Kedokteran Kerja 2015;65:673-681 Publikasi Advance Access 25 September 2015 doi: 10.

1093 / occmed / kqv143 Penentu

kimia pneumonitis hipersensitifitas pekerjaan

MJ Seed1, SJ Enoch2 dan RM Agius1
1 Pusat Kesehatan Kerja dan Lingkungan, Pusat Epidemiologi, Institut Kependudukan Kesehatan, Fakultas Kedokteran dan
Ilmu Pengetahuan Manusia, Universitas Manchester, Manchester M13 9PL, Inggris, 2Sekolah Farmasi dan Ilmu Biomolekuler,
Universitas Liverpool John Moores, Liverpool L3 3AF, Inggris.
Korespondensi dengan: Benih MJ, Pusat Kesehatan Kerja dan Lingkungan, Pusat Epidemiologi, Institut Kesehatan Penduduk,
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Pengetahuan Manusia, Universitas Manchester, Lantai 4, Gedung Ellen Wilkinson, Jalan Oxford,
Manchester M13 9PL, Inggris. Tel: +44 (0) 161 275 5524; faks: +44 (0) 161 275 5595; e-mail: martin.seed@manchester.ac.uk
Latar Belakang Eksposur inhalasi di tempat kerja terhadap bahan kimia dengan berat molekul rendah (LMW) menyebabkan
pneumonitis hipersensitif (HP) serta manifestasi hipersensitivitas pernapasan yang lebih umum, asma temporer (OA).
Tujuan Untuk mengeksplorasi apakah penyebab kimiawi HP dikaitkan dengan berbagaistruktural dan fisikokimia
penentudari OA.
Metode Penyebab kimiawi dari kasus HP dan OA pada manusia diidentifikasi dari pencarian literatur peer-review hingga akhir
2011. Setiap bahan kimia dikategorikan berdasarkan apakah telah menjadi penyebab setidaknya satu kasus HP. Bahaya asma
yang diprediksi ditentukan untuk masing-masing bahan kimia menggunakan model kuantitatif struktur-aktivitas hubungan
(QSAR) yang dikembangkan sebelumnya. Bahan kimia dalam kedua set secara independen dan 'membabi buta' dianalisa oleh
pakar kimia anistic mech- untuk prediksi kualitatif protein silang potensial dan penentuan lipophilicity (log Kow). Hasil Sepuluh
bahan kimia penyebab HP diidentifikasi dan memiliki median QSAR yang lebih tinggi yang memprediksi bahaya asma
dibandingkan kelompok kontrol dari 101 bahan kimia penyebab OA (P <0,01). Sembilan dari 10 bahan kimia penyebab HP
diprediksi merupakan penghubung protein dibandingkan dengan 24/92 kontrol (P <0,001). Distribusi (median © Penulis 2015.
Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama Society of Occupational Medicine. Semua hak dilindungi undang-undang. Untuk Izin, silakan email:
journals.permissions@oup.com
dari 0,81) log (PKow < ditunjukkan 0,05).
nilai yang lebih tinggi untuk daftar HP (median 3,47) dibandingkan dengan kontrol.
Kesimpulan Temuan ini menunjukkan bahwa bahan kimia yang mampu menyebabkan HP cenderung memilikiasma yang
diprediksi lebih tinggi
risiko, lebih lipofilik dan lebih cenderung menjadi protein cross-linker daripada yang menyebabkan OA.
Kata kunci Hipersensitivitas pneumonitis; bahan kimia kerja; penyakit pernapasan akibat kerja;beracun
inhalasi.
Pendahuluan
Laporan pneumonitis hipersensitivitas (HP) dengan atribusi kausal ke bahan kimia dengan berat molekul rendah
(LMW) menunjukkan potensi untuk gangguan pernapasan yang signifikan [1]. Namun, seperti yang telah dijelaskan
dalam konteks asma akibat kerja (OA) karena hipersensitivitas [2-4], studi rinci tentang karakteristik fitur kimia dari
LMW penyebab HP mungkin mengungkapkan wawasan penting ke dalam mekanisme penyakit dan mungkin
mengarah pada model untuk memperkirakan bahan kimia yang berpotensi menyebabkan HP.ini
Makalahadalah yang pertama melaporkan sebagai pilot kemungkinan penerapan model hubungan struktur-aktivitas
dalam memprediksi atau menjelaskan bahaya HP akibat pekerjaan.
