ini bekerja dengan cara berikatan dengan
reseptor peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) yang mengatur
transkripsi gen. Akibat interaksi obat ini dengan PPAR isotipe α (PPAR α) maka
terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan penurunan ekspresi
Apo C-III. Peninggian kadar LPL dan penurunan ekspresi Apo C-III. Peninggia kadar
LPL klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-III hati
akan menurunkan VLDL, HDL meningkat secara moderat karena peningkatan
ekspresi Apo A-I dan Apo A-II. Pada umumnya LDL hanya sedikit menurun. Pada
pasien lain terutama dengan hipertrigliseridemia, kadar LDL seringkali meningkat
bersamaan dengan menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan LDL
diduga disebabkan karena meningkatnya afinitas LDL terhadap reseptor LDL dan
meningkatnya jumlah reseptor LDL karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol
Regulatory Element Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPAR α.

Farmakokinetik :

Semua derivat asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat dan lengkap >90%
terutama bila diberikan bersama makanan. Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu
absorpsi dengan kadar puncak plasma tercapai dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat
terikat pada protein, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi yaitu
gemfibrozil 1,1 jam dan fenofibrat 20 jam. Gemfibrozil dapat menembus sawar
plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat dieksresi dalam urin 60% dalam bentuk
glukoronid dan 25% lewat tinja. Penggunaan obat ini dikontraindikasikan pada
pasien gagal ginjal.

Efek Samping :

Golongan asam fibrat umunya ditoleransi secara baik. Efek samping yang paling
sering ditemukan adalah gangguan saluran cerna seperti mual, mencret, perut
kembung dll. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit, alopesia,
impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama jantung.
Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebabkan peningkatan CPK dan
transaminase dapat juga meningkat tanpa gejala miositis. Risiko miositis meningkat
bila digunakan bersama statin. Indeks litogenik meningkat sehingga lebih mudah
terbentuk batu empedu. Obat-obat ini menggeser ikatan antikoagulan oral dari
tempat ikatannya pada albumin. Klofibrat dikontraindikasikan pada pasien dengan
gangguan hati dan ginjal pada wanita hamil dan menyusui.

Posologi dan Indikasi :

Fibrat merupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia tipe III
dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000 mg/dl). Klofibrat
tersedia sebagai kapsul 500mg diberikan 2-4 kali sehari dengan dosis total sampai
 2 g. Obat ini sudah jarang digunakan, tetapi mungkin berguna pada pasien yang
tidak dapat menerima gemfibrozil atau fenofibrat. Dosis obat harus dikurangi pada
pasien hemodialisis. Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari, Bezafibrat
diberikan 1-3 kali 200mg sehari. Gemfibrozil biasanya diberikan 600 mg 2x sehari
setengah jam sebelum makan pagi dan makan malam. Obat ini tidak efektif
diberikan untuk pasien hiperkilomikroenemia karena defisiensi lipoprotein lipase
familial.

 Inhibitor Sekresi Empedu

Dua sekuestran asam empedu yang mapan atau resin (cholestyramine dan
colestipol) adalah yang tertua dari obat hipolipidemik, dan mereka mungkin yang
paling aman, karena tidak diserap dari usus. Resin ini juga direkomendasikan untuk
pasien berusia 11 hingga 20 tahun. Karena statin sangat efektif sebagai monoterapi,
resin paling sering digunakan sebagai agen kedua jika terapi statin tidak
menurunkan kadar LDL-C secara memadai. Ketika digunakan dengan statin,
cholestyramine dan colestipol biasanya diresepkan dengan dosis submaksimal.
Dosis maksimal dapat mengurangi LDL-C hingga 25% tetapi dikaitkan dengan efek
samping gastrointestinal yang tidak dapat diterima (kembung dan sembelit) yang
membatasi kepatuhan. Colesevelam adalah sequestrant asam empedu yang lebih
baru yang disiapkan sebagai gel anhidrat dan diminum sebagai tablet. Ini
menurunkan LDL-C sebesar 18% pada dosis maksimum. Keamanan dan
kemanjuran colesevelam belum diteliti pada pasien anak atau wanita hamil.
Cholestyramine digunakan dalam Uji Pencegahan Koroner Primer, salah satu studi
pertama yang mendokumentasikan bahwa menurunkan LDL-C mencegah kejadian
penyakit jantung. Terapi Cholestyramine mengurangi kolesterol total sebesar 13%
dan LDL-C sebesar 20%, dibandingkan dengan pengurangan diet 5% total
kolesterol dan 8% pada LDL-C. Kejadian PJK (fatal dan nonfatal) berkurang sebesar
19%, menunjukkan bahwa penurunan 1% kolesterol total dikaitkan dengan
setidaknya 2% penurunan kejadian PJK. (Goodman&gilman 2006)