Model kuantitatif kuantitatif struktur-aktivitas hubungan (QSAR) telah dikembangkan oleh perbandingan statistik
deskriptor molekuler hadir dalam bahan kimia yang dilaporkan menyebabkan OA pada manusia dengan orang-orang
dalam bahan kimia kontrol (yang tidak ada laporan kasus asma telah dilaporkan meskipun paparan industri manusia
yang luas) [5,6]. Salah satu fitur struktural penting yang ditemukan secara statistik terkait dengan asthmagenisitas
kimia
674 OCCUPATIONAL MEDICINE pada perubahan konformasional dan paparan epitop yang mampu
memicu reaksi kekebalan yang mengarah untuk asma. Sebagai
adalah kehadiran dua atau lebih kelompok reaktif atau fungsionalalternatif, cross-linking dapat beroperasi pada tingkat permukaan
dalam molekul [7-9]. Sebuah alasan yang mungkin mengapasel. Pengikatan silang molekul protein dengan bahan kimia
polifungsionalitas semacam itu mungkin diperlukan untuk bahanpolifungsi juga telah disarankan oleh para ahli dalam kimia
kimia menjadi asmagenik bisa jadi itu menganugerahkan potensimekanistik untuk memberikan stabilitas elektrokimia untuk
untuk saling mengikat protein manusia asli, mungkin mengarahpengikatan protein yang mungkin tidak dapat dicapai dengan
reaksi dari satu kelompok kimia saja [10,11]. Pencarian literatur 'sensitis pernafasan (z) er', ' kimia ',' berat molekul rendah '.
awal untuk penyebab kimia HP telah mengidentifikasi dua Artikel yang menggambarkan kasus atau seri kasus OA yang
senyawa, toluene triisocyanate [12] dan pyromellitic dianhydride disebabkan oleh senyawa organik LMW dipilih dengan meneliti
[13], yang menunjukkan tingkat polifungsionalitas yang lebih judul, abstrak dan di mana ditunjukkan artikel lengkap seperti
besar daripada senyawa asthmagenic yang lebih umum yang dijelaskan sebelumnya [5]. Kriteria untuk diagnosis OA
dilaporkan dalam kelompok yang sama (kisaran diisosianat dan dan atribusi kausal untuk bahan kimia tertentu juga sama dengan
monoanhidrida). yang sebelumnya digunakan [5] dalam laporan kasus atau seri
Patologi OA dan HP berbeda di situs anatomi dengan harus menggambarkan setidaknya satu diagnosis OA yang jelas
OA yang dihasilkan dari peradangan bronkus distal dan dikaitkan dengan senyawa organik LMW berikut periode laten
bronkiolus, sementara HP, seperti ditunjukkan oleh nama paparan. Basis data, kerangka waktu dan strategi pencarian yang
alternatifnya 'alveolitis alergi' (ekstrinsik), terutama sama digunakan untuk mengidentifikasi kasus-kasus HP dengan
mempengaruhi alveoli. Oleh karena itu juga masuk akal bahwa perhatian pada bahan kimia organik LMW. Seperangkat istilah
bahan kimia penyebab HP berbeda dari bahan kimia penyebab pencarian yang berbeda digunakan yang mencakup yang berikut
OA dalam sifat toksikinetik seperti kelarutan relatif dalam air dan ini baik secara individual atau dalam kombinasi: 'pneumonitis',
lipid, mengingat bahwa senyawa lipofilik akan lebih mungkin 'alveolitik', 'pneumonitis hipersensitif', 'alveolitis alergi',
untuk dipartisi pada tingkat alveoli daripada pada tingkat bronkial 'alveolitis alergi', 'sensitis pernapasan (z) er', 'bahan kimia' ,
dan bahwa molekul-molekulnya perlu melintasi lapisan surfaktan 'berat molekul rendah'. Tahap kedua melibatkan
yang kaya lipid untuk menyebabkan HP [14]. Oleh karena itu, menggabungkan hasil pencarian dengan menggunakan setiap
tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki hipotesis nama kimia dari daftar OA sementara dan 'pneumonitis
berikut: hipersensitivitas' atau sinonim. Dari hasil pencarian ini, judul,
abstrak dan di mana ditunjukkan artikel lengkap diteliti untuk
1. Untuk menyelidiki penerapan QSAR yang dirancang untuk memilih semua laporan kasus yang mungkin atau seri yang
memprediksi bahan kimia yang dapat menyebabkan OA pada menggambarkan HP dengan atribusi kausal ke bahan kimia
prediksi bahan kimia penyebab HP. 2. Untuk membandingkan LMW. Istilah pencarian 'pneumonitis' dan 'alveolitis' digunakan
sifat struktural kimiawi dan fisikokimia dari asthmagen tanpa deskriptor patofisiologis masing-masing 'hiper-
pekerjaan dan penyebab okupasional HP dengan rujukan khusus sensitivitas' dan 'alergi' untuk mencoba menyaring sebanyak
pada potensi ikatan protein dan lipofilisitas. mungkin laporan kasus HP. Perawatan kemudian diambil dalam
seleksi akhir untuk memastikan bahwa laporan kasus atau seri
jelas menggambarkan pneumonitis yang dihasilkan dari
Metode hipersensitivitas daripada jenis non-imunologis dari pneumonitis
Pencarian literatur dilakukan untuk menghasilkan daftar kimia seperti pneumonitis lipoid. Oleh karena itu bahan kimia
komprehensif sebanyak mungkin bahan kimia LMW yang hanya dimasukkan dalam daftar HP jika laporan kasus dengan
dilaporkan menyebabkan setidaknya satu kasus manusia HP jelas menentukan dan membahas mekanisme hipersensitivitas
('daftar HP') dan yang dilaporkan menyebabkan setidaknya satu dan telah ada periode laten paparan terhadap penyebab yang
kasus manusia OA karena kepekaan tetapi tidak ada kasus HP dikaitkan.