Mekanisme Aksi :
Sequestrant asam empedu bermuatan sangat positif dan mengikat asam empedu
yang bermuatan negatif. Karena ukurannya yang besar, resin tidak diserap, dan
asam empedu yang terikat diekskresikan dalam tinja. Karena lebih dari 95% asam
empedu biasanya diserap kembali, gangguan proses ini menghabiskan kumpulan
asam empedu, dan sintesis asam empedu hati meningkat. Akibatnya, kadar
kolesterol hati menurun, menstimulasi produksi reseptor LDL, efek yang mirip
dengan statin. Peningkatan reseptor LDL hati meningkatkan clearance LDL dan
menurunkan kadar LDL-C, tetapi efek ini diimbangi sebagian oleh sintesis
kolesterol yang meningkat yang disebabkan oleh upregulasi HMG-CoA reduktase.
Penghambatan aktivitas reduktase oleh statin secara substansial meningkatkan
efektivitas resin. Peningkatan yang diinduksi resin dalam produksi asam empedu
disertai dengan peningkatan sintesis trigliserida hati, yang merupakan konsekuensi
pada pasien dengan hipertrigliseridemia yang signifikan (tingkat trigliserida awal >
250 mg / dl). Pada pasien seperti itu, terapi penyerapan asam empedu dapat
menyebabkan peningkatan kadar trigliserida yang mencolok. Laporan awal
menunjukkan bahwa colesevelam mungkin tidak meningkatkan kadar trigliserida
secara signifikan sampai masalah ini teratasi, penggunaan colesevelam untuk
menurunkan kadar LDL-C pada pasien hipertrigliseridemia harus disertai dengan
pemantauan rutin (setiap 1 hingga 2 minggu) puasa tingkat trigliserida sampai
tingkat trigliserida stabil, atau penggunaan colesevelam pada pasien ini. harus
dihindari. (Goodman&gilman 2006)

Farmakodinamika :
Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam
saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga eksresi steroid yang
bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan kadar asam empedu ini oleh
pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang
berasal dari kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka
kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar bersama
tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati.
Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalam hati akan menyebabkan terjadinya 2
hal, yaitu meningkatnya jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDL meningkat
dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivtas HMG CoA
akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula
bahwa efek resin tergantung kemampuan sel hati dalam meningkatnya jumlah
reseptor LDL fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dngan
hiperkolesterolemia familial homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada.
Efek resin akan meningkat bila diberikan bersama penghambat HMG CoA
reduktase. Peningkatan produksi asam empedu diikuti oleh meningkatnya sintesis
trigliserida dalam hati.
Penurunan kadar kolesterol LDL oleh resin bersifat dose-dependent. Pemberian
kolestiramin pada dosis 8-12 gram atau kolestipol pada dosis 10-15 gram dapat
menurunkan LDL sebesar 12-18%. Dosis maksimal (kolestiramin 24 gram atau
kolestipol 30 gram) menurunkan LDL hingga 25%, tetapi efek samping saluran
cerna menjadi nyata dan umumnya tidak dapat ditoleransi pasien. Diperlukan
waktu 1-2 minggu untuk mencapai efek penurunan LDL maksimal. Pada pasien
dengan kadar trigliserida normal dapat terjadi peninggian sementara trigliserida
lalu kembali ke kadar sebelumnya. Kadar HDL meningkatkan 4-5%. Pemberian
statin atau niasin bersama resin akan menurunkan LDL hingga 40-60%.
Colesevelam adalah preparat resin terbaru yang dapat menurunkan LDL sebesar
18% pada dosis maksimal. Tetapi keamanan dan efektivitasnya belum dipelajari
pada ibu hamil dan anak. Kolestiramin dilaporkan dapat menurunkan risiko PJK.
(farter ed 6)