('daftar OA'). Untuk bahan kimia yang dilaporkan sebagai agen Ketika bahan kimia yang diberikan telah dilaporkan
etiologi dalam kasus OA atau HP untuk dimasukkan dalam menyebabkan HP dan OA baik dalam kasus yang sama atau
daftar, harus organik (didefinisikan sebagai mengandung karbon) sebagai kondisi individu dalam kasus yang terpisah, bahan
dan berat molekul <1000 Da. kimia tersebut dimasukkan dalam daftar HP daripada daftar OA.
Proses pencarian literatur dimulai dengan iterasi dan Alasan untuk ini adalah bahwa jumlah bahan kimia yang
perluasan database yang sudah ada dari bahan kimia penyebab dilaporkan menyebabkan HP diprediksi kecil dengan
OA [5]. Basis data Medline mencari artikel jurnal yang perbandingan dengan jumlah yang menyebabkan OA dan
diterbitkan hingga akhir 2011, yang berpotensi berisi laporan penelitian ini bertujuan untuk memeriksa fitur kimia yang
kasus atau serangkaian membedakan subset kecil penyebab HP ini. sensitizer
OA yang disebabkan oleh bahan kimia LMW. Istilah pencarian respiratorik kimia yang tumpang tindih dengan subset yang
yang digunakan baik secara individu atau dalam kombinasi lebih besar dari sensitizer pernapasan kimia yang menyebabkan
untuk pencarian berbasis Kata Kunci, Topik dan Textword OA. Senyawa hanya dimasukkan dalam daftar jika nama yang
termasuk 'asma', 'asma pekerjaan', 'sensitis pernafasan (z) asi', digunakan dalam laporan kasus atau seri memberinya identitas
yang tidak ambigu. Untuk setiap senyawa dalam daftar HP atau SPSS versi 20.
OA, informasi lebih lanjut mengenai Nomor Registrasi CAS Pada saat pengajuan bahan kimia, program ini
(Chemical Abstracts Service) dan struktur kimianya adalah menghasilkan nilai, yang dikenal sebagai 'indeks bahaya asma'
(HI),MJ antara
SEED ET AL.: PENENTUAN KIMIA HP 675 yang
nol dan satu yang mewakili probabilitas yang
ditentukan bahwa senyawa yang diberikan berpotensi untuk
diperoleh dari The Merck Index [15] atau salah satu dari menyebabkan asma dengan kepekaan.
beberapa basis data berbasis web tersedia secara online:
Prediksi kualitatif apakah suatu senyawa yang diberikan
1. The ChemExper Chemical Directory. Tersedia di: dalam daftar HP atau OA memiliki potensi untuk
http://www.Chemexper.com. 2. NCBI. PubChem. menghubungkan protein dilakukan oleh ahli kimia (SJE) yang
Tersedia di: http: // pubchem. bekerja secara independen. Untuk memastikan bahwa untuk
kategorisasi ini penyelidik independen tidak mengetahui apakah
ncbi.nlm.nih.gov/. 3. Buku Kimia. Tersedia di: http:
suatu senyawa diberikan pada daftar OA atau daftar HP, daftar
//www.chemical-
ini dikumpulkan dan kemudian dicantumkan dalam urutan abjad
book.com. 4. Royal Society of Chemistry. ChemSpider.
bersama dengan Nomor Registrasi CAS yang diidentifikasi
Tersedia di
sebelum dikirim ke ahli kimia ahli.
: http://www.chemspider.com/.
Ahli kimia ahli secara independen mencari struktur kimia
Dengan menggunakan salah satu dari database online ini, untuk setiap senyawa pada daftar HP / OA yang dikumpulkan
biasanya memungkinkan untuk mengunduh struktur dari setiap menggunakan database Royal Society of Chemistry,
senyawa dalam bentuk 'molfile', yang merupakan representasiChemSpider. Setiap senyawa yang strukturnya diidentifikasi
tekstual alfanumerik dari struktur kimia. Ketika molfile tidakdikategorikan sebagai protein cross-linker potensial atau tidak
tersedia online untuk suatu senyawa, struktur itu digambarberdasarkan pada apakah atau tidak, menurut pendapat ahli kimia
menggunakan perangkat lunak ChemDraw yang memungkinkanahli, itu memiliki setidaknya dua kelompok struktural dengan
konversi ke dalam format molfile. Molfile untuk setiap senyawapotensi untuk bereaksi dengan rantai samping asam amino pada
kemudian dibuka dalam bentuk teks menggunakan Notepad danprotein endogen.
dipotong dan ditempelkan ke dalam kotak yang ditunjukkan pada Logaritma koefisien partisi antara oktanol untuk lipophilicity
halaman web program prediksi bahaya OA:dan air untuk masing-masing (log Ksenyawa ow)digunakan untuk
http://www.coeh.man.ac.uk/ asthma / login.php. yang menganggap struktur nilai
Badan Perlindungan [16]. Hal ini memungkinkan penentuan log diidentifikasi oleh kimiawan ahli. (The interpreta- tion lebih
atom / fragmen Kow nilai untuk kontribusi metode kimia. adalah bahwa lipofilik, semakin besar yaitu nilai larut dalam
Struktur Secara singkat, dengan menggunakan pendekatan lemak, log dan Kow untuk bahan kimia kurang, philic hidro, yaitu
memecah molekul menjadi serangkaian atom / fragmen kimia larut dalam air, maka akan.) Metode yang dipilih untuk
yang telah ditentukan, masing-masing atom / fragmen menentukan parameter ini untuk setiap senyawa yang digunakan
memilikilogeksperimental yang ditentukan Kdata. ow Nilai ini perangkat lunak komputer yang tersedia untuk umum yang
ditentukan memungkinkan sederhana dari QSAR sebuah model dikenal sebagai KOWWIN, yang dikembangkan
analisis menjadi ical digunakan dengan menghitung untuk olehLingkungan AS
memprediksi jumlah log Kow nilaiatom / fragmen dari seluruh persetujuantidak diperlukan untuk penelitian ini karena
chem- dan menjumlahkan kontribusi mereka.satu-satunya data yang digunakan adalah data manusia dan
Perbandingan statistik antara bahan kimia dalam daftar HP dantoksikologi yang sudah ada dalam domain publik.
orang-orang dalam daftar OA dilakukan untuk masing-masing
parameter studi tiga: QSAR yang dihasilkan asma HI, Whitney
Hasil
silang U-testadalah potensi digunakan di mana dan log variabel
Kow.The Mann itu perlu terus ous tetapi tidak berpikir untukPencarian literatur mengidentifikasi 101 senyawa yang
memiliki distribusi normal seperti yang terjadi untuk Pearsonmemenuhi kriteria untuk dimasukkan dalam daftar OA (Tabel S1,
chi-square uji QSAR yang dihasilkan HI asma digunakan untuktersedia sebagai data tambahan di Occupational Medicine
membandingkan dan log chem- Kow. Online) dan 10 senyawa yang memenuhi kriteria untuk
ical pada daftar HP dan OA di mana variabel yang dibandingkandimasukkan dalam daftar HP (Tabel 1). Sembilan dari 10 kimia
adalah kategoris seperti halnya untuk potensi protein cross-pada daftar HP juga telah dilaporkan menyebabkan OA karena
linking. Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakansensitisasi baik hidup berdampingan dengan HP atau sebagai
 satu-satunya manifestasi dari hipersensitivitas. Samples Mann-Whitney U-test (Gambar 1). Ahli kimia ahli yang
Dimungkinkan untuk menghasilkan HI menggunakanbekerja secara independen, dan oleh karena itu menggunakan
QSAR untuk semua 101 senyawa pada daftar OA (Tabel S1,strategi pencarian independen untuk mengidentifikasi struktur
tersedia sebagai data tambahan di Occupational Medicinekimia, mampu mengidentifikasi struktur yang tidak ambigu
Online) dan semua senyawa pada daftar HP (Tabel 1). Nilai rata-untuk semua 10 persen pada daftar HP tetapi hanya 92 dari 101
rata HI untuk 101 bahan kimia kontrol ('daftar OA') adalah 0,92yang mengontrol pada daftar OA.
(kisaran interkuartil 0,48-1). Nilai HI kuartil atas dan bawah dari Sembilan dari 10 bahan kimia yang diidentifikasi sebagai
10 bahan kimia penyebab HP memiliki nilai 1 dan variasi HI dipenyebab HP diprediksi merupakan cross-linker oleh pakar kimia
seluruh rangkaian bahan kimia ini berbeda secara signifikan darimekanistik (SJE). Proporsi cross-linker yang diprediksikan
pada kelompok kontrol; P <0,01 menggunakan Independentberbeda secara signifikan dari yang ada di
676 OCCUPATIONAL MEDICINE

Tabel 1. Bahan kimia LMW dilaporkan menyebabkan HP dalam literatur peer-review dengan struktur mereka danparameterstudi yang berjumlah
 square Pearson (Tabel 2). cals adalah median 0,81 (interquartile
log Kow rentang nilai untuk -0,34 92 kontrol untuk 2,88). chemi-
median log Kow nilaiuntuk 10 bahan kimia HP penyebab
adalah 3,47 (kisaran interkuartil 0,86-4,80) dan tion varia- di
kelompok ini berbeda secara signifikan dari iation var- di log Kow
di set 92 kontrol; P <0,05 menggunakan Independent Samples
Mann-Whitney U-test (Gambar 2).