Efek samping :
Obat ini mempunyai raasa yang tidak enak seperti pasir. Efek samping yang sering
adalah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa waktu.
Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel sehingga mengurangi iritasi.
Konstipasi dapat dikurangi dengan makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi
dapat menyebabkan terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda
yang menerima dosis besar. Di samping meningkatkan trigliserida plasma, resin
juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara. Akibat
gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan absorpsi vitamin A,
D dan K serta hipoprotrombinemia. Obat ini dapat menggangu absorpsi klorotiazid,
furosemid, propanolol, statin, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin
sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian
kolestiramin. Pemberian bersama antikoagulan harus dilakukan dengan hati-hati
 karena dapat terjadi perpanjangan masa protombin. Colesevelam tidak mengikat
digoksin, warfarin atau statin.
Dosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 g sehari dibagi
2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3 kali 8 g. Dosis pada anak
adalah 10-20 g/ hari. Ditelan sebagai larutan atau dalam sari buah untuk
mengurangi bau, iritasi dan rasa yang mengganggu. Colesevilamin diberikan 2x3
tablet @625mg atau sekaligus 6 tablet. Resin tidak bermanfaat dalam keadaan
hiperkilomikronemia, peninggian VLDL atau LDL dan bahkan dapat meningkatkan
kadar trigliserida. Untuk pasien hiperpoproteinemia dengan peningkatan VLDL
(tipe IIb atau IV) perlu tambahan obat lain seperti asam nikotinat dan asam fibrat.
(farter ed 6)

 Penghambat dari Produksi TG dan Lipolysis (asam nikotinat)

Mekanisme Aksi :
Dalam jaringan adiposa, niasin menghambat lipolisis trigliserida oleh lipase yang
peka terhadap hormon, yang mengurangi transportasi asam lemak bebas ke hati
dan menurunkan sintesis trigliserida hati. Niacin dan senyawa terkait (mis., 5-
methylpyrazine-2-carboxylic-4-oxide, acipimox) dapat mengerahkan efeknya pada
lipolisis dengan menghambat adiplyy adenylyl cyclase. GPCR untuk niacin telah
diidentifikasi dan ditetapkan sebagai HM74A, mRNA-nya sangat diekspresikan
dalam jaringan adiposa dan limpa, situs pengikatan asam nikotinat afinitas tinggi.
Niacin menstimulasi jalur cyclase HM74A (HM74b) -Gi-adenylyl di adiposit,
menghambat produksi cAMP dan mengurangi aktivitas lipase hormon-sensitif,
lipolisis trigliserida, dan pelepasan asam lemak bebas. Niasin juga dapat
menghambat enzim pembatas kadar trigliserida, diacylglycerol acetyltransferase 2.
Identifikasi reseptor asam nikotinat dapat memungkinkan pengembangan senyawa
baru yang dapat mempengaruhi metabolisme asam lemak, dislipidemia, dan pada
akhirnya, atherogenesis.
Di hati, niacin mengurangi sintesis trigliserida dengan menghambat sintesis dan
esterifikasi asam lemak, efek yang meningkatkan degradasi apoB. Pengurangan
sintesis trigliserida mengurangi produksi VLDL hati, yang bertanggung jawab atas
penurunan kadar LDL. Niacin juga meningkatkan aktivitas LPL, yang
mempromosikan pembersihan kilomikron dan trigliserida VLDL. Niacin
meningkatkan kadar HDL-C dengan mengurangi jarak fraksional apoA-I dalam HDL
daripada dengan meningkatkan sintesis HDL. Efek ini disebabkan oleh penurunan
clearance hepatik HDL-apoA-I, tetapi bukan ester kolesteri, sehingga meningkatkan
konten apoA-I plasma dan menambah transpor kolesterol balik. Dalam makrofag,
niasin merangsang ekspresi reseptor pemulung CD36 dan pengekspor kolesterol
ABCA1. Efek bersih niasin pada sel monosit ("sel busa") adalah penurunan kadar
kolesterol seluler yang dimediasi oleh HDL. (Goodman&gilman 2006)