setkontrol24 dari 92 (25%) ; P <0,001 menggunakan uji chi-

MJ SEED ET AL.: PENENTUAN KIMIA HP 677
Gambar 1. Variasi dalam asma HI untuk HP yang menyebabkan dan mengendalikan sensitisasi pernapasan (P <0,01).
Tabel 2. Proporsi RS yang diprediksikan sebagai protein cross-linker.
Jumlah bahan kimia RS yang dilaporkan menyebabkanHP.
diskusi
Studi ini menemukan bahwa bahan kimia penyebab HP cenderung (dengan signifikansi statistik) memiliki QSAR yang diprediksi lebih
asma, lebih lipofilik dan potensi yang lebih besar untuk ikatan silang protein daripada yang menyebabkan OA. Ini terjadi meskipun ju
yang dilaporkan menyebabkan HP relatif rendah.
Ukuran kecil dari set bahan kimia LMW diidentifikasi sebagai penyebab HP dari laporan kasus peer-review yang diharapkan. HP ad
jauh lebih jarang daripada OA dan bahan kimia LMW jauh lebih jarang dilaporkan sebagai agen penyebab daripada substansi berat mo
mengandung protein antigenik, misalnya 'paru-paru petani' yang disebabkan oleh jerami berjamur. Penyebab kimia cenderung disinggu
di bagian bawah daftar agen etiologi dalam ulasan artikel HP dalam kategori seperti 'paru-paru pekerja kimia' dikaitkan dengan kelo
terbatas dan umum seperti diisosianat dan
anhidrida asam [24]. Kami telah mengidentifikasi 10spesifik
Total
senyawa organikLMWyang dilaporkan menyebabkan HP pada manusia. Laporan diagnosis HP (atau alveolitis alergi) dan atribusi k
kimia LMW oleh seorang dokter dalam jurnal yang ditinjau sejawat dianggap sebagai bukti yang cukup bahwa kriteria diagnostik telah
diprediksi memiliki
potensi hubungan silang yang
terpenuhi untuk HP. Namun, periode laten paparan dianggap sebagai kriteria yang diperlukan untuk mengecualikan penyebab pneumo
penelitian ini terbatas pada HP dan tidak semua penyebab pneumonitis kimia (terutama karena lipofilitas adalah sifat yang diuji dalam
kemungkinan hubungan dengan HP).
Daftar akhir bahan kimia penyebab HP yang ditunjukkan pada Tabel 1 mencakup beberapa diisosianat tertentu, yang semuanya juga m
penyebab OA yang dikenal baik. Namun, di antara anhidrida asam, pencarian literatur kami menemukan bukti yang cukup tentang peny
dianhyride pyromellitic. Bukti untuk penyebab HP oleh anhidrida asam yang lebih sering dikaitkan dengan asma tidak konklusif. Ada d
HP yang dipublikasikan terkait dengan cat bubuk poliester [25,26]. Piirilä et al. [25] membuat asumsi bahwa agen penyebab HP dalam
adalah asam anhidrida yang ada dalam uap cat di mana mereka mendeteksi konsentrasi kecil bahan kimia ini dengan kromatografi gas.
[26], bagaimanapun, membiarkan kemungkinan terbuka bahwa reaksi alveolitic dalam kasus mereka adalah karena poliester jenuh linie
melepaskan senyawa LMW seperti aldehida. Mereka mengecualikan trimelitik anhidrida sebagai penyebab dengan melakukan tes inhal
negatif. Oleh karena itu, tidak satu pun dari laporan kasus ini dianggap sebagai bukti yang cukup dalam penelitian ini bahwa phthalic su
trimellitic anhydride adalah penyebab HP. Jumlah bahan kimia RS dilaporkan menyebabkan OA tetapi bukan HP
9 24 33
Diprediksi tidak memiliki
potensi hubungan silang
1 68 69
Total 10 92 102
RS, sensitizer pernapasan. P <0,001 (uji chi-square Pearson).
678 OBAT OBATIONAL
Gambar 2. Garis zontal) Variasi (P <0,05).
dalam lipofilisitas (seperti yang ditunjukkan oleh log Kow) untuk HP dan mengendalikan sensitisasi pernapasan (nilai median yang ditunjukkan oleh
han-Pyromellitic dianhydride adalah satu-satunya bahan kimia yang diidentifikasi sebagai penyebab HP yang dilaporkan yang tampak
dilaporkan menyebabkan OA. Semua senyawa yang tersisa yang tercantum dalam Tabel 1 telah dilaporkan menyebabkan OA sebaga
dalam kasus lain atau, seperti triphenylmethane triisocyanate, hidup berdampingan dalam satu kasus tunggal HP. Menariknya, kelom
yang terdiri dari 101 pemicu pernapasan kimia penyebab asma kimia memiliki rata-rata lebih rendah asma yang dihasilkan QSAR diba
bahan kimia penyebab HP 10. Ini bisa menjadi manifestasi dari representasi tinggi diisosianat yang menyumbang 50% dari bahan kim
yang diidentifikasi. Penjelasan lain yang mungkin dari penemuan ini adalah bahwa deskriptor molekul yang terkait dengan asthmagenis
sering terjadi pada molekul bahan kimia penyebab HP, mungkin menunjukkan persyaratan untuk reaksi protein vity yang mengar
imunopatologis berikutnya. Asma, ketika disebabkan oleh bahan kimia LMW, kadang-kadang dihasilkan dari hipersensitivitas tipe I ya
tetapi juga oleh mekanisme imunologis atau mekanisme lainnya yang belum dikarakterisasi dengan buruk. Sebaliknya HP, paling tidak
oleh agen HMW, diperkirakan merupakan hasil dari mekanisme hipersensitivitas tipe III dan tipe IV dan antibodi IgG yang berinteraksi d
pelengkap untuk memicu akumulasi seluler makrofag dan limfosit T.
Hipotesis bahwa cross-linking protein manusia asli adalah langkah awal dalam asthmagenesis kimia dikembangkan dari pengamatan bah
kelompok reaktif sering hadir dalam sensitizer pernapasan kimiawi yang menyebabkan asma [3]. Sensitisasi respiratorik kimia bukan an
dianggap antigenik oleh reaksi dengan protein manusia asli. Ikatan tunggal dengan molekul protein asli dapat menghasilkan konjugat p
 yang dapat berfungsi sebagai epitop yang mungkin bertanggung jawab untuk memulai asma atau rinitis untuk beberapa sensitizer per
Namun, proses ini tidak mungkin menjadi pemicu yang cukup untuk proses imunologis yang terlibat dalam HP yang melibatkan pembe
imun. Namun, kompleks imun dapat terbentuk jika suatu zat kimia membentuk ikatan silang intramolekul dan / atau antar molekul dalam
Pembentukan ikatan silang protein intramolekuler dapat mengekspos beberapa epitop mandiri yang mengarah pada produksi antibodi (au
poliklonal. Bivalen IgG kemudian bisa menghubungkan satu molekul protein dengan molekul lain yang membentuk kisi kompleks imun.
akan menjadi proses yang sama seperti yang dipicu oleh antigen HMW, mis. Antigen jamur dalam jerami berjamur, kecuali bah
dipostulasikan adalah protein mandiri yang dibuat autoantigenik dengan perubahan konformasi dari ikatan silang oleh sensitizer kimia.
MJ SEED ET AL.: PENENTUAN KIMIA HP 679

Pengecualian untuk hipotesis ini adalah reagen Pauli (4-diazobenzenesulphonate) yang memiliki bukti klinis yang kuat tentang atri
termasuk tantangan inhalasi spesifik yang spesifik dan gambaran histologis patologis dari pneumonitis yang ditemukan setelah biopsi paru-
tidak biasa, karena IgE spesifik diperlihatkan dengan tes tusukan kulit serta temuan histologis dari deposisi imunoglobulin di alveoli dan
Menariknya, tantangan inhalasi spesifik menghasilkan respons bronkial langsung dan lambat dan ini bisa menjadi kasus di mana zat pemicu p
melalui mekanisme yang dimediasi IgE untuk menyebabkan asma dan mekanisme lain untuk menyebabkan pneumonitis yang mungkin ata
imunologis. dimediasi.
Laporan kasus HP yang disebabkan oleh dianhydride acid pyromellitic acid menyertakan analisis imunoserologis terperinci yang me
IgG pada pasien yang terpapar pyro mellitic acid dianhydride di tempat kerja dihubungkan secara silang untuk membentuk dimer. Contoh le
in vivo buktibersama dengan in vitro studiakan diperlukan untuk membuktikan bahwa ikatan silang protein manusia dengan sensitizer perna
untuk menghasilkan pemicu anti-genik untuk imunopatologi HP. Reaksi kimia awal mudah diilustrasikan secara mekanis (Gambar 3).
Ada penjelasan yang masuk akal secara biologis untuk lipofosfat menjadi persyaratan penting bagi bahan kimia untuk menyebabkan
II menghasilkan lapisan surfaktan lipoprotein untuk mengurangi ketegangan permukaan alveoli yang mengembang. Ini terdiri dari fosfolipid
dipalmitoylphosphatidylcholine yang memiliki dua ekor hidropobik yang memproyeksikan ke sisi yang berhadapan dengan udara dari l
sangat hidrofobik [27]. Untuk mempartisi pada lapisan ini dan memasuki interstitum alveolar, suatu bahan kimia perlu lipofilik [14]. Kons
pneumonia lipoid, suatu bentuk pneumonitis kimia di mana mekanisme patologis tidak melibatkan hipersensitivitas imunologis tetapi h
berbasis minyak tertentu [28]. Lipofilisitas, bersama dengan fitur struktural yang diperlukan untuk memberikan sifat toksikodinamik yang
merupakan persyaratan dalam pengembangan HP yang diinduksi oleh bahan kimia.