Farmakokinetika :
Asam nikotinat dan nikotinamid mudah diserap dari saluran pencernaan setelah
dosis oral dan didistribusikan secara luas di jaringan tubuh. Asam nikotinat muncul
dalam ASI. Rute utama metabolisme adalah konversi mereka ke N-
methylnicotinamide dan 2- turunan pyridone dan 4-pyridone; asam nikotinurat
juga terbentuk. Sejumlah kecil asam nikotinat dan setelah itu nikotinamid
diekskresikan tidak berubah dalam urin dosis terapi; namun jumlahnya
diekskresikan tidak berubah meningkat dengan dosis yang lebih besar. (Md 36)
Farmakodinamika :
Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat harus diberikan dalam
dosis yang lebih besar daripada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin.
Pada jaringan lemak, asam nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh
hormon sensitive lipase, sehingga mengurangi trasnport asam lemak bebas ke hati
dan mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida ini akan
menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL akan menurun.
Selain itu, asam nikotinat juga akan meningkatkan aktivitas LPL yang akan
menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar HDL akan meningkat
sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo AI oleh mekanisme
yang belum diketahui. Obat ini tidak akan mempengaruhi katabolisme VLDL,
sintesis kolesterol total atau eksresi asam empedu. Asam nikotinat merupakan
hipolipidemik yang paling efektif dalam meningkatkan HDL (30-40%). Obat ini
menurunkan trigliserida sebaik fibrat (35-45%) dan menurunkan LDL (20-30%).
Kadar Lp (a) menurun hingga 40%. Obat-obat lain yang juga menurunkan Lp(a)
adalah estrogen dan neomisin. (Farter ed 6)
 Efek samping :
Efek samping pada pengobatan hipolipidemia yang paling mengganggu adalah gatal
dan kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk, yang timbul dalam
beberapa menit hingga beberapa jam setelah minum obat. Efek ini agaknya
dilangsungkan lewat jalur prostaglandin, karena pemberian aspirin dapat
mencegah timbulnya gangguan ini. Tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat
diteruskan (takifilaksis). Efek samping yang paling berbahaya adalah gangguan
fungsi hati ditandai dengan kenaikan kadar fosfatase alkali dan transaminase
terutama pada dosis tinggi (diatas 3 gram). Gangguan faal hati ini diduga
disebabkan karena penghambatan sintesis NAD. Efek samping lain adalah gangguan
saluran cerna (muntah, diare, ulkus lambung karena sekresi asam lambung
meningkat). Juga dapat terjadi acanthosis nigricans dan pandangan kabur pada
pemakaian jangka lama, hiperurisemia dan hiperglikemia. Gangguan faal hati,
hiperurisemia dan hiperglikemia bersifat reversible dan menghilang jika obat
dihentikan. Efek samping lain yang jarang terjadi adalah ambliopia toksik dan
makulopati toksik yang bersifat reversible. Asam nikotinat menimbulkan defek
pada hewan coba dan tidak dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil. Karena
banyaknya efek samping asam nikotinat ini, maka banyak pasien yang
menghentikan pengobatan ini dan mengganti obat lain. (Farter ed 6)

Posologi dan Indikasi :

Asam nikotinat berguna sebagai obat pilihan utama untuk pengobatan semua jenis
hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia, kecuali tipe I. Asam nikotinat
terutama bermanfaat pada pasien hiper lipoproteinemia tipe IV yang tidak berhasil
diobati dengan resin. Asam nikotinat biasanya diberikan per oral 2-6 gram sehari
terbagai dalam 3 dosis bersama makanan, mula-mula dalam dosis rendah (3 kali
100-200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu. (Farter ed 6)

 Penghambat Absorpsi Kolesterol (Ezetimibe)

Mekanisme Aksi :
Data terbaru menunjukkan bahwa ezetimibe menghambat proses transportasi
spesifik dalam enterosit jejunal, yang mengambil kolesterol dari lumen. Protein
transpor diduga adalah NPC1L1. Pada tikus tipe liar, ezetimibe menghambat
penyerapan kolesterol sekitar 70%; pada tikus KO NPC1L1, penyerapan kolesterol
adalah 86% lebih rendah dari pada tikus tipe liar, dan ezetimibe tidak memiliki efek
pada penyerapan kolesterol. Ezetimibe tidak mempengaruhi penyerapan
trigliserida usus. Pada subjek manusia, ezetimibe mengurangi penyerapan
kolesterol sebesar 54%, memicu peningkatan kompensasi dalam sintesis kolesterol,
yang dapat dihambat dengan inhibitor sintesis kolesterol seperti statin. Ada juga
pengurangan substansial tingkat plasma sterol tanaman (konsentrasi camposter
dan sitosterol berkurang masing-masing sebesar 48% dan 41%), menunjukkan
bahwa ezetimibe juga menghambat penyerapan sterol tanaman usus.
Konsekuensi dari menghambat penyerapan kolesterol usus adalah pengurangan
penggabungan kolesterol ke dalam kilomikron. Berkurangnya kandungan
kolesterol dari kilomikron mengurangi pengiriman kolesterol ke hati oleh sisa-sisa
kilomikron. Kadar kolesterol sisa yang berkurang dapat menurunkan atherogenesis
secara langsung, karena sisa-sisa kilomikron adalah lipoprotein yang sangat
aterogenik. Dalam model hewan percobaan dislipidemia yang tersisa, ezetimibe
sangat mengurangi aterosklerosis yang disebabkan oleh diet.
Pengurangan pengiriman kolesterol usus ke hati oleh sisa-sisa chylomicron
merangsang ekspresi gen hepatik yang mengatur ekspresi reseptor LDL dan
biosintesis kolesterol. Ekspresi yang lebih besar dari reseptor LDL hati
meningkatkan clearance LDL-C dari plasma. Memang, ezetimibe mengurangi kadar
LDL-C sebesar 15% hingga 20%. (Goodman&gilman 2006)
Farmakodinamika:
Interaksi obat : Berkurangnya penyerapan dg colestyramine. Peningkatan
konsentrasi plasma dg siklosporin.Penggunaan bersamaan dengan antikoagulan
oral dapat menghasilkan peningkatan INR.
Mekanisme menurukan kolester darah dengan aksi : Merupakan inhibitor
absorpsi kolesterol di intestinal, mengahambat transport kolesterol sehingga
terjadi inhibis . Untuk menurunkan LDL plasma digunakan dosis tunggal dan sering
digunakan untuk mendukung efek statin.

Farmakokinetika :
 Ezetimibe cepat diserap ketika diberikan secara oral dan menjalani konjugasi
luas di usus kecil dan hati menjadi metabolit glukuronida aktif, yaitu bentuk
sirkulasi utama. Baik ezetimibe dan glukuronida lebih dari 90% terikat dengan
protein plasma. Ezetimibe diekskresikan terutama di feses melalui empedu dan
mengalami daur ulang enterohepatik; setelah lisan dosis, sekitar 78% diekskresikan
dalam tinja, terutama sebagai ezetimibe, dan sekitar 11% diekskresikan dalam urin,
terutama sebagai glukuronida. Waktu paruh eliminasi untuk baik ezetimibe dan
glukuronida sekitar 22 jam. Ezetimibe didistribusikan ke ASI pada tikus.(Md 36)