Pengembangan model prediksi QSAR untuk HP analog dengan asma [5] adalah tujuan jangka panjang yang layak. Namun, karena ma
data yang tersedia sejauh ini terlalu terbatas. Hanya ada beberapa laporan kasus yang jarang digunakan untuk mengeksplorasi hipotesi
seperti clozapine [29] telah dilaporkan menyebabkan pneumonitis tetapi tidak melalui mekanisme hipersensitivitas. Memang, cloza
senyawa asma QSAR (log (HI 0,93). Kow 3,35) Untuk dan beb
yang menyebabkan mekanisme hipersensitivitas pneumonitis jelas terlibat tetapi entitas kimia penyebab spesifik belum diidentifikasi. . C
[30] yang terdiri dari dua senyawa piretrin yang keduanya bersifat lipofilik (Gambar 4). Penerapan hipotesis yang disajikan di sini mungkin
bahwa piretrin II adalah senyawa penyebab HP spesifik karena memiliki dua pusat elektrofilik yang memberikan
 Gambar 3. Reaksi molekul dianhydride pyromellitic dengan dua rantai samping lisin dari protein yang sama. (menyebabkan ikatan silang intramolekul) atau protein yang berbeda (men
antarmolekul).
680 OBAT

I Pyrethrin II

OPERASI OLEH PyrethrinPyrethrin I (CAS RN 121-21-1) logKow = 6.28 HI = 0.89 Pyrethrin II (CAS RN 121-29-9) log Kow =
5.33 HI = 0.99

Gambar 4. Struktur inti piretrin (panah menunjukkan situs potensial serangan nukleofilik oleh nitrogen yang mengandung residu lisin).
tampaknya hanya memiliki satu pusat yang dapat mengikat
dengan rantai samping protein.
ini berpotensi untuk ikatan silang protein, sedangkan piretrin I
Studi percontohan yang dilaporkan di sini telah
menghasilkan hipotesis yang masuk akal bahwa sifat lipofilisitas
dan ikatan silang protein merupakan persyaratan penting agar
bahan kimia mampu menyebabkan HP. Memperkuat mekanisme
penyakit yang disarankan ini mungkin akan membutuhkan
penyelidikan laboratorium dan studi klinis-epidemiologis.
Poin-poin
utama
identifikasi bahaya sensitisasi pernapasan. Chem Res Toxicol
2012;25:2490–2498. 5. Jarvis J, Benih MJ, Elton R, R Sawyer L,
Agius R. Hubungan antara struktur kimia dan bahaya asma kerja dari
senyawa organik berbobot molekul rendah ounds. Occup Environ
Med 2005;62:243–250. 6. Seed M, Agius R. Validasi lebih lanjut dari
prediksi berbasis komputer dari bahaya asma kimia. Occup Med
(Lond) 2010;60:115–120. 7. Agius RM, Nee J, McGovern B,
Robertson A. Struktur hipotesis aktivitas dalam asma kerja
disebabkan
MJ SEED E

• Hanya sejumlah kecil kasus pneumonitis hipersensitivitas

oleh zat dengan berat molekul rendah. Ann Occup Hyg 1991;35:129–
yang dilaporkan yang dikaitkan dengan bahan kimia dengan
137. 8. Agius RM, Elton RA, Sawyer L, Taylor P. Asma pekerjaan dan
berat molekul rendah — berbeda dengan agen dengan berat sifat kimia zat organik berbobot molekul rendah. Occup Med (Lond)
molekul tinggi yang menyebabkan pneumonitis 1994;44:34–36. 9. Benih MJ, Cullinan P, Agius RM. Metode untuk
hipersensitif, atau bahan kimia dengan berat molekul rendah prediksi senator pernafasan kerja dengan berat molekul rendah. Curr
yang menyebabkanpekerjaan Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:103–109. 10. Henokh SJ, Roberts
DW, Cronin MT. Kimia reaksi elektrofilik dari sensitisasi pernapasan
• asma. Pendekatan kuantitatif dan kualitatif untuk berat molekul rendah. Chem Res Toxicol 2009;22:1447–1453. 11.
Henokh SJ, Roberts DW, Cronin MT. Pembentukan kategori
struktur-aktivitas hubungan menawarkan cara valu- mampu mekanistik untuk prediksi sensitisasi pernapasan. Chem Res Toxicol
mengeksplorasi perbedaan mekanistik antara 2010;23:1547–1555. 12. Buick JB, Todd GR. Alveolitis dan asma
hipersensitivitas pneumonitis dan asma pational menempati secara bersamaan mengikuti paparan triphenylmethane triisocyanate.
luas ketika disebabkan olehmolekul Occup Med (Lond) 1997;47:504-506. 13. Czuppon AB, Kaplan V,
Speich R, Baur X. Respon autoimun akut dalam kasus alveolitis
• berat badan Awal bahan kimiarendah. hasil menunjukkan hemoragik yang diinduksi asam pirromelitik. Alergi 1994;49:337–341.