Efek samping :
Ezetimibe umumnya ditoleransi dengan baik. Yang paling umum efek samping
termasuk sakit kepala, perut rasa sakit, dan diare; gangguan pencernaan lainnya,
reaksi hipersensitivitas termasuk ruam dan angioedema, kelelahan, nyeri dada, dan
artralgia juga terjadi telah dilaporkan. Efek samping yang jarang termasuk
peningkatan hati enzim atau hepatitis, pankreatitis, trombositopenia, cholelithiasis,
dan cholecystitis. Mialgia telah terjadi pada pasien yang menggunakan ezetimibe
sendiri atau saat ditambahkan ke statin (lihat di bawah). Ezetimibe harus
dihentikan jika dicurigai miopati atau kreatin fosfokinase meningkat secara
signifikan. Ezetimibe harus dihindari pada pasien dengan sedang atau gangguan
hati berat. (Md 36)
Tidak ada interaksi obat ini dengan warfarin atau digoksin. Dosis obat berkisar
5-10 mg/hari, diberikan sekali sehari. Pada dosis 10mg/hari, ezetemibi dapat
menurunkan LDL sebesar 19% dengan kenaikan HDL sedikit. Pemberian ezetemibi
bersama statin meningkatkan efek hipolipidemik, walaupun studi awal
menunjukkan tidak ada interaksi yang berbahaya antara ezetimibe dan statin
namun diperlukan untuk memperkuat hal ini. (farter ed 6)

 Lain – lain (Probukol)

Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan kadar LDL.
Obat ini tidak menurunkan kadar trigliserida serum pada kebanyakan pasien. Kadar
HDL akan menurun lebih banyak dari pada kadar LDL sehingga menimbulkan rasio
LDL : HDL yang kurang menguntungkan. Probukol dianggap sebagai obat pilihan
kedua pada pengobatab hiperkolesterolemia dengan peninggian LDL. Obat ini
menurunkan kadar HDL dan LDL. Obat ini kurang kuat dibandingkan resin.
Probukol menurunkan HDL dan mengecilkan xanthoma pada pasien
hiperkolesterolemia familial homozigot. Obat ini dapat dikombinasi dengan
hipolipidemik lainnya. Pemberian bersama resin meningkatkan efek
hipolipidemiknya, probukol menimbulkan konsistensi tinja yang lunak sehingga
memperbaiki efek samping resin yang menimbulkan konstipasi. Kombinasi
probukol dengan klofibrat tidak boleh dilakukan karena kadar HDL akan lebih
rendah. (Farter ed 6)

Farmakokinetika :
Walaupun probukol larut lemak, obat ini diabsorpsi terbatas lewat saluran cerna
<10%, tetapi kadar kadar darah yang tinggi dapat dicapai bila obat ini diberikan
bersama makanan. Waktu paruh eliminasi adalah 23 hari, tetapi akan memanjang
pada pemberian kronik. Obat ini akan perlahan- lahan berkumpul dalam jaringan
lemak dan bertahan selama 6 bulan atau lebih setelah dosis terakhir dimakan. Tidak
ada korelasi antara kadar dalam darah dengan efek hipokolesterolemiknya.
Metabolisme tidak diketahui dan jalan eksresi yang utama adalah melalui feses.
(Farter ed 6)

Efek Samping :
Probukol ditoleransi dengan baik. Reaksi yang sering terjadi berupa gangguan
gastrointestinal ringan (diare, flatus, nyeri perut dan mual). Kadang-kadang terjadi
eosinofilia, parestesia dan edema angioneurotik. Pada wanita yang merencanakan
untuk hamil dianjurkan agar menghentikan probukol 6 bulan sebelumnya.
Keamanan pada anak belum diketahui. Selama makan probukol dianjurkan agar
pasien memeriksakan EKG (pemanjangan interval QT) sbelum terapi, 6 bulan
kemudian dan tiap tahun setelahnya. Probukol tidak boleh diberikan pada pasien
infark jantung baru atau dengan kelainan EKG. (Farter ed 6)
Posologi :

Dosis dewasa 250-500mg sebaiknya ditelan bersama makanan, 2 kali sehari.

Biasanya dikombinasi dengan obat hipolipidemik yang lain (misal resin atau
penghambat HMG CoA reduktase). (Farter ed 6)