14. Obligasi JA, Medinsky MA. Faktor-faktor yang memodifikasi
bahwa kemampuan sensitizer pernapasan kimiawi untuk disposisikan senyawa organik yang dihirup. Dalam: McClellan RO,
Henderson RF, eds. Konsep dalam Toksikologi Penghirupan. Bab 11,
menyebabkan pneumonitis hipersensitif dikaitkan dengan
edisi kedua. Washington DC: Taylor & Francis, 1996; 292ff. 15.
sifat ikatan silang lipofilik dan protein. Budavari S (ed.). Indeks Merck. Sebuah Ensiklopedia Bahan Kimia,
Mendanai Obat-obatan, dan Biologis. Edisi ke-13 Kenilworth, NJ: Laboratorium
Penelitian Merck, 2001. 16. Badan Perlindungan Lingkungan AS. Alat
The Colt Foundation (berikan nomor CF / 04/10 kepada MJS untuk dan Model Penilaian Paparan. 2012.
pekerjaannya dalam mengembangkan basis data kimia pemeka http://www.epa.gov/opptintr/expo- sure / pubs / episuite.htm (12
pernapasan yang digunakan dalam penelitian ini. September 2013, tanggal terakhir diakses). 17. Simpson C, Garabrant
D, Torrey S, Robins T, Franzblau A. Reaksi yang menyerupai
Konflik kepentingan pneumonitis dan hipersensitivitas asma terkait dengan 1,3-bis
(isocyanatomethyl) pra-polimer sikloheksana. Am J Ind Med
Tidak ada yang 1996;30:48–55. 18. Malo JL, Zeiss CR. Pneu- monitis hipersensitivitas
dinyatakan. akibat pajanan terhadap diphenylmethane diisocyanate. Am Rev Respir
Dis 1982;125:113–116.
19. Bota B, Tociglj J, Pesutic V. Professional disease of patholo- gists:
Referensi hypersensitivity pneumonitis caused by formalde- hyde evaporation.
Eur Respir J 1997;10:261S. 20. Malo JL, Ouimet G, Cartier A, Levitz
1. Merget R, Marczynski B, Chen Z et al. Pneumonitis D, Zeiss CR. Combined alveolitis and asthma due to hexamethyl- ene
hipersensitivitas hemoragik akibat naphthylene-1,5-di-isocyanate. Eur diisocyanate (HDI), with demonstration of crossed respiratory and
Respir J 2002;19:377–380. 2. Graham C, Rosenkranz HS, Karol MH. immunologic reactivities to diphenyl- methane diisocyanate (MDI). J
Model struktur-aktivitas bahan kimia yang menyebabkan kepekaan Allergy Clin Immunol 1983;72:413–419. 21. Evans WV, Seaton A.
pernapasan manusia. . regul Toxicol Pharmacol 1997;26:296-306 3. Hypersensitivity pneumonitis in a technician using Pauli's reagent.
Agius RM Mengapa beberapa agen berat molekul rendah Thorax 1979;34:767–770. 22. Charles J, Bernstein A, Jones B et al.
asthmagenic occup Med (Lond) 2000;15:..?.369-384 4. Hypersensitivity pneumonitis after exposure to isocyanates. Thorax
Enoch SJ, Seed MJ, Roberts DW, Cronin MT, Stok SJ, Agius RM. 1976;31:127–136. 23. Quirce S, Fernàndez-Nieto M, Górgolas M,
Pengembangan peringatan struktural berbasis mekanisme untuk Renedo G, Carnés J, Sastre J. Hypersensitivity pneumonitis caused by
triglycidyl isocyanurate. Allergy 2004;59:1128. 24. Zacharisen MC,
Fink JN. Hypersensitivity pneumonitis and related conditions in the
work environment. Immunol Allergy Clin North Am 2011;31:769–786.
25. Piirilä P, Keskinen H, Anttila S et al. Allergic alveolitis fol- lowing
exposure to epoxy polyester powder paint contain- ing low amounts
(<1%) of acid anhydrides. Eur Respir J 1997;10:948–951. 26. Cartier
A, Vandenplas O, Grammer LC, Shaughnessy MA, Malo JL.
Respiratory and systemic reaction following exposure to heated
electrostatic polyester paint. Eur Respir J 1994;7:608–611. 27.
Batenburg JJ. Surfactant phospholipids: synthesis and stor-
age. Am J Physiol 1992;262:L367–L385. 28. Betancourt SL,
Martinez-Jimenez S, Rossi SE, Truong MT, Carrillo J, Erasmus JJ.
Lipoid pneumonia: spectrum of clinical and radiologic manifestations.
AJR Am J Roentgenol 2010;194:103–109. 29. Lewis A, Gibbs A,
Hope-Gill B. Probable occupational pneumonitis caused by inhalation
of crushed clozapine. Occup Med (Lond) 2012;62:385–387. 30.
Carlson JE, Villaveces JW. Hypersensitivity pneumoni- tis due to
pyrethrum. Report of a case. J Am Med Assoc 1977;237:1718–1719